Gaudy 16mg, caixa com 7 cápsulas duras de liberação prolongada

Não utilize Gaudy^® se você apresenta alergia a galantamina ou a qualquer um dos outros componentes do medicamento.

Gaudy^® cápsula dura de liberação prolongada deve ser administrado por via oral uma vez ao dia, pela manhã, de preferência com alimentos. Deve-se garantir que quantidade adequada de líquidos seja ingerida durante o tratamento.

Dose Inicial

A dose inicial recomendada é de 8 mg/dia.

Conversão de tratamento de liberação imediata para as cápsulas dura de liberação prolongada

Pacientes em tratamento com bromidrato de galantamina comprimidos podem passar para Gaudy^® cápsulas dura de liberação prolongada tomando sua última dose de bromidrato de galantamina comprimidos à noite e começando o tratamento com Gaudy^® cápsulas dura de liberação prolongada uma vez ao dia na manhã seguinte. Ao se fazer a conversão dos comprimidos duas vezes ao dia para Gaudy^® cápsulas dura de liberação prolongada uma vez ao dia, a mesma dose diária total deve ser administrada.

Dose de Manutenção

A dose de manutenção inicial é de 16 mg/dia (cápsulas de 16 mg uma vez ao dia) e os pacientes devem ser mantidos com 16 mg/dia durante pelo menos 4 semanas.

Um aumento para a dose máxima de manutenção recomendada de 24 mg/dia (cápsulas de 24 mg uma vez ao dia) deve ser considerado após avaliação apropriada, incluindo avaliação do benefício clínico e da tolerabilidade.

Não há efeito rebote após a interrupção abrupta do tratamento (ex.: preparo para uma cirurgia).

Crianças

O uso de Gaudy^® em crianças não é recomendado. Não existem dados disponíveis sobre o uso de bromidrato de galantamina em pacientes pediátricos.

Insuficiência renal

As concentrações plasmáticas da galantamina podem estar aumentadas em pacientes com insuficiência renal moderada a grave.

Para pacientes com depuração da creatinina ≥ 9 mL/min, não é necessário ajustar a dose.

Para pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 9 mL/min), o uso de Gaudy^® não é recomendado, pois não existem dados disponíveis nesta população de pacientes.

Insuficiência hepática

As concentrações plasmáticas da galantamina podem estar aumentadas em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave.

Em pacientes com função hepática moderadamente comprometida (pontuação de Child-Pugh 7 – 9), com base no modelo farmacocinético, o tratamento deve ser iniciado com Gaudy^® cápsulas dura de liberação prolongada de 8 mg uma vez ao dia, de preferência pela manhã, durante pelo menos uma semana. Depois disso, os pacientes devem prosseguir com 8 mg ao dia durante pelo menos 4 semanas. Nestes pacientes, as doses diárias totais não devem exceder 16 mg ao dia.

Em pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh > 9), o uso de Gaudy^® não é recomendado.

Tratamento concomitante

Nos pacientes tratados com inibidores potentes da CYP2D6 ou da CYP3A4, reduções da dose podem ser consideradas.

O perfil de liberação da formulação de galantamina de liberação controlada é caracterizado por uma taxa de liberação inicial de 27% por hora. Posteriormente há um declínio contínuo, atingindo uma taxa de 12% por hora na segunda hora e diminuindo em torno de 3% por hora a cada 2 horas para lentamente aproximar-se de um platô após 8 horas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você se esquecer de uma dose de Gaudy^®, o tratamento deve ser continuado normalmente até a próxima dose programada; se várias doses forem esquecidas, consulte o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Reações graves na pele

Reações graves na pele (síndrome de Stevens-Johnson e pustulose exantemática generalizada aguda) foram relatadas em pacientes recebendo Gaudy^®. Caso você observe qualquer sinal de erupções na pele ou outra reação, entre em contato imediatamente com seu médico, pois você terá que interromper o uso de Gaudy^®.

Tipos de demência outras que não do tipo Alzheimer

Gaudy^® é indicado no tratamento da demência do tipo Alzheimer de intensidade leve a moderada. O benefício de Gaudy^® aos pacientes com outros tipos de demência ou outros tipos de comprometimento de memória não foi demonstrado.

Segurança em pacientes com Transtorno Cognitivo Leve (TCL)

Gaudy^® não é indicado para indivíduos com o Transtorno Cognitivo Leve (TCL), isto é, aqueles que demonstram um comprometimento isolado de memória maior que o esperado para sua idade e instrução, mas não apresentam critérios para a Doença de Alzheimer.

Antes de você tomar Gaudy^®, seu médico precisa saber se você tem ou teve qualquer uma das seguintes condições:

• Problemas no rim ou no fígado;
• Qualquer distúrbio cardíaco (incluindo bradicardia, ou seja, batimentos cardíacos lentos, e todos os tipos de bloqueio de nódulo atrioventricular. Estes distúrbios são importantes se você tiver doenças do nódulo sinusal, outros distúrbios supraventriculares da condução cardíaca, ou se você utiliza medicamentos que reduzem significativamente a frequência dos batimentos do coração, como a digoxina e os betabloqueadores;
• Úlcera ou história de úlcera no estômago ou no intestino;
• Um bloqueio no estômago ou no intestino;
• Convulsões (como epilepsia);
• Dificuldade para controlar os movimentos do corpo ou dos membros (distúrbios extrapiramidais);
• Uma doença respiratória que afete a respiração (como asma ou doença pulmonar obstrutiva);
• Dificuldades para urinar.

Adicionalmente, fale com seu médico se você operou o estômago, intestino ou bexiga.

Seu médico irá decidir se Gaudy^® é apropriado para você, ou se é necessário algum ajuste de dose. Gaudy^® pode causar perda de peso. Seu médico irá avaliar seu peso regularmente enquanto você estiver tomando Gaudy^®.

Crianças

Gaudy^® não é recomendado para crianças.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Gaudy^® pode fazer com que você se sinta tonto ou sonolento, especialmente durante as primeiras semanas do tratamento. Se Gaudy^® causar alguma alteração em você, não dirija ou use qualquer ferramenta ou máquina.

Gravidez e amamentação

Gravidez

Em estudos de laboratório não foram encontradas evidências que a galantamina possa prejudicar a mulher grávida ou o seu bebê. Entretanto, em caso de gravidez ou de possível gravidez, pergunte ao seu médico se é recomendado utilizar Gaudy^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Amamentação

Não se sabe se a galantamina passa para o leite materno. Portanto, mulheres recebendo Gaudy^® não devem amamentar.

Para a cápsula dura de liberação prolongada de 8 mg: Este produto contém o corante amarelo de Tartrazina que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.

Como todo medicamento, este medicamento pode causar reações adversas, mas nem todos os pacientes as apresentarão.

Dados de estudos clínicos

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios gastrintestinais: náusea e vômito (estas reações adversas são mais prováveis de ocorrer nas primeiras semanas de tratamento ou quando a dose é aumentada. Elas costumam desaparecer gradualmente conforme seu corpo vai se acostumando com o medicamento e geralmente permanece por poucos dias. Caso você apresente estas reações, seu médico pode recomendar que você beba mais líquidos e pode prescrever um medicamento para aliviar o sintoma).

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição: diminuição do apetite;
• Distúrbios Psiquiátricos: depressão (sentimento de tristeza);
• Distúrbios do Sistema Nervoso: vertigem, cefaleia (dor de cabeça), tremor, síncope (desmaio), letargia (cansaço anormal), sonolência;
• Distúrbios Cardíacos: bradicardia (batimentos cardíacos lentos);
• Distúrbios Gastrintestinais: diarreia, dor abdominal, dor no abdômen superior, dispesia (indigestão), desconforto abdominal;
• Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conectivo: espasmos musculares;
• Distúrbios Gerais e Condições no local da aplicação: fadiga (cansaço), astenia (fraqueza), indisposição;
• Investigações: perda de peso;
• Lesões, intoxicações e complicações de procedimento: queda e laceração.

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição: desidratação;
• Distúrbios do Sistema Nervoso: disgeusia (alteração do paladar), hipersonia (sonolência excessiva), parestesia (sensação de formigamento, dormência);
• Distúrbios Oftalmológicos: visão embaçada;
• Distúrbios Cardíacos: bloqueio atrioventricular de primeiro grau, palpitação (sensação anormal dos batimentos do coração), bradicardia sinusal, extrassístoles supraventriculares;
• Distúrbios Vasculares: rubor (vermelhidão da face), hipotensão (diminuição da pressão sanguínea);
• Distúrbios Gastrintestinais: ânsia de vômito;
• Distúrbios na pele e tecidos subcutâneos: hiperidrose (transpiração/suor excessivo);
• Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conectivo: fraqueza muscular.

Dados pós-comercialização

Em adição as reações adversas relatadas durante os estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência pós-comercialização.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade;
• Distúrbios psiquiátricos: alucinação, alucinação visual, alucinação auditiva;
• Distúrbios do Sistema Nervoso: convulsão, distúrbios extrapiramidais (dificuldade para controlar movimentos do corpo e dos membros);
• Distúrbios auditivos e do labirinto: tinido (zumbido no ouvido);
• Distúrbios cardíacos: bloqueio atrioventricular total;
• Distúrbios vasculares: hipertensão;
• Distúrbios hepatobiliares: hepatite;
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: eritema multiforme;
• Investigações: aumento das enzimas hepáticas.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Cápsula dura de liberação prolongada de 8 mg, 16 mg e 24 mg

Embalagem contendo 7, 14, 28, 56, 100* ou 200* unidades.

*Embalagem hospitalar.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula dura de liberação prolongada de 8 mg contém:

Bromidrato de galantamina*	10,25 mg
Excipiente q.s.p	1 cápsula dura de liberação prolongada

*Equivalente a 8 mg de galantamina.

Excipiente: celulose microcristalina, hipromelose, etilcelulose, ftalato de etila.
Componentes da cápsula: dióxido de titânio, azul brilhante, amarelo de tartrazina, gelatina, água purificada.

Cada cápsula dura de liberação prolongada 16 mg contém:

Bromidrato de galantamina*	20,51 mg
Excipiente q.s.p	1 cápsula dura de liberação prolongada

*Equivalente a 16 mg de galantamina.

Excipiente: celulose microcristalina, hipromelose, etilcelulose, ftalato de etila.
Componentes da cápsula: dióxido de titânio, gelatina, água purificada.

Cada cápsula dura de liberação prolongada 24 mg contém:

Bromidrato de galantamina*	30,76 mg
Excipiente q.s.p	1 cápsula dura de liberação prolongada

*Equivalente a 24 mg de galantamina.

Excipiente: celulose microcristalina, hipromelose, etilcelulose, ftalato de etila.
Componentes da cápsula: dióxido de titânio, azul brilhante, vermelho allura 129, gelatina, água purificada.

Sintomas

Os sinais e os sintomas esperados para a superdose significativa da galantamina são semelhantes aos sinais e sintomas da superdose de outros colinomiméticos. Estes efeitos geralmente envolvem o sistema nervoso central, o sistema nervoso parassimpático e a junção neuromuscular.

Além da fraqueza muscular ou das fasciculações musculares, podem ocorrer alguns ou todos os sinais de crise colinérgica:

• Náusea grave, vômito, cólicas gastrintestinais, salivação, lacrimejamento, incontinência urinária e fecal, sudorese, bradicardia, hipotensão, colapso e convulsões. O aumento da fraqueza muscular junto com hipersecreções traqueais e broncoespasmo podem levar a um comprometimento vital das vias aéreas.

Durante o período de pós-comercialização foram relatados casos de “Torsade de Pointes” prolongamento do intervalo QT, bradicardia, taquicardia ventricular e breve perda de consciência associada à ingestão acidental de galantamina. Em um dos casos foi relatada a ingestão de 8 comprimidos de 4 mg (total de 32 mg) em um único dia.

Dois casos adicionais de ingestão acidental de 32 mg (náusea, vômito, boca seca; náusea, vômito e dor torácica subesternal) e um de 40 mg (vômito), resultaram em hospitalização breve para observação com recuperação completa. Um paciente, com história de alucinações nos dois anos anteriores, para o qual foi prescrita dose de 24 mg/dia, recebeu erroneamente 24 mg duas vezes ao dia por 34 dias e desenvolveu alucinações que exigiram hospitalização. Outro paciente, para o qual foram prescritos 16 mg/dia de solução oral, ingeriu inadvertidamente 160 mg (40 mL), apresentou sudorese, vômito, bradicardia e quase síncope uma hora mais tarde e foi hospitalizado. Os sintomas desapareceram em 24 horas.

Tratamento

Como em qualquer caso de superdose, devem ser utilizadas medidas gerais de suporte. Nos casos graves, anticolinérgicos como a atropina podem ser utilizados como antídoto geral para os colinomiméticos.

Recomenda-se uma dose inicial de 0,5 a 1,0 mg via intravenosa, sendo as doses subsequentes baseadas na resposta clínica.

Como estratégias para a conduta na superdose estão continuamente em desenvolvimento, é aconselhável contatar um centro de controle toxicológico para determinar as últimas recomendações para a conduta de uma superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Gaudy^® não deve ser usado com medicamentos que funcionem de maneira semelhante. Informe ao seu médico se você estiver tomando, tomou recentemente ou poderá tomar qualquer medicamento.

Alguns medicamentos podem ocasionar efeitos adversos (como náusea e vômito) mais provavelmente em pessoas tomando Gaudy^®, como por exemplo:

• Cetoconazol (um antifúngico);
• Amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina ou paroxetina (antidepressivos);
• Eritromicina (um antibiótico);
• Quinidina (para batimentos irregulares do coração).

Seu médico poderá dar uma dose menor de Gaudy^® se você estiver tomando qualquer um destes medicamentos.

Outros medicamentos que podem ocasionar efeitos adversos mais provavelmente em pessoas tomando Gaudy^® incluem:

• Anti-inflamatórios não esteroidais, que podem aumentar o risco de úlceras;
• Medicamentos tomados para condições cardíacas ou pressão alta (como digoxina ou beta-bloqueadores).

Gaudy^® pode afetar alguns anestésicos. Se você for ser operado com anestesia geral, informe seu médico, com antecedência, que você está tomando Gaudy^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

• Cápsula de gelatina dura de 8 mg, corpo branco e tampa verde, contendo pellets esféricos brancos ou quase brancos.
• Cápsula de gelatina dura de 16 mg, corpo branco e tampa branca, contendo pellets esféricos brancos ou quase brancos.
• Cápsula de gelatina dura de 24 mg, corpo branco e tampa azul, contendo pellets esféricos brancos ou quase brancos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS-1.0235.1308

Farm. Resp.:
Dra Telma Elaine Spina
CRF-SP nº 22.234

Registrado, fabricado e embalado por:
EMS S/A.
Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08
Bairro Chácara Assay
Hortolândia/SP - CEP: 13186-901
CNPJ: 57.507.378/0003-65
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.