Hemo-8R 1000UI, caixa com 1 frasco-ampola com pó para solução de uso intravenoso + frasco-ampola com 5mL de diluente

Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer dos excipientes ou às proteínas de camundongo ou hamster.

Após a reconstituição com a água para injetáveis fornecida, o medicamento deve ser administrado por via intravenosa. Descartar os resíduos apropriadamente.

Reconstituição

Usar técnica asséptica.

1. O Hemo-8r (pó liofilizado) e o diluente (água para injetáveis) devem atingir temperatura ambiente, entre 15°C e 25 °C.
2. Remover as tampas protetoras dos frascos com o liofilizado e a água para injetáveis.
3. Limpar as tampas de borracha com compressas embebidas em álcool. Colocar os frascos sobre uma superfície plana.
4. Abrir a embalagem do dispositivo Baxject II, removendo a película protetora sem tocar no conteúdo da embalagem.
   
5. Não remover o sistema de transferência da embalagem. Virar a abertura para baixo e inserir a ponta de plástico transparente através da tampa de borracha do frasco de diluente. Agora retirar a embalagem do Baxject II. Não retirar a tampa azul do Baxject II.
   
6. Agora girar o sistema, que consiste do Baxject II e do frasco para injetáveis do diluente, de forma que o frasco para injetáveis do diluente permaneça para cima.
7. Pressionar a ponta branca de Baxject II na tampa de borracha do frasco de Hemo-8R. No vácuo, o diluente é aspirado para o frasco Hemo-8R.
   
8. Agitar suavemente até que Hemo-8R esteja completamente dissolvido, caso contrário a substância ativa ficará retida ao passar através do filtro de Baxject II.

Administração

Usar técnica asséptica.

Se a solução e o recipiente permitirem, os medicamentos injetáveis devem ser sempre verificados antes da administração quanto à presença de partículas e à descoloração. Use somente soluções límpidas e incolores.

1. Remover a tampa azul do Baxject II.
   Não deixar ar dentro da seringa: ​​​​Conectar a seringa ao Baxject II.
   
2. Virar o sistema (com o frasco de Hemo-8R para cima). Aspirar a solução de Hemo-8R, puxando para trás o êmbolo na seringa.
   
3. Remover a seringa.
4. Conectar o dispositivo de administração à seringa e injetar a preparação via intravenosa. Ela pode ser administrada em uma taxa de até 10 mL/min. A pulsação do paciente deve ser verificada antes e durante a administração de Hemo-8r. Geralmente, um aumento significativo na frequência do pulso pode ser reduzido imediatamente através da diminuição ou interrupção temporária da injeção.

Recomenda-se que toda vez que Hemo-8r for administrado, o nome do paciente e número de lote do produto sejam registrados para manter um vínculo entre o paciente e o lote do produto.

Administração intravenosa

O Hemo-8r deve ser administrado à temperatura ambiente, não mais de 3 horas após a reconstituição. A taxa de administração deve garantir o conforto do paciente, até um máximo de 10 mL/min.

Os produtos reconstituídos devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de matéria particulada e descoloração antes da administração. A solução deve ser límpida a incolor. Não administre se forem encontradas matéria particulada ou descoloração ou turbidez; contate o Serviço de Atendimento ao Consumidor da Hemobrás.

Posologia do Hemo-8R

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A dose e duração dependem da gravidade da deficiência do fator VIII, do local e da extensão do sangramento e das condições clínicas do paciente. Controle cuidadoso da terapia de substituição é especialmente importante em casos de cirurgia maior ou hemorragias que ameaçam a vida.

O aumento do pico in vivo esperado no nível de fator VIII expresso em UI/dL de plasma ou porcentagem do normal pode ser estimado pela multiplicação da dose administrada por Kg de peso corpóreo (UI/Kg) por 2.

Exemplos (assumindo que o nível basal de fator VIII do paciente é < 1% do normal):

• De uma dose de 1750UI de Hemo-8r administrado a um paciente de 70Kg deve ser esperado um resultado no pico do aumento do fator VIII pós-infusão de 1750UI X {[2UI/dL] / [UI/Kg]} / [70Kg] = 50UI/dL (50% do normal).
• Um pico de nível de 70% é requerido em uma criança de 40 Kg. Nesta situação, a dose apropriada seria 70UI/dL/ {[2UI/dL] / [UI/Kg]} X 40Kg = 1400UI.
• Embora a dose possa ser estimada pelos cálculos acima, é altamente recomendado que sempre que possível, testes laboratoriais apropriados incluindo ensaios periódicos de atividade do fator VIII sejam realizados.

Pacientes podem variar nas suas respostas clínicas e farmacocinéticas (p. ex.: meia-vida, recuperação in vivo) ao Hemo-8R.

Sob certas circunstâncias (por exemplo.: presença de um inibidor de título baixo) doses maiores que as doses recomendadas podem ser necessárias.

Se o sangramento não é controlado com a dose recomendada, o nível plasmático do fator VIII deve ser determinado e uma dose suficiente de Hemo-8r deve ser administrada para alcançar a resposta clínica satisfatória.

Pacientes com inibidores

Em pacientes com inibidores de alto título anti-fator VIII, a terapia com Hemo-8r pode não ser eficaz e outras opções terapêuticas devem ser consideradas.

Pacientes devem ser avaliados para o desenvolvimento de inibidores de fator VIII, caso os níveis de atividade plasmática do fator VIII esperados não sejam alcançados, ou caso o sangramento não seja controlado com uma dose apropriada.

Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios hemorrágicos

Tabela 1 Guia para Hemo-8r - níveis plasmáticos alvo para prevenção e controle de episódios hemorrágicos:

Grau de hemorragia	Pico requerido de atividade de fator VIII pós-infusão no sangue (como % do normal ou UI/dL)	Frequência da infusão
Hemartrose precoce, episódio hemorrágico muscular ou episódio hemorrágico oral leve	20 – 40	Repetir as infusões a cada 12 a 24 horas (8 a 24 horas para pacientes com menos de 6 anos) por pelo menos 1 dia, até o episódio hemorrágico ser resolvido (conforme indicado pela dor) a cicatrização da lesão
Hemartrose, episódio hemorrágico muscular ou hematoma mais extenso	30 – 60	Repetir as infusões a cada 12 a 24 horas (8 a 24 horas para pacientes com menos de 6 anos) por 3 dias ou mais até a dor e a limitação motora cessar
Episódios hemorrágicos que ameaçam a vida tais como injúria na cabeça, episódio hemorrágico na garganta ou dor abdominal intensa	60 – 100	Repetir as infusões a cada 8 a 24 horas (6 a 12 horas para pacientes com menos de 6 anos) até que a resolução do episódio hemorrágico tenha ocorrido

Para a profilaxia de longo prazo do sangramento em pacientes com hemofilia A grave, as doses usuais são de 20 a 40 UI de fator VIII por Kg de peso corpóreo em intervalos de 2 a 3 dias. Em paciente com menos de 6 anos, recomenda-se doses de 20 a 50 UI de fator VIII por Kg de peso corpóreo 3 a 4 vezes por semana são recomendadas.

Altas doses (40 a 100UI/Kg) podem ser utilizadas para proteção durante longos períodos (por exemplo: finais de semana).

Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios hemorrágicos antes ou durante cirurgia

Tabela 2: Guia para Hemo-8R - níveis plasmáticos alvo para monitoramento durante cirurgia:

Tipo de Procedimento	Pico requerido de atividade de fator VIII pós-infusão no sangue (como % do normal ou UI/dL)	Frequência da infusão
Cirurgia de pequeno porte incluindo extração dentária	60 - 100	Fornecer uma infusão em bolus simples começando dentro de 1 hora da operação com dosagem adicional opcional a cada 12 a 24 horas como necessário para controlar o sangramento. Para procedimentos dentários, terapia adjuvante pode ser considerada
Cirurgia de grande porte	80 – 120 (pré e pós-operatório)	Para reposição como infusão em bolus, repetir as infusões a cada 8 a 24 horas (6 a 24 horas para pacientes com menos de 6 anos) dependendo do nível desejado de fator VIII e estado de cicatrização da ferida

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas sobre este medicamento, procure orientação do farmacêutico.

Hipersensibilidade

Assim como com todas as substâncias intravenosas, podem ocorrer reações alérgicas de hipersensibilidade. O produto contém traços de proteínas de rato e hamster. São conhecidos casos de reações alérgicas de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, após a administração de Hemo-8r, que se manifestam através de tontura (sensação de desiquilíbrio), formigamento, erupção cutânea, vermelhidão, inchaço na face, urticária e coceira. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de reação de hipersensibilidade do tipo imediata, tais como erupção cutânea, coceira, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (por exemplo, tontura (sensação de desequilíbrio) ou desmaio), choque e desconforto respiratório agudo (por exemplo, opressão torácica, chiado). Se estes sintomas ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. Em caso de choque anafilático, deve ser realizada uma terapia de choque de acordo com as normas médicas atuais.

Inibidores

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o fator VIII é uma complicação conhecida no tratamento de pacientes com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente as imunoglobulinas IgG direcionadas contra a atividade pró-coagulante do fator VIII, quantificada em Unidades Bethesda (UB) por mL de plasma utilizando o ensaio de Bethesda modificado. Em pacientes que produzem inibidores contra o fator VIII, esta condição se manifesta como uma resposta clínica ineficaz. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao fator VIII, sendo que o risco é maior durante os primeiros 20 dias de exposição e depende de outros fatores genéticos e ambientais. Em raros casos, os inibidores podem se desenvolver após os primeiros 100 dias de exposição.

O risco de desenvolvimento de inibidor depende de vários fatores relacionados às características do paciente (por exemplo, tipo de mutação do gene do Fator VIII, histórico familiar, etnia), que se acredita representarem os fatores de risco mais significativos para a formação de inibidor. Inibidores foram predominantemente relatados em pacientes não tratados previamente.

Em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs), aos quais foram administrados produtos de fator VIII, a incidência global de formação de inibidores é de 3 % até 13 % em hemofilia leve a moderada e cerca de 30 % em pacientes com hemofilia grave.

Em pacientes previamente tratados (PTPs) com mais de 100 dias de exposição e histórico conhecido de efeitos de inibidores, foi observada a recorrência de inibidores (titulação baixa) após a alteração de um produto de fator VIII recombinante para outro. Assim, recomenda-se que pacientes tratados com Hemo-8r sejam cuidadosamente monitorados clinicamente e com exames laboratoriais adequados em relação ao desenvolvimento de inibidores.

Complicações relacionadas ao cateter no tratamento

Caso um acesso venoso central seja necessário, atenção deve ser dada às complicações, por exemplo, infecções locais, circulação de bactérias no sangue e trombose do cateter.

Gravidez e lactação

Não foram conduzidos estudos de reprodução em animais com Hemo-8r. A segurança de Hemo-8r pra o uso em mulheres grávidas e lactantes não foi estabelecida. Portanto, o benefício do tratamento com Hemo-8r durante a gravidez e a lactação deve ser cuidadosamente considerado em relação ao risco potencial para a mãe e a criança, e Hemo-8r deve ser administrado apenas se claramente indicado.

Categoria “C” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Fertilidade

Os efeitos do Hemo-8R na fertilidade não foram estabelecidos.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia hemostática de Hemo-8r nesta população são semelhantes às de pacientes adultos. A recuperação ajustada e a meia-vida terminal foram aproximadamente 20% menores em crianças do que em adultos.

Efeitos sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas

Não há informações sobre os efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Após reconstituição, o produto contém 0,45 mmol (10 mg) de sódio por frasco.

Resumo do perfil de segurança

• Os estudos clínicos com Hemo-8r incluíram 450 indivíduos. O conjunto de análise de segurança incluiu 418 indivíduos com, pelo menos, uma exposição ao Hemo-8r em 12 estudos clínicos: 069901, 060102, BLB 200-01, 060101, 060401, 069902, 060201, 060103, 060403, 060702, 060601 e 060801. Ao todo, 93 reações adversas foram relatadas em 45 dos 418 indivíduos únicos tratados. As reações adversas mais comuns incluíram a inibição do FVIII, febre e cefaleia. Destas, 17 reações adversas de inibição do FVIII foram consideradas sérias. A inibição do fator VIII foi a reação adversa mais frequente, relatada em 4,1% dos indivíduos tratados (n = 17). Das 93 reações adversas, nenhuma foi relatada em recém nascidos (0 a < 1 mês de idade), 30 reações adversas foram relatadas em 20/60 lactentes (1 mês a < 2 anos de idade), 7 reações adversas foram relatadas em 3/68 crianças (2 a < 12 anos de idade), 10 reações adversas foram relatadas em 5/38 adolescentes (12 a < 16 anos de idade) e 46 reações adversas foram relatadas em 17/147 adultos e adolescentes mais velhos (16 anos de idade ou mais).

Frequência de reações adversas em estudos clínicos^a

As seguintes frequências são utilizadas para avaliar as reações adversas:

• Muito comum: >1/10;
• Comum: >1/100 e <1/10;
• Incomum: >1/1000 e <1/100;
• Rara: >1/10 000 e <1/1000;
• Muito rara: (<1/10 000);
• Desconhecido: a frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis.

---	Reação adversa	Frequênciaa
Infecções	Gripe, inflamação na laringe	Incomum
Sistemas circulatório e linfático	Inibição ao fator VIIIb (PTPc )	Incomum
	Inibição ao fator VIIIb (PTPc )	Muito comum
	Linfangite	Incomum
Coração	Palpitações	Incomum
Sistema nervoso	Dor de cabeça	Comum
	Tontura (sensação de desequilíbrio), alteração do paladar, enxaqueca, capacidade restrita de memória, tremor, desmaio	Incomum
Olhos	Inflamação ocular	Incomum
Vasos	Rubor, hematoma, palidez	Incomum
Sistema respiratório	Falta de ar	Incomum
Distúrbios gastrointestinais	Diarreia, náusea, dor abdominal superior, vômito	Incomum
Pele	Hiper-hidrose, coceira, erupção cutânea, urticária	Incomum
Distúrbios gerais e reações no local de aplicação	Febre	Comum
	Dor torácica, desconforto torácico, inchaço periférico, calafrios, sensação anormal, hematoma no local da punção vascular	Incomum
Investigações	Hematócrito reduzido, anormalidades laboratoriais, fator de coagulação VIII reduzido, monócitos aumentados (a queda inesperada dos níveis do fator de coagulação VIII ocorreu no pós-operatório [10º – 14º dia pós-operatório] em 1 paciente com infusão contínua de Hemo-8r. A hemostasia foi mantida durante todo o tempo e tanto o nível plasmático de fator VIII quanto a taxa de clearance retornaram aos valores adequados no 15º dia pós-operatório. Após o final da infusão contínua, foram realizados testes com os inibidores do fator VIII, que se mostraram negativos no final do estudo)	Incomum
Lesões, intoxicações e complicações de procedimentos relacionados	Complicações após o tratamento, hemorragia após o tratamento, reação no local de administração	Incomum

^a Reações adversas são definidas como todas as reações adversas relacionadas ao produto experimental: 93.
^b No estudo 060103 (PUP), 16 indivíduos relataram uma reação adversa para o desenvolvimento de inibidor. No estudo 060201, um sujeito relatou uma reação adversa para o desenvolvimento de inibidor que não foi confirmada. No estudo 069901, um sujeito teve um inibidor que não foi relatado como reação adversa. No total, houve 17 inibidores confirmados relatados em 17 indivíduos.
^c Dos 418 sujeitos únicos, 363 são PTPs (pacientes previamente tratados) e 55 são PUPs (pacientes não tratados previamente).

Descrição de efeitos colaterais individuais

Desenvolvimento de inibidores

• Em um estudo não controlado concluído, formado por 16 de 55 pacientes não tratados anteriormente com hemofilia A grave (fator VIII de coagulação < 1 %) após no mínimo 25 dias de exposição aos inibidores de FVIII: 7 indivíduos (15,6 %) desenvolveram inibidores de alto título e 9 (20 %) de baixo título, um dos quais foi classificado como inibidor transitório.

Neste estudo, os fatores de risco para a formação de inibidores foram, por exemplo, etnia não caucasiana, ocorrência frequente de inibidores na família, e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 dias de exposição. Nos 20 indivíduos, não ocorreram inibidores naqueles que não apresentaram riscos acrescidos.

Imunogenicidade

• Ao todo, 276 pacientes com diagnóstico de hemofilia A grave a moderadamente grave (FVIII ≤ 2%) foram admitidos em estudos que exigiam um mínimo de 150 dias de exposições ao Hemo-8r em adultos e crianças maiores e um mínimo de 50 dias de exposições ao Hemo-8r em crianças com < 6 anos de idade previamente a participação ao estudo, incluindo crianças (idade: ≤ 2 anos até < 12 anos), adolescentes (≤ 12 anos até < 16 anos) e adultos (idade: ≥ 16 anos), apenas um indivíduo apresentou um título baixo de inibidor após uma exposição diária ao Hemo-8r de 26 dias (2,4 UB no ensaio Bethesda modificado). Os testes de inibidores subsequentes, neste indivíduo após sua saída do estudo, foram negativos.

Em todos os estudos, a exposição média ao Hemo-8r foi de 97 dias de exposição por indivíduo (faixa de 1 a 709), para pacientes previamente tratados. A incidência geral (IC: 95%), de qualquer desenvolvimento de inibidor para FVIII (baixo ou alto), foi de 0,36% (1 de 276), sendo que 95% de IC: 0,009 – 2,002% foram baseados em 276 pacientes previamente tratados. Os resultados de incidentes para a baixa titulação e titulação geral (baixa e alta) foram os mesmos. A incidência de alta titulação, (IC: 95%), de desenvolvimento de inibidor de FVIII foi de 0,00% (0 de 276), IC 95%: 0,000 a 1,328%.

Adicionalmente, 16 de 55 pacientes não tratados previamente desenvolveram inibidores para FVIII: 7 indivíduos desenvolveram alto título de inibidores e 9 indivíduos desenvolveram baixo título de inibidores, um dos quais foi também classificado como inibidor transiente.

Reações adversas pós-comercialização

Além das reações adversas observadas nos ensaios clínicos, as seguintes reações adversas foram relatadas na experiência pós-comercialização. Essas reações adversas estão listadas pelo termo MedDRA preferido em ordem de gravidade.

• Distúrbios do sistema imunológico: reação anafilática, hipersensibilidade.
• Condições Gerais e do Local de Administração: Reação no local da injeção, cansaço, mal-estar.

Reações a resíduos relacionados à produção

A resposta imunológica dos indivíduos aos traços de proteínas contaminantes foi analisada através da investigação dos títulos de anticorpos contra estas proteínas, parâmetros laboratoriais e efeitos colaterais relatados. Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra as proteínas das células CHO, três apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Quatro destes pacientes apresentaram picos sustentados ou pontos transitórios. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a proteína das células CHO; por outro lado, não ocorreram outros sinais ou sintomas sugestivos de uma reação alérgica ou de hipersensibilidade.

Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra a IgG murina, 10 apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Dois dos pacientes apresentaram um pico sustentado ou um ponto transitório. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a IgG murina. Em quatro dos indivíduos foram relatados eventos isolados de urticária, coceira, erupção cutânea e contagem elevada de granulócitos eosinófilos em diversas exposições repetidas ao produto dentro do enquadramento do estudo.

Reações de hipersensibilidade

As reações de hipersensibilidades do tipo alérgicas, incluindo a anafilaxia, se manifestam na forma de tontura (sensação de desequilíbrio), formigamentos, erupção cutânea, vermelhidão, inchaço na face, urticária e coceira.

Crianças e adolescentes

Exceto pelo desenvolvimento de inibidores em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e complicações relacionadas ao cateter, diferenças específicas por idade nas ADRs não foram observadas nos estudos clínicos.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do Serviço de Atendimento ao Consumidor.

Pó Liofilizado Injetável + Solução Diluente

Hemo-8r - alfaoctocogue - fator VIII de coagulação (recombinante) é um concentrado de fator VIII da coagulação, preparado por tecnologia de DNA recombinante, utilizando-se células ovarianas de hamster chinês. O concentrado contém o fator VIII da coagulação recombinante na forma pó liofilizado, isento de albumina e de outras proteínas derivadas de plasma humano, acompanhado do volume apropriado de diluente para reconstituição.

Cada embalagem de Hemo-8R contém:

Hemo-8R 250UI

• 1 Frasco contendo 250UI de Fator VIII de coagulação, pó liofilizado;
• 1 Frasco de diluente contendo 5mL de diluente (água para injetáveis);
• Conjunto de Reconstituição e Infusão.

Hemo-8R 500UI

• 1 Frasco contendo 500UI de Fator VIII de coagulação, pó liofilizado;
• 1 Frasco de diluente contendo 5mL de diluente (água para injetáveis);
• Conjunto de Reconstituição e Infusão.

Hemo-8R 1.000UI

• 1 Frasco contendo 1.000UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;
• 1 Frasco de diluente contendo 5mL de diluente (água estéril para injetáveis);
• Conjunto de Reconstituição e Infusão.

Hemo-8R 1.500UI

• 1 Frasco contendo 1.500UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;
• 1 Frasco de diluente contendo 5mL de diluente (água estéril para injetáveis);
• Conjunto de Reconstituição e Infusão.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco de Hemo-8r liofilizado contém, após reconstituição com 5mL de diluente, a seguinte composição de acordo com a apresentação:

Apresentação	250UI	500UI	1.000UI	1.500UI
Componente Ativo Fator VIII de coagulação (recombinante)	250UI	500UI	1.000UI	1.500UI
Água para injetáveis	5mL	5mL	5mL	5mL

Excipientes: trealose, histidina, trometamol, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, glutationa, polissorbato 80 e manitol.

Após a reconstituição com os 5 mL fornecidos de diluente Hemo-8r 250UI, 500UI, 1.000UI e 1.500UI possuem, respectivamente, as quantidades nominais 50, 100, 200 e 300UI/mL.

De todas as infusões administradas durante os estudos clínicos, 0,9% das infusões foram > 100 UI/kg. Não foram identificadas preocupações de segurança associadas a estas infusões. Nenhum indivíduo recebeu uma dose > 208 UI/kg nestes estudos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível, Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de maiores orientações.

Não são conhecidas interações do produto com outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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