Gonapeptyl Depot 3,75mg/mL, seringa preenchida com 1mL de solução com microcápsulas de liberação lenta de uso intramuscular ou intravenoso

Gonapeptyl^® Depot não deve ser utilizado caso a resposta para alguma das perguntas a seguir for “sim”:

• Você possui alergia à triptorrelina ou a qualquer dos componentes da fórmula de Gonapeptyl Depot^®?;
• Você possui alergia a hormônios liberadores de gonadotropina (GnRH) ou a qualquer análogo de GnRH?;
• Nos homens:
  • Você possui câncer de próstata hormônio independente?;
• Nas mulheres:
  • Você está grávida ou amamentando?.
• Nas crianças:
  • Você possui tumor cerebral progressivo?.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uma vez que o sucesso do tratamento depende da preparação correta da suspensão, as instruções abaixo devem ser seguidas integralmente.

• Retire a caixa de Gonapeptyl^® Depot do refrigerador.
• Remova a tampa da seringa descartável contendo as microcápsulas de liberação lenta; mantenha-a virada para cima, para evitar derramar o líquido.
• Abra a embalagem do conector sem removê-lo.
• Atarraxe a seringa contendo as microcápsulas de liberação lenta , ao conector que ainda se encontra na embalagem, em seguida remova a embalagem.
• Atarraxe a seringa contendo o agente de suspensão do lado “livre” do conector e assegure-se de que esteja ajustado firmemente.

Formando a suspensão

• Force o êmbolo da seringa contendo o líquido para dentro da seringa que contém as microcápsulas de liberação lenta. Depois, force o composto a voltar novamente para a outra seringa. Não execute os primeiros dois ou três movimentos até o fim do trajeto dos êmbolos.
• O composto com a suspensão deve ser movido cuidadosamente para trás e para frente entre as duas seringas por cerca de 10 vezes até que seja obtida uma suspensão leitosa homogênea. Durante a preparação da suspensão, pode ser formada uma espuma; toda a espuma deve ser dissolvida ou removida da seringa antes da injeção.

Injeção

• Remova o conector junto com a seringa vazia.
• Coloque a agulha de injeção na seringa com a suspensão pronta de acordo com a prescrição médica: agulha mais fina para via S.C. ou agulha mais grossa para via I.M.
• Injete imediatamente via subcutânea ou intramuscular profunda.

Conforme indicado anteriormente, a dose apropriada deve ser injetada até 3 minutos após a reconstituição ou por via subcutânea (por exemplo: na pele do abdômen, nas nádegas ou coxa), ou por via intramuscular. O local da injeção deve ser mudado.

Na ausência de estudos de compatibilidade, Gonapeptyl^® Depot não deve ser administrado junto a outros medicamentos.

Gonapeptyl^® Depot deve ser utilizado por via subcutânea ou intramuscular.

Posologia do Gonapeptyl Depot

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Homens

Terapia do câncer de próstata

Uma injeção a cada 28 dias. É importante que o ciclo de 4 semanas seja observado.

Como diagnóstico

Pode ser determinado, geralmente, após 3 meses de tratamento se o câncer prostático é andrógeno dependente ou não. Caso seja, a administração deve ser continuada.

O tratamento com Gonapeptyl^® Depot é normalmente uma terapia de longa duração.

Mulheres

Mioma uterino e endometriose

Uma injeção a cada 28 dias. Em mulheres na prémenopausa, o tratamento deve ser iniciado até o 5° dia do ciclo. Em vista do possível efeito sobre a densidade óssea, a terapia não deve exceder um período de 6 meses.

Crianças

Puberdade precoce

Uma injeção I.M. ou S.C. de no mínimo 50 mcg/kg a cada 4 semanas.

O tratamento deve ser interrompido caso seja atingida a maturação óssea maior que 12 anos de idade em meninas e maior que 13 anos em meninos.

Gerais

Até onde se sabe, não é necessário reduzir a dose ou alongar o intervalo entre as mesmas em pacientes com função renal prejudicada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso ocorra esquecimento de administração, entrar em contato com o médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

A terapia com Gonapeptyl Depot^® deve ser monitorada através da realização de exames de níveis séricos de esteroides sexuais.

No homem

Uma pequena porcentagem dos pacientes pode apresentar uma piora temporária nos sintomas do câncer de próstata (aumento do tumor) e aumento temporário da dor relacionada ao câncer (dor metastática), os quais podem ter seus sintomas controlados.

A privação a longo prazo de andrógenos tanto por castração bilateral ou administração de análogos de GnRH está associada a acelerada perda óssea, a qual pode levar à osteoporose e aumento do risco de fraturas ósseas.

Estudos epidemiológicos sugerem um aumento no risco relativo do desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 e certos eventos cardiovasculares (morte súbita, infarto do miocárdio e acidente vascular) associados com o uso de agonistas de GnRH em homens com câncer de próstata.

Na mulher

O uso de agonistas de GnRH pode causar a redução da densidade óssea. O tratamento sem uma terapia de reposição hormonal não deve exceder o período de 6 meses. Dados atualmente disponíveis mostram que na maioria das mulheres a recuperação da perda óssea ocorre em 6 a 9 meses após o término do tratamento.

Uma vez que os ciclos menstruais devem parar durante o tratamento com Gonapeptyl^® Depot, notifique o seu médico caso menstruações regulares persistam.

Assim que o tratamento terminar, a função ovariana será recuperada, portanto a menstruação irá retornar dentro de 7 a 12 semanas após a última injeção.

Métodos não-hormonais de contracepção devem ser empregados durante o primeiro mês após a primeira injeção, uma vez que a ovulação pode ser desencadeada pela liberação inicial de gonadotropinas, e até quatro semanas após a última injeção, até o retorno da menstruação ou até ser estabelecido outro método contraceptivo.

Na criança

Deve-se iniciar o tratamento apenas em pacientes com menos de 9 anos (para meninas) e menos de 10 anos (para meninos).

Em meninas, a estimulação ovariana no início do tratamento, seguida pelo tratamento para redução dos níveis de estrógeno, pode levar, no primeiro mês, ao sangramento vaginal de intensidade leve a moderada.

Após o término da terapia, ocorrerá o desenvolvimento das características de puberdade. Informações sobre fertilidade futura ainda são limitadas. Na maioria das meninas a menstruação terá início em média um ano após o final da terapia e, na maioria dos casos, é regular.

A densidade óssea pode ser reduzida durante o tratamento para puberdade precoce. No entanto, após o término do tratamento, subsequente aumento na massa óssea é conservado, e o pico da massa óssea na adolescência não parece ser afetado pelo tratamento.

Geral

Alterações de humor, incluindo depressão foram relatados com o uso deste medicamento. Pacientes com depressão devem ser monitorados de perto durante a terapia.

Tenha atenção especial ao utilizar Gonapeptyl^® Depot nos seguintes casos:

No homem:

• Caso você tenha dores nos ossos ou dificuldade em urinar;
• Caso você tenha tumor secundário espinhal ou do trato urinário. Entre em contato com o seu médico caso algum dos sintomas da doença piorar;
• Na fase inicial da terapia, deve-se considerar a administração suplementar de um agente antiandrógeno apropriado como um meio de diminuir o aumento inicial de testosterona e a exacerbação da sintomatologia clínica;
• A administração de análogos de GnRH está associada a acelerada perda óssea, a qual pode levar à osteoporose e aumento do risco de fraturas ósseas.

Na mulher:

• Caso você tenha sangramento no meio do ciclo durante o tratamento (exceto no primeiro mês).
  A sua menstruação será interrompida durante o tratamento. Assim que o tratamento terminar, sua menstruação irá retornar dentro de 7 a 12 semanas após a última injeção.
• Caso você tenha risco aumentado de perda óssea.

O tratamento com Gonapeptyl^® Depot por vários meses pode levar a perda óssea. Portanto, a terapia não deverá exceder a duração de 6 meses. Após o término do tratamento a perda óssea é normalmente reversível dentro de 6 a 9 meses. Cuidados em particular são aconselhados aos pacientes com fatores de risco adicionais para osteoporose.

Durante o tratamento:

• Métodos não hormonais de contracepção (como, por exemplo, a camisinha) deverão ser utilizados durante o primeiro mês após a primeira injeção e até quatro semanas após a última injeção, até o retorno da menstruação;
• Caso a sua menstruação persista durante o tratamento, informe ao seu médico. A gravidez deve ser excluída antes de se iniciar a terapia. A lactação deve ser descontinuada antes e durante a administração de Gonapeptyl^® Depot;
• Durante o tratamento de miomas uterinos, os tamanhos do útero e do mioma devem ser regularmente determinados. A redução rápida, não proporcional do tamanho do útero em relação ao tamanho do mioma tem, em poucos casos, causado sangramentos e infecção.

Na criança:

• O tratamento deve ser iniciado em meninas antes dos 9 anos e meninos antes dos 10 anos.
  Após o término da terapia, ocorrerá o desenvolvimento das características de puberdade. Na maioria das meninas, a menstruação iniciar-se-á em torno de um ano após o término do tratamento, e na maioria dos casos a menstruação é regular.
• Deve-se excluir pseudopuberdade precoce (tumor adrenal ou gonadal ou hiperplasia) e puberdade precoce independente de gonadotropina (testotoxicose, hiperplasia das células de Leydig);
• A densidade óssea pode ser reduzida durante o tratamento para puberdade precoce. No entanto, após o término do tratamento, subsequente aumento na massa óssea é conservado, e o pico da massa óssea na adolescência não parece ser afetado pelo tratamento;
• Após o término do tratamento observa-se o deslocamento da epífise femoral, devido ao aumento da velocidade de crescimento.

Pacientes idosos

Não é necessário ajustar a dose para pacientes idosos.

Gravidez e lactação

Antes de se iniciar o tratamento, mulheres potencialmente férteis devem ser cuidadosamente examinadas para se excluir a gravidez. Durante o tratamento, devem ser utilizados métodos contraceptivos não-hormonais.

A triptorrelina não deve ser utilizada durante a gravidez, uma vez que o uso de agonistas de GnRH está associado a risco de aborto ou anormalidades fetais.

Não é conhecido se a triptorrelina é excretada no leite materno. Devido aos seus potenciais efeitos adversos em lactentes, a lactação deve ser interrompida antes e durante a administração do produto.

Interrupção do tratamento

O tratamento com Gonapeptyl^® Depot poderá ser interrompido apenas sob orientação médica.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos para se avaliar o efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, tais atividades podem ser prejudicadas caso o paciente apresente tontura, sonolência e distúrbios visuais, os quais são possíveis efeitos adversos do tratamento, ou resultantes da própria enfermidade.

Geral (para homens, mulheres e crianças)

Reações alérgicas e anafiláticas foram observadas em adultos e crianças. Estas incluem tanto reações no local da administração da injeção quanto sintomas sistêmicos. Foi observada uma taxa maior dessas reações em crianças.

Nos homens

Assim como para outros agonistas de GnRH ou após a castração cirúrgica, as reações adversas mais frequentemente observadas são devido aos efeitos farmacológicos esperados da triptorrelina.

O aumento inicial transitório da testosterona no sangue tem, em alguns pacientes, sido associado a uma temporária agravação dos sintomas da doença normalmente manifestadas como aumento dos sintomas urinários e/ou dor metastásica, os quais podem ser controlados. Estes sintomas são temporários e normalmente desaparecem após uma ou duas semanas. Casos isolados de exarcebação dos sintomas da doença foram reportados: obstrução urinária, a qual pode reduzir a função renal, ou compressão da espinha dorsal devido a metástases, podendo levar à fraqueza e formigamento dos pés e mãos.

• Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): impotência, perda de libido, ondas de calor, aumento da sudorese;
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): tontura, hipertensão, dor óssea, dor no local da injeção, fadiga;
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): perda do apetite, insônia, formigamento, náusea, constipação, boca seca, alopecia, dor nas costas, aumento das mamas;
• Reações com frequência desconhecida: nasofaringite, reação anafilática, hipersensibilidade, diabetes mellitus, gota, aumento do apetite, depressão, alterações de humor, redução de atividade, confusão, euforia, ansiedade, diminuição do paladar, entorpecimento, sonolência, dificuldade em se manter em pé, cefaleia, diminuição da memória, sensação anormal nos olhos, redução da visão, visão turva, zumbido, vertigem, hipotensão, falta de ar, dificuldade de respirar quando deitado, sangramento nasal, dor abdominal, diarreia, distensão abdominal, flatulência, púrpura, acne, prurido, rash, bolhas, inchado, urticária, dor músculoesquelética, dor nas extremidades, dor nas articulações, espasmos musculares, fraqueza, dor muscular, rigidez articular, inchaço das articulações, inchaço músculoesquelético, osteoartrite, dor nas mamas, atrofia testicular, problemas para ejaculação, fraqueza, vermelhidão, inflamação e reação no local da injeção, edema, dor, calafrios, dor no peito, sintomas semelhantes aos da gripe, irritabilidade, febre, aumento de enzimas hepáticas, aumento da creatinina sanguínea, aumento da pressão sanguínea, aumento da ureia sanguínea, aumento de fosfatases alcalinas sanguíneas, aumento da temperatura corpórea, ganho ou perda de peso.

Nas mulheres

No início do tratamento, os sintomas de endometriose, incluindo dor pélvica e cólicas, podem ser exacerbados. Estes sintomas são temporários e normalmente desaparecem em uma ou duas semanas.

• Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): redução da libido, distúrbios do sono, dores de cabeça, ondas de calor, hiperidrose, sangramento ou secura vaginal;
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento hiperandrogenismo, alterações de humor, ansiedade, insônia, depressão, humor depressivo, tontura, palpitações, sintomas do trato respiratório superior, náusea, problemas de digestão, problemas gastrointestinais, dor abdominal, queda de cabelo, dor nas articulações, coito dolorido ou com dificuldades, problemas mamários, sangramento, fadiga, fraqueza, irritabilidade, ganho de peso;
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento formigamento, vertigem, dor nas costas, dor óssea, espasmos musculares, edema, dor e reação no local da injeção, aumento da pressão sanguínea e aumento do colesterol;
• Reações com frequência desconhecida: hipersensibilidade, reação anafilática, confusão, visão turva, problemas de visão, dificuldade para respirar, desconforto abdominal, diarreia, inchaço, prurido, rash, urticária, cólicas, perda de sangue irregular, dor nas mamas, ausência de menstruação, febre, mal estar, vermelhidão e inflamação no local da injeção, alteração na estrutura óssea e alterações no peso.

Nas crianças

• Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): sangramento genital em meninas;
• Reação Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): rinite, infecção do trato respiratório superior, dor de cabeça, sangramentos nasais, dor abdominal, queda de cabelo, corrimento vaginal (em meninas), dor e nódulos no local da injeção, ganho de peso;
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): ondas de calor;
• Reações adversas de frequência desconhecida: hipersensibilidade, reação anafilática, instabilidade emocional, nervosismo, visão turva, problemas na visão, vômito, desconforto abdominal, náusea, vermelhidão, inchaço, rash, urticária, dor muscular, hemorragia genital, dor, eritema e inflamação no local da injeção, mal estar, aumento da pressão sanguínea.

Alterações no crescimento ósseo e perda de cabelo foram esporadicamente relatadas.

Alguns casos de epifisiólise (separação da epífise proximal do fêmur) foram reportados durante o tratamento com triptorrelina.

Reações alérgicas podem acometer homens, mulheres e crianças. Faça o teste subcutâneo antes da aplicação.

Em geral os efeitos colaterais desaparecem após o término do tratamento.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Suspensão injetável de acetato de triptorrelina.

Cartucho contendo 1 seringa pré-envasada com 4,12 mg de acetato de triptorrelina, equivalente a 3,75 mg de triptorrelina base livre, encapsulado em um polímero biodegradável (microcápsulas de liberação lenta) e 1 seringa de 1 mL de agente de suspensão.

Via subcutânea ou intramuscular.

Uso adulto e pediátrico.

Cada seringa com microcápsulas contém:

4,12 mg acetato de triptorrelina (equivalente a 3,75 mg de triptorrelina base livre).

Excipientes: poli (ácido glicólico, ácido láctico) e octanoato de propilenoglicol.

Cada seringa contendo 1 mL de agente de suspensão contém:

Polissorbato 80, dextrana 70, cloreto de sódio, fosfato monossódico diidratado, solução de hidróxido de sódio 1 N e água para injetáveis.

Entre em contato com o médico caso tenha sido utilizada uma quantidade maior do que a indicada pelo médico.

Não há experiência suficiente de overdose com triptorrelina para serem concluídos possíveis efeitos adversos. Considerando a forma farmacêutica e a apresentação, a superdosagem não é esperada.

Em um evento de intoxicação, pouco provável, este deve ser sintomaticamente tratado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Gonapeptyl^® Depot deve ser utilizado com cautela caso seja administrado concomitantemente com drogas que afetam a secreção de gonadotropina pela hipófise. Nestes casos, deve ser realizado o monitoramente hormonal do paciente.

Não foram realizados estudos formais de interações medicamentosas. A possibilidade de interações com medicamentos de uso comum, como medicamentos liberadores de histamina, não podem ser excluídas.

Interações com alimentos e álcool

Não há dados sobre a interação de Gonapeptyl^® Depot com alimentos e álcool.

Alteração em exames laboratoriais e não laboratoriais

Não há dados a respeito das interações de Gonapeptyl Depot^® com exames laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Gonapeptyl^® Depot deve ser armazenado sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8ºC), Após a reconstituição da suspensão a mesma deve ser aplicada em, até no máximo, 3 minutos.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo , este medicamento deve ser utilizado em até, no máximo, 3 minutos.

Aspecto físico

Seringa pré-envasada contendo microcápsulas de liberação lenta.

Seringa contendo 1mL de agente de suspensão.

Características organolépticas

Microcápsulas

Pó branco a levemente amarelado.

Agente de suspensão (diluente)

Líquido incolor e transparente.

Suspensão injetável após preparo

Solução leitosa branca a levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.2876.0009

Farm. Resp.:
Silvia Takahashi Viana
CRF/SP 38.932

Fabricado por:
Ferring GmbH
Kiel, Alemanha.

Embalado por:
Ferring International Center SA – FICSA
St. Prex, Suíça

Importado e distribuído por:
Laboratórios Ferring Ltda.
Praça São Marcos, 624
05455-050 - São Paulo – SP
CNPJ: 74.232.034/0001-48

SAC:
0800 772 4656

Venda sob prescrição médica.