Hemoprex 10.000UI/mL, caixa com 1 seringa preenchida com 1mL de solução de uso subcutâneo ou intravenoso

Hemoprex^® (alfaepoetina) é contra-indicado em pacientes que sejam alérgicos à epoetina, à albumina humana e/ou a outros componentes da fórmula; na pressão alta grave não controlada ou de difícil controle.

Pacientes que apresentarem Aplasia Pura de Células Vermelhas (síndrome caracterizada por anemia grave e diminuição de células precursoras de eritrócitos) após o tratamento com qualquer epoetina não devem utilizar Hemoprex^® (alfaepoetina).

Produtos para uso injetável, em geral, incluindo Hemoprex^® (alfaepoetina), devem ser examinados visualmente em relação à possibilidade de existirem partículas ou alterações de cor, antes de serem administrados.

Uso intravenoso

A injeção deve ser aplicada durante 1 a 2 minutos. Em pacientes em hemodiálise, a injeção deve ser aplicada após a sessão de diálise. Injeções mais lentas, durante 5 minutos, podem ser benéficas em pacientes que apresentem efeitos colaterais do tipo gripais.

Hemoprex^® (alfaepoetina) não deve ser administrado em infusão ou combinado com outras soluções parenterais.

Uso subcutâneo

Após assepsia local, injetar a quantidade adequada por via subcutânea. Pode-se utilizar, por exemplo, a face anterior da coxa, os braços ou a parede abdominal anterior. O volume máximo por local de injeção é 1 mL. Portanto, no caso de volumes maiores, deve-se utilizar mais de um local de aplicação.

Uso adequado do medicamento

Utilizar técnica adequada de injeção (quando dispensado para uso em casa).

Posologia do Hemoprex

---

Anemia da insuficiência renal crônica

Na anemia da insuficiência renal crônica, a dose recomendada para Hemoprex^® (alfaepoetina) é de 50 UI/kg, três vezes por semana, em administração intravenosa, por 1 a 2 minutos.

Incrementos posteriores da dose vão depender da resposta inicial e da urgência em se corrigir a anemia. Essa dose inicial poderá ser aumentada em 25 UI/kg de cada vez, a intervalos de 4 semanas. Não se deve exceder a dose máxima de 200 UI/kg, repetida 3 vezes por semana.

Pacientes portadores de anemia com doença renal terminal (pré-diálise) e pacientes em diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD) também podem receber Hemoprex^® (alfaepoetina), com o esquema posológico descrito.

Quando se atinge um valor para hemoglobina de 10 a 12 g/dL (hematócrito de 30 a 35%), a dose de manutenção semanal (100 a 300 UI/kg, em média) pode ser dividida em duas ou três injeções. Fica a critério do médico o nível de hemoglobina que considerar mais adequado para determinado paciente. Entretanto, taxas de hemoglobina entre 10 e 12 g/dL têm sido bem toleradas. Os pacientes que iniciam o tratamento com níveis muito baixos de hemoglobina (inferiores a 6 g/dL) poderão necessitar de doses de manutenção maiores do que a dos pacientes que iniciam o tratamento com hemoglobina acima de 8 g/dL. Neste último grupo poderão ser suficientes doses semanais discretamente superiores a 100 UI/kg.

O esquema posológico para pacientes pediátricos é semelhante àquele utilizado para a população adulta.

Deve-se seguir atentamente a elevação dos parâmetros hematológicos (hematócrito e hemoglobina).

Deve-se controlar as condições do ferro sérico, antes e durante o tratamento, e uma suplementação com ferro deverá ser feita, se necessária.

Diminuição da resposta terapêutica poderá ser observada, em pacientes com deficiência de ferro, infecção ou intoxicação por alumínio.

O uso de Hemoprex^® (alfaepoetina) deve ser descontinuado temporariamente, quando o hematócrito atinge ou excede o nível máximo recomendado (36%). Quando o hematócrito retorna ao nível ideal, recomenda-se dose de manutenção de 25 UI/kg.

Manutenção

A dosagem de Hemoprex^® (alfaepoetina) deve ser diminuída gradualmente até uma dose em torno de 25 UI/kg, em intervalos de 4 semanas ou mais, até uma dose mínima que mantenha o hematócrito ao nível de 30 a 33%.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O esquema terapêutico é definido pelo médico. Em caso de esquecimento de dose, procure orientação médica. O esquecimento de doses pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de usar o medicamento

Existem estados que afetam seu uso, especialmente outros problemas médicos, tais como doença do coração (como angina), distúrbios da circulação sanguínea, resultando em pontadas e agulhadas, mãos ou pés frios ou câimbras musculares nas pernas, distúrbios da coagulação sanguínea, ataques epiléticos ou convulsões, câncer, anemia de outras causas e insuficiência hepática (diminuição da atividade do fígado).

Informe seu médico se você não puder utilizar medicamentos para afinar o sangue.

Se você for atendido em um hospital ou por outro médico para qualquer tratamento ou for submetido a um exame de sangue, lembre-se de informar ao médico que você está usando Hemoprex^® (alfaepoetina), pois pode afetar os resultados.

Em muitas mulheres com insuficiência renal grave, a menstruação pode ser interrompida. Nessas mulheres, a correção da anemia com alfaepoetina pode reiniciar o ciclo menstrual. Antes de iniciar o uso de Hemoprex^® (alfaepoetina), você deve conversar com o seu médico sobre a necessidade de usar métodos para prevenir a gravidez. Lembre-se de informar o seu médico se você usou Hemoprex^® (alfaepoetina) ou outro medicamento a base de epoetina no passado e sua anemia piorou.

Informe seu médico imediatamente se você começar a sentir cansaço, tontura ou falta de ar.

Crianças

Não estão estabelecidas a eficácia e segurança do produto em crianças com menos de 1 mês de idade.

Pacientes idosos

Como pacientes idosos geralmente têm sua função fisiológica diminuída e desordens circulatórias como pressão alta, a dosagem e frequência devem ser controladas, observando-se a pressão arterial, concentração de hemoglobina e hematócrito.

Gravidez e Lactação

A segurança de Hemoprex^® (alfaepoetina) não foi estabelecida durante a gravidez e a lactação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Precauções durante o uso deste medicamento

É importante cumprir com o regime para controle da pressão arterial (medicamentos e dieta) quando este for indicado e as restrições dietéticas para os pacientes com insuficiência renal.

É importante tomar os suplementos de ferro ou outras vitaminas.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Devido ao risco de crise convulsiva, especialmente durante os primeiros 90 dias de tratamento, evitar atividades que possam ser perigosas.

Este medicamento pode causar doping.

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como:

• Alergia, aumento da pressão arterial, sintomas gripais, dor óssea e calafrios, convulsões, náuseas, dor de cabeça, coceira, tosse ou qualquer outra reação.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável 4.000 UI e 10.000 UI

Hemoprex^® 4.000 UI

Embalagens contendo 6 frascos-ampola com 1 mL (4.000 UI/mL).

Hemoprex^® 10.000 UI

Embalagens contendo 1 seringa preenchida com 1 mL (10.000 UI/mL).

Uso subcutâneo / intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Cada mL da solução injetável de Hemoprex^® contém:

Hemoprex®	4.000 UI	10.000 UI
Alfaepoetina	4.000 UI	10.000 UI
Veículo q.s.p.	1 mL	1 mL

Veículo: Albumina humana, manitol, cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico, hidróxido de sódio e água para injeção.

A resposta é dose-dependente e individualizada para cada paciente. Em caso de superdose poderá ocorrer aumento da pressão arterial e aumento de células vermelhas no sangue e deverão ser realizados procedimentos médicos específicos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não são conhecidas interações importantes de Hemoprex^® (alfaepoetina) com outros medicamentos. Entretanto, a ação de Hemoprex^® (alfaepoetina) poderá ser aumentada se utilizado juntamente com medicamentos que promovam a formação de hemoglobina.

Uma vez que a ciclosporina é ligada aos eritrócitos, existe a possibilidade de interação medicamentosa e, portanto, seu médico deve monitorar os níveis sanguíneos da ciclosporina e ajustar a dose conforme necessário.

Interferência em exames laboratoriais

No exame de sangue pode ocorrer aumento dos níveis de nitrogênio ureico no sangue e das concentrações séricas de creatinina, de fósforo, de potássio, de sódio e de ácido úrico. No entanto, não foi estabelecido se o aumento descrito em pacientes com insuficiência renal crônica se deve a um efeito direto da alfaepoetina.

Pode ocorrer também a diminuição das concentrações de ferro e ferritina sódica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultado de Eficácia

---

Insuficiência renal crônica

A Alfaepoetina foi avaliada em estudos clínicos em pacientes adultos com insuficiência renal crônica e anemia, incluindo pacientes em diálise ou ainda não submetidos à diálise, para tratar anemia e manter o hematócrito na concentração de 30-36%.

Em estudos clínicos com doses iniciais de 50-150UI/kg, três vezes por semana, aproximadamente 95% de todos os pacientes responderam com aumento clinicamente significante do hematócrito. Depois de aproximadamente dois meses de tratamento, praticamente todos os pacientes não dependiam de transfusão. Uma vez atingida a concentração do hematócrito, a dose de manutenção era individualizada para cada paciente.

Nos três maiores estudos clínicos conduzidos em pacientes adultos em diálise, a dose mediana de manutenção necessária para manter o hematócrito entre 30-36% foi aproximadamente 75UI/kg, três vezes por semana. Em um estudo duplo-cego multicêntrico, controlado com placebo, de avaliação da qualidade de vida em pacientes com insuficiência renal crônica em hemodiálise, houve melhora clínica e estatisticamente significante nos pacientes tratados com Alfaepoetina em comparação ao grupo placebo, quando se avaliou fadiga, sintomas físicos, relacionamentos e depressão (Questionário de “Doença Renal”) após 6 meses de tratamento. Os pacientes do grupo tratado com Alfaepoetina também foram recrutados em um estudo de extensão aberto, o qual demonstrou a melhora na qualidade de vida foi mantida por mais 12 meses.

Em estudos clínicos conduzidos em pacientes com insuficiência renal crônica não submetidos à diálise, tratados com Alfaepoetina, a duração média do tratamento foi aproximadamente cinco meses. Estes pacientes responderam ao tratamento com Alfaepoetina de forma semelhante ao observado em pacientes em diálise. Pacientes com insuficiência renal crônica não submetidos à diálise demonstraram um aumento dependente da dose e prolongado no hematócrito quando a Alfaepoetina foi administrada por via intravenosa ou subcutânea. Taxas semelhantes de aumento do hematócrito foram observadas quando a Alfaepoetina foi administrada por ambas as vias. Além disso, doses de 75-150UI/kg de Alfaepoetina por semana mantiveram hematócritos de 36-38% por até 6 meses.

Um estudo prospectivo randomizado (CHOIR) avaliou 1432 pacientes com anemia por insuficiência renal crônica não submetidos à diálise. Os pacientes foram designados para o tratamento com Alfaepoetina almejando a manutenção de um nível de hemoglobina de 13,5 g/dL (maior que o nível alvo recomendado) ou 11,3 g/dL. Evento cardiovascular importante (óbito, infarto do miocárdio ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva) ocorreu entre 125 (18%) dos 715 pacientes no grupo de hemoglobina mais alta comparado a 97 (14%) entre os 717 pacientes no grupo de hemoglobina mais baixa (razão de risco 1,3, IC de 95%: 1,0. 1,7, p=0,03).

Pacientes pediátricos em hemodiálise

Cento e vinte e oito crianças entre 2 meses a 19 anos de idade com IRC foram incluídos em 4 estudos clínicos com Alfaepoetina. A dose inicial de Alfaepoetina foi 50 UI/kg IV ou SC 3 vezes por semana. A dose foi titulada para obter hemoglobina de 10 a 12 g/dL ou aumento absoluto na hemoglobina de 2g/dL em relação à condição de base. Ao final das 12 semanas iniciais houve aumento estatisticamente significante na hemoglobina apenas para Alfaepoetina (9,4% versus 0,9% com placebo). A proporção de crianças atingindo hemoglobina de 10 g/dL ou um aumento de 2 g/dL na hemoglobina em relação ao valor basal em qualquer tempo durante as primeiras 12 semanas foi maior no grupo de Alfaepoetina (95% versus 58%). Dentro de 12 semanas após o início do tratamento com Alfaepoetina, 92% dos pacientes pediátricos estavam livres de transfusões em comparação com 65,4% daqueles que receberam placebo.

Pacientes portadores de AIDS tratados com zidovudina

Alfaepoetina foi avaliado em 4 estudos controlados envolvendo 297 pacientes anêmicos infectados por HIV (hemoglobina < 10 g/dL), recebendo tratamento concomitante com zidovudina. No subgrupo de pacientes (89/125 Alfaepoetina e 88/130 placebo) com níveis séricos de eritropoetina endógena menor ou igual a 500 µm/mL antes do estudo, Alfaepoetina reduziu o número cumulativo médio de unidades de transfusão de hemácias por paciente em aproximadamente 40% em relação ao grupo placebo. Entre aqueles pacientes que necessitaram de transfusão na condição de base, 43% dos pacientes tratados com Alfaepoetina versus 18% dos tratados com placebo não necessitaram de transfusão no segundo e terceiro meses de tratamento. O tratamento com Alfaepoetina também resultou em aumento significante do hematócrito em relação ao placebo.

Anemia induzida por quimioterapia

A Alfaepoetina foi avaliada em estudos clínicos, em pacientes adultos com anemia em virtude do câncer, com tumores linfóides e sólidos, e em pacientes em vários esquemas de quimioterapia, incluindo esquemas contendo ou não platina. Nestes estudos, a Alfaepoetina administrada três vezes por semana e uma vez por semana aumentou a hemoglobina e diminuiu as necessidades de transfusão após o primeiro mês de tratamento em pacientes com câncer e anemia. Em alguns estudos, a fase duplo-cega foi seguida por uma fase aberta durante a qual todos os pacientes receberam Alfaepoetina e foi observada uma manutenção no efeito.

A evidência disponível sugere que a resposta hematopoiética ao tratamento com Alfaepoetina é semelhante entre pacientes com tumores hematológicos não mieloides e sólidos e em pacientes com ou sem infiltração do tumor na medula óssea. Nos estudos de quimioterapia, a intensidade comparável da quimioterapia entre os grupos tratados com Alfaepoetina e placebo foi demonstrada através da semelhança na área sob a curva de neutrófilo nos pacientes destes grupos, assim como por uma proporção semelhante nos pacientes dos grupos tratados com Alfaepoetina e placebo cuja contagem absoluta de neutrófilos caiu para um valor abaixo de 1000 e 500 células/mcL em grupos tratados com Alfaepoetina e placebo.

Em um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, conduzido em 375 pacientes anêmicos com várias doenças malignas não mieloides recebendo quimioterapia não a base de platina, houve redução significante nas sequelas relacionadas à anemia (por exemplo, fadiga, energia reduzida e redução da atividade), conforme mensurado pelos seguintes instrumentos e escalas: Escala Geral de Avaliação Funcional de Anemia Associada à Terapia do Câncer (FACT-An), Escala de Fadiga da FACT-An e Escala Linear Analógica de Câncer (CLAS).

Um estudo randomizado, aberto e multicêntrico foi conduzido em 2098 mulheres anêmicas com câncer de mama metastático, que receberam quimioterapia de primeira ou segunda linha. Este foi um estudo de não inferioridade desenhado para excluir um aumento de risco de 15% na progressão do tumor ou morte do paciente em uso de Alfaepoetina associado à conduta padrão quando comparado com a conduta padrão isolada. A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) pela avaliação do investigador da progressão da doença foi 7,4 meses em cada braço (HR 1,09; IC de 95%:0,99; 1,20), indicando que o objetivo do estudo não foi encontrado. A mediana SLP com a progressão da doença avaliada pelo Comitê Independente de Revisão foi 7,6 meses em cada braço (HR 1,03; IC de 95%: 0,92; 1,15). No corte clínico, 1337 mortes foram reportadas.

A mediana de sobrevida global no grupo Alfaepoetina associado à conduta padrão foi 17,2 meses comparado com 17,4 meses no grupo de conduta padrão isolado (HR 1,06; IC de 95%: 0,95; 1,18). De forma significativa poucos pacientes receberam transfusões de concentrado de hemácias no braço Alfaepoetina associado à conduta padrão (5,8% versus 11,4%). No entanto, significativamente mais pacientes tiveram eventos vasculares trombóticos no braço Alfaepoetina associado à conduta padrão (2,8% versus 1,4%). Na análise final, 1653 mortes foram relatadas. A sobrevida global mediana no grupo Alfaepoetina associada à conduta padrão foi de 17,8 meses em comparação com 18,0 meses no grupo de conduta padrão isolado (HR 1,07, IC de 95%: 0,97, 1,18). O tempo mediano até a progressão (TTP) com base na progressão da doença (DP) determinada pelo investigador foi de 7,5 meses no grupo Alfaepoetina associada à conduta padrão e de 7,5 meses no grupo de conduta padrão (HR 1,099, IC de 95%: 0,998, 1,210). O TTP mediano baseado na DP determinada pelo IRC foi de 8,0 meses no grupo Alfaepoetina associada à conduta padrão e de 8,3 meses no grupo de conduta padrão (HR 1,033, IC de 95%: 0,924, 1,156).

A totalidade da evidência, incluindo resultados de metanálises e experiência clínica de estudos controlados de agentes estimulantes de eritropoese (ESAs) em pacientes com câncer, continua a suportar um balanço favorável entre o benefício e o risco para o uso de ESAs em pacientes com anemia induzida por quimioterapia, quando empregados de acordo com a prescrição. Nas metanálises dos estudos nos quais os pacientes estavam recebendo quimioterapia, não houve aumento estatisticamente significante na mortalidade ou progressão do tumor. Sinais em estudos individuais conduzidos fora das recomendações da bula do produto (nível alvo de hemoglobina acima de 12 g/dL e/ou sem quimioterapia) deram origem à preocupação.

Pacientes adultos cirúrgicos em Programa Pré-Doação Autólogo

O efeito da Alfaepoetina de facilitar a doação de sangue autóloga em pacientes com baixos hematócritos (≤ 39% e sem anemia subjacente devido à deficiência de ferro) programados para cirurgia ortopédica de grande porte foi avaliada em um estudo duplo-cego, placebo controlado conduzido em 204 indivíduos, e um estudo simples-cego placebo controlado em 55 indivíduos.

No estudo duplo-cego, os indivíduos foram tratados com Alfaepoetina 600 UI/kg, ou placebo por via intravenosa uma vez ao dia a cada 3 a 4 dias por 3 semanas (total de 6 doses). Em média, os indivíduos tratados com Alfaepoetina foram capazes de pré depositar significativamente mais unidades de sangue (4,5 unidades) do que os indivíduos tratados com placebo (3,0 unidades).

Num estudo em que o indivíduo, cirurgião e anestesista eram ocultos, os indivíduos foram tratados com Alfaepoetina 300 UI/kg ou 600 UI/kg, ou placebo por via intravenosa uma vez ao dia a cada 3 a 4 dias por 3 semanas (total de 6 doses). Os indivíduos tratados com Alfaepoetina também foram capazes de pré depositar significativamente mais unidades de sangue (Alfaepoetina 300 UI/kg = 4,4 unidades; Alfaepoetina 600 UI/kg = 4,7 unidades) do que os indivíduos tratados com placebo (2,9 unidades).

Tratamento com Alfaepoetina reduziu o risco de exposição a sangue alogênico em 50% em comparação com indivíduos que não receberam Alfaepoetina.

Cirurgia ortopédica eletiva de grande porte

O efeito da Alfaepoetina (300 UI/kg ou 100 UI/kg) sobre a exposição à transfusão de sangue alogênico foi avaliada em um estudo clínico duplo-cego, placebo controlado em indivíduos adultos sem deficiência de ferro, programados para cirurgia ortopédica eletiva de grande porte do joelho ou quadril. A Alfaepoetina foi administrada subcutaneamente durante 10 dias antes da cirurgia, no dia da cirurgia, e durante quatro dias após a cirurgia. Os indivíduos foram estratificados de acordo com o seu valor inicial de hemoglobina (≤ 10 g/dL,> 10 a ≤ 13 g/dL e > 13 g/dL).

A Alfaepoetina 300 UI/kg reduziu de forma significativa o risco de transfusão alogênica em indivíduos com uma hemoglobina pré-tratamento entre 10 e 13 g/dL. Requeriram transfusão dezesseis por cento dos pacientes que receberam Alfaepoetina 300 UI/kg, 23% dos pacientes que recebereram Alfaepoetina 100 UI/kg e 45% dos indivíduos tratados com placebo.

Um estudo aberto, de grupo paralelo em indivíduos adultos sem deficiência de ferro, com uma hemoglobina prétratamento ≥ 10 a ≤ 13 g/dL, os quais foram programados para cirurgia eletiva de grande porte de quadril ou joelho, comparou Alfaepoetina 300 UI/kg administrada diariamento por via subcutânea por 10 dias anteriores à cirurgia, no dia da cirurgia e durante quatro dias após a cirurgia, com Alfaepoetina 600 UI/kg por via subcutânea uma vez por semana durante 3 semanas antes da cirurgia e no dia da cirurgia.

Desde o pré-tratamento até a pré-cirurgia, o aumento médio na hemoglobina no grupo 600 UI/kg semanalmente (1,44 g/dL) foi duas vezes superior ao observado no grupo 300 UI/kg diariamente (0,73 g/dL). Os níveis médios de hemoglobina foram semelhantes para os dois grupos de tratamento durante todo o período pós-cirúrgico.

A resposta eritropoiética observada em ambos os grupos de tratamento resultaram em taxas semelhantes de transfusão (16% no grupo 600 UI/kg semanalmente e 20% no grupo 300 IU/kg diariamente).

População pediátrica

Insuficiência renal crônica

Alfaepoetina foi avaliada em um estudo clínico aberto, não-randomizado, de dose escalada, de 52 semanas em indivíduos pediátricos com IRC em hemodiálise. A idade média dos indivíduos incluídos no estudo foi de 11,6 anos (variando de 0,5 a 20,1 anos).

A Alfaepoetina foi administrada por via intravenosa a 75 UI/kg/semana em 2 ou 3 doses divididas após diálise, titulado para 75 UI/kg/semana a intervalos de 4 semanas (até um máximo de 300 UI/kg/semana), para atingir um aumento na hemoglobina de 1 g/dL/mês. O intervalo de concentração de hemoglobina desejado foi de 9,6 a 11,2 g/dL. Oitenta e um por cento dos indivíduos atingiram concentrações de hemoglobina no intervalo desejado. O tempo médio para alcançar o objetivo foi de 11 semanas e a dose média foi de 150 UI/kg/semana. Dos indivíduos que atingiram o objetivo, 90% o fizeram em um regime de dosagem 3 vezes por semana.

Após 52 semanas, 57% dos indivíduos permaneceram no estudo, recebendo uma dose média de 200 UI/kg/semana.

Os dados clínicos com administração subcutânea em crianças são limitados. Em 5 estudos pequenos, abertos e nãocontrolados (número de pacientes variando de 9-22, total de N = 72), a Alfaepoetina foi administrada subcutaneamente em crianças em doses iniciais de 100 UI/kg/semana a 150 UI/kg/semana com a possibilidade de aumentar até 300 UI/kg/semana. Nestes estudos, a maioria eram pacientes em pré-diálise (N = 44), 27 pacientes estavam em diálise peritoneal e 2 estavam em hemodiálise, com idade variando de 4 meses a 17 anos. Em geral, esses estudos têm limitações metodológicas, mas o tratamento se associou a tendências positivas para níveis mais elevados de hemoglobina. Não foram relatados eventos adversos inesperados.

Anemia induzida por quimioterapia

A Alfaepoetina 600 UI/kg (administrada por via intravenosa ou subcutânea uma vez por semana) foi avaliada em estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 16 semanas e em estudo randomizado, controlado, aberto, de 20 semanas em pacientes pediátricos anêmicos que recebiam quimioterapia mielossupressora para o tratamento de várias neoplasias malignas não-mieloides infantis.

No estudo de 16 semanas (n = 222), nos pacientes tratados com Alfaepoetina, não houve efeito estatisticamente significante no Inventário Pediátrico de Qualidade de Vida ou nos escores de câncer relatados pelo paciente ou pelos pais, em comparação com o placebo (desfecho primário de eficácia). Além disso, não houve diferença estatística entre a proporção de pacientes que necessitaram de transfusões de hemácias entre o grupo Alfaepoetina e o placebo.

No estudo de 20 semanas (n = 225), nenhuma diferença significativa foi observada no desfecho primário de eficácia; a proporção de pacientes que necessitaram de uma transfusão de hemácias após o Dia 28 (62% dos pacientes com Alfaepoetina versus 69% dos pacientes com terapia padrão).

Pacientes em pré-operatório

Em estudo duplo-cego, controlado com placebo envolvendo 316 pacientes com cirurgia ortopédica eletiva de grande porte, o tratamento com Alfaepoetina 300 UI/kg reduziu significantemente (p=0,024) o risco de transfusão de hemácias em pacientes com hemoglobina pré-tratamento entre 10 e 13 g/dL; 16% (5/31) dos pacientes tratados com 300 UI/kg de Alfaepoetina, 23% (6/26) com 100 UI/kg e 45% (13/29) tratados com placebo receberam transfusões.

Referências Bibliográficas

1. Data on File. Ortho Biologics, Inc.
2. de Andrade JR and Jove M., Baseline Hemoglobin as a Predictor of Risk of Transfusion and Response to Epoetin alfa in Orthopedic Surgery Patients. Am. J. of Orthoped. 1996, 25(8): 533-542.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A eritropoetina (EPO) é um hormônio glicoproteico produzido primariamente pelo rim em resposta à hipóxia e é o principal regulador da produção de glóbulos vermelhos. A EPO está envolvida em todas as fases de desenvolvimento eritroides e tem seu efeito principal ao nível dos precursores eritróides. Depois que a EPO se liga aos seus receptores na superfície celular, ela ativa as vias de transdução do sinal que interferem com a apoptose e estimulam a proliferação de células eritroides. A EPO humana recombinante (Alfaepoetina), expressa em células de ovário de hamster chinês, tem uma sequência de 165 aminoácidos idêntica à da EPO urinária humana; as duas são indistinguíveis com base em ensaios funcionais. O peso molecular aparente da eritropoetina é 32.000 a 40.000 daltons.

As respostas farmacodinâmicas da Alfaepoetina sem albumina humana, mudança na porcentagem de reticulócitos, hemoglobina e total de glóbulos vermelhos e a ASC destes parâmetros farmacodinâmicos, foram similares entre dois esquemas posológicos, 150 UI/kg SC 3x/semana a 40.000 UI/mL SC 1x/semana.

Os agentes estimulantes de eritropoese (ESAs) são fatores de crescimento que estimulam primariamente a produção de células vermelhas. Os receptores da eritropoetina podem estar expressos na superfície de uma variedade de células tumorais.

Voluntários sadios

Após doses individuais (20.000 a 160.000 UI por via subcutânea) de Alfaepoetina, uma resposta dose dependente foi observada para os marcadores farmacodinâmicos investigados incluindo: reticulócitos, contagem de glóbulos vermelhos e hemoglobina. Foi observado um perfil definido tempo-concentração com pico e retorno à linha base para mudanças no percentual de reticulócitos. Um perfil menos definido foi observado para a contagem de glóbulos vermelhos e hemoglobina. Em geral, todos os marcadores farmacodinâmicos aumentaram de um modo linear com a dose alcançando uma resposta máxima nos níveis de dose mais altos.

Outros estudos farmacodinâmicos investigaram 40.000 UI uma vez por semana comparado a 150 UI/kg 3 vezes por semana. Apesar das diferenças em perfis de tempo-concentração a resposta farmacodinâmica (medido por alterações na porcentagem de reticulócitos, hemoglobina e contagem total de células vermelhas do sangue) foi semelhante entre estes regimes. Estudos adicionais compararam o regime de 40.000 UI uma vez por semana de Alfaepoetina com doses quinzenais variando de 80.000 a 120.000 UI por via subcutânea. Em geral, com base nos resultados destes estudos farmacodinâmicos em indivíduos saudáveis, o regime de dose de 40.000 UI uma vez por semana parece ser mais eficiente na produção de glóbulos vermelhos do que os regimes quinzenais, apesar de uma semelhança observada na produção de reticulócitos nos regimes de uma vez por semana e quinzenais.

Insuficiência renal crônica

A Alfaepoetina demonstrou estimular a eritropoiese em indivíduos anêmicos com insuficiência renal crônica, incluindo indivíduos em diálise e pré-diálise. A primeira evidência de uma resposta à Alfaepoetina é um aumento na contagem de reticulócitos dentro de 10 dias, seguido por aumentos na contagem de glóbulos vermelhos, hemoglobina e hematócrito, normalmente dentro de 2 a 6 semanas. A resposta da hemoglobina varia entre os indivíduos e pode ser afetada por reservas de ferro e pela presença de problemas médicos concomitantes.

Anemia induzida por quimioterapia

Alfaepoetina administrada 3 vezes por semana ou uma vez por semana demonstrou aumentar a hemoglobina e diminuir os a necessidade de transfusão após o primeiro mês de tratamento em indivíduos anêmicos com câncer que receberam quimioterapia.

Em um estudo comparando os regimes de dosagem de 150 UI/kg, 3 vezes-por-semana, e 40.000 UI , uma vez por semana, em indivíduos saudáveis e em individuos com câncer anêmicos, os perfis de tempo de mudanças nas porcentagens de reticulócitos, hemoglobina e glóbulos vermelhos totais foram semelhantes entre os dois regimes de dosagem tanto nos sujeitos saudáveis quanto nos anêmicos com câncer. As ASC dos respectivos parâmetros farmacodinâmicos foram semelhantes entre os regimes de dosagem de 150 UI/kg, 3 vezes por semana, e 40.000 UI, uma vez por semana, nos indivíduos saudáveis e também nos pacientes anêmicos com câncer.

Pacientes adultos cirúrgicos em programa de pré-doação de sangue autóloga

Alfaepoetina demonstrou estimular a produção de células vermelhas do sangue, a fim de aumentar a coleta de sangue autólogo, e limitar o declínio dos níveis de hemoglobina em pacientes adultos programados para cirurgia eletiva de grande porte, os quais não se espera que tenham pré-depositadas suas necessidades de sangue préoperatória completas.

Tratamento de pacientes adultos programados para cirurgia ortopédica eletiva de grande porte

Em pacientes programados para cirurgia ortopédica eletiva de grande porte com uma hemoglobina pré-tratamento de > 10 a ≤ 13 g/dL, a Alfaepoetina demonstrou diminuir o risco de recebimento de transfusões alogênicas e acelerar a recuperação eritroide (aumento dos níveis de hemoglobina, hematócrito e contagem de reticulócitos).

Propriedades Farmacocinéticas

Administração Intravenosa

A medida da Alfaepoetina após a administração intravenosa de doses de 50 a 100 UI/kg revelou uma meia-vida de aproximadamente 4 horas em voluntários normais. Em pacientes com insuficiência renal crônica, a meia vida após doses de 50, 100 e 150 UI/kg foi de aproximadamente 5 horas. Para crianças a meia-vida relatada foi de aproximadamente 6 horas. Pacientes com câncer recebendo doses de 667 a 1500 UI/kg de Alfaepoetina por via intravenosa apresentaram valores de meia-vida entre 20,1 a 33,0 horas, com pelo menos 4 dias de coleta de sangue.

Administração Subcutânea

As concentrações séricas após a administração subcutânea são menores do que aquelas após administração intravenosa. Os níveis séricos aumentam lentamente e atingem o pico 12 a 18 horas após a administração subcutânea. O pico de concentração sérica é inferior ao pico atingido com a via intravenosa (aproximadamente 1/20 do valor).

Não existe acúmulo: o nível sérico permanece o mesmo, quer seja determinado 24 horas após a primeira injeção ou 24 horas após a última injeção. Os perfis de concentração x tempo da eritropoetina na Semana 1 e na Semana 4 foram similares durante a administração de 600 UI/kg/semana em indivíduos sadios.

Os dados de farmacocinética não indicam diferença aparente na meia-vida de pacientes com idade superior ou inferior a 65 anos.

Um estudo envolvendo 7 neonatos prematuros com peso muito baixo e 10 adultos saudáveis que receberam eritropoetina por via intravenosa, sugeriu que o volume de distribuição era aproximadamente 1,5 a 2 vezes maior nos neonatos prematuros do que nos adultos saudáveis e a eliminação era aproximadamente 3 vezes maior do que nos adultos saudáveis.

A meia-vida para a administração subcutânea é de aproximadamente 24 horas. Os valores da meia-vida, em indivíduos sadios, para doses de 150 UI/kg 3x/semana e 40.000 UI/mL/semana foram, respectivamente 19,4±8,1 e 15,0±6,1.

Em um estudo comparando 150 UI/kg SC 3x/semana e 40.000 UI SC 1x/semana de Alfaepoetina com albumina humana em indivíduos sadios, os parâmetros a seguir foram estimados usando dados corrigidos para a concentração de eritropoetina endógena antes da administração durante a Semana 4.

-	Cmáx (mUI/mL)	Cmín (mUI/mL)	t1/2 (h)
150 UI/kg 3x /semana (n=24)	191 (100,1)	39 (17,9)	31,8
40.000 UI 1x /semana (n=22)	785 (427,3)	13 (9,5)	39,3

Dados do estudo EPO-PHI-370.

A biodisponibilidade relativa da Alfaepoetina no esquema posológico de 40.000 UI/semana em relação à administração de 150 UI/kg 3x/semana, com base na comparação da ASC, foi de 176%.

Em um estudo comparando 150 UI/kg SC 3x/semana e 40.000 UI SC 1x/semana de Alfaepoetina sem albumina humana em indivíduos sadios, os parâmetros a seguir foram estimados usando os dados corrigidos para a concentração de eritropoetina endógena antes da administração durante a Semana 4.

-	Cmáx (mUI/mL)	Cmín (mUI/mL)	t1/2 (h)
150 UI/kg 3x /semana (n=17)	143 (54,2)	18 (9,3)	19,4
40.000 UI 1x /semana (n=17)	861 (445,1)	3,8 (4,27)	15,0

Dados do estudo EPO-PHI-373.

A biodisponibilidade relativa da Alfaepoetina no esquema posológico de 40.000 UI/mL/semana em relação a 150 UI/kg 3x/semana, com base na comparação da ASC, foi de 239%.

A biodisponibilidade da Alfaepoetina, por via subcutânea, após uma dose de 120 UI/kg é muito menor do que após a administração intravenosa (aproximadamente 20%).

A farmacocinética da Alfaepoetina com albumina humana foi estudada em indivíduos sadios e em pacientes com anemia por câncer recebendo ciclos de quimioterapia e alfapoetina 150 UI/kg 3x/semana ou 40.000 UI/mL 1x/semana. Em geral, os perfis de concentração-tempo e os parâmetros farmacocinéticos de pacientes com anemia por câncer foram diferentes daqueles de indivíduos sadios durante a Semana 1 (quando os pacientes estavam recebendo quimioterapia) mas similar durante a Semana 3 (quando os pacientes com anemia por câncer não estavam recebendo quimioterapia).

Indivíduos sadios

-	Cmáx (mUI/mL)	Cmín a	tmáx (h)	t1/2 (h)	CL/F (mL/h/kg)
150 UI/kg 3x/semana (n=6)	163 (53,6)	28,6 (10,4)	9,00 (3,29)	25,0 (7,13) [n=4]	31,2 (11,5)
40.000 UI 1x/semana (n=6)	1036 (238)	9,25 (5,74)	21,0 (7,10)	28,8 (8,10)	12,6 (3,05)

^a C_mín foi estimada durante o estudo calculando a média semanal das concentrações séricas antes da dose.

Dados do estudo EPO-PHI-377.

Pacientes com anemia por câncer: semana 1 quando os indivíduos estavam recebendo quimioterapia

-	Cmáx (mUI/mL)	Cmín a	tmáx (h)	t1/2 (h)	CL/F (mL/h/kg)
150 UI/kg 3x/semana (n=14)	414 (312)	90,4 (41,4)	13,3 (12,4)	43,7 (3,94) [n=3]	20,2 (15,9)
40.000 UI 1x/semana (n=18)	1077 (510)	116 (230)	38,5 (17,8)	35,3 (16,8) [n=11]	9,16 (4,69)

^a C_mín foi estimada durante o estudo calculando a média semanal das concentrações séricas antes da dose.

Dados do estudo EPO-PHI-377.

Pacientes com anemia por câncer: semana 3 quando os indivíduos não estavam recebendo quimioterapia

-	Cmáx (mUI/mL)	Cmín a	tmáx (h)	t1/2 (h)	CL/F (mL/h/kg)
150 UI/kg 3x/semana (n=4)	178 (57,5)	-	14,2 (6,67)	41,9 (14,8) [n=2]	23,6 (9,51)
40.000 UI 1x/semana (n=7)	897 (322)	-	22,3 (4,54)	38,8 (11,0)	13,9 (7,55)

^a C_mín foi estimada durante o estudo calculando a média semanal das concentrações séricas antes da dose.

Dados do estudo EPO-PHI-377.

A farmacocinética da Alfaepoetina sem albumina humana foi estudada em indivíduos com anemia por câncer recebendo quimioterapia e Alfaepoetina 150 UI/kg 3x/semana ou 40.000 UI/mL 1x/semana. Em geral, houve um alto grau de variabilidade associado aos parâmetros farmacocinéticos em indivíduos com anemia por câncer. O primeiro perfil farmacocinético da Alfaepoetina durante a Semana 1 (quando os indivíduos com anemia por câncer estavam recebendo quimioterapia) demonstrou Cmáx maior, aumento da meia-vida e menor depuração do que o segundo perfil farmacocinético durante a Semana 3 ou 4 (quando os pacientes com anemia por câncer não estavam recebendo quimioterapia).

Semana 1 quando os pacientes estavam recebendo quimioterapia

-	Cmáx (mUI/mL)	Cmín a	tmáx (h)	t1/2 (h)	CL/F (mL/h/kg)
150 UI/kg 3x/semana (n=16)	642 (402,7)	207 (301,4)	14,98 (8,8)	28,3 (19,2) [n=7]	12,1 (11,2)
40.000 UI 1x/semana (n=19)	1289 (431,0)	148 (144,2)	48,74 (283)	76,2 (45,8) [n=9]	5,6 (1,8)

^a C_mín foi estimada durante o estudo calculando a média semanal das concentrações séricas antes da dose.

Dados do estudo EPO-P01-108.

Semana 3 ou 4 quando os pacientes não estavam recebendo quimioterapia

-	Cmáx (mUI/mL)	Cmín a	tmáx (h)	t 1/2 (h)	CL/F (mL/h/kg)
150 UI/kg 3x/semana (n=9)	357 (246,2)	-	20,67 (20,1)	30,0 (10,0) [n=6]	17,2 (7,8)
40.000 UI 1x/semana (n=11)	941 (372,7)	-	24,54 (10,8)	46,7 (22,3)	12,7 (7,5)

^a C_mín foi estimada durante o estudo calculando a média semanal das concentrações séricas antes da dose.

Dados do estudo EPO-P01-108.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicidade crônica

Em alguns estudos de dose repetitiva de toxicidade em cães e ratos, mas não em macacos, o tratamento com Alfaepoetina foi associado com fibrose subclínica da medula óssea. Esta é uma complicação conhecida da insuficiência renal crônica em seres humanos e pode estar relacionada ao hiperparatireoidismo secundário ou a fatores desconhecidos. Em um estudo, não houve diferença na incidência de fibrose da medula óssea em pacientes em hemodiálise tratados com Alfaepoetina por 3 anos e em pacientes em hemodiálise não tratados com Alfaepoetina.

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade de longo prazo não foram conduzidos. Há relatos conflitantes na literatura em relação aos ESA como causadores de proliferação de tumores. A significância clínica destes relatos, com base nos achados in vitro de amostras de tumores humanos, é desconhecida.

Mutagenicidade

A Alfaepoetina não induz mutação genética bacteriana (teste de Ames), aberrações cromossômicas em células de mamíferos, micronúcleo em camundongos ou mutação gênica no loco HGPRT.

Toxicidade reprodutiva

Os estudos pré-clínicos não mostraram nenhuma evidência de teratogenicidade em ratos ou coelhos em doses até 500 UI/kg/dia, por via intravenosa. No entanto, a administração intravenosa de Alfaepoetina causa uma diminuição leve, mas não estatisticamente significante, da fertilidade na dose de 500 UI/kg, aumentou a perda antes e depois da implantação e diminuiu o peso corporal fetal na dose de 100 e 500 UI/kg/dia e retardou a ossificação na dose de 20, 100 e 500 UI/kg/dia. O último achado estava associado com peso corporal materno reduzido. A administração intravenosa a ratas em lactação resultou em diminuições no ganho de peso, atraso no aparecimento de pelo abdominal e abertura das pálpebras e diminuições no número de vértebras caudais nos fetos F1 no grupo recebendo 500 UI/kg/dia. Não houve efeitos relacionados com a Alfaepoetina nos fetos da geração F₂.

Conservar o produto sob refrigeração (entre 2°C e 8ºC). Proteger da luz. Não congelar. Não agitar.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Hemoprex^® (alfaepoetina) apresenta-se na forma de solução incolor, límpida e isenta de materiais estranhos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se ainda poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.0646.0119

Farm. Resp.:
Geisa Acetto Cavalari
CRF-SP Nº 33.509

Fabricado por:
Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd.
29-40, Bolli-Ri, Nongong-Eup, Dalseong-Gun, Daegu, Coréia do Sul

Importado e Embalado por:
Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda.
Rua Rafael de Marco, 43 – Pq. Industrial – Jd. das Oliveiras
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 61.282.661/0001-41
Indústria Brasileira.

SAC
0800-0113653

Venda sob prescrição médica.