FoQ XR 36mg, caixa com 30 comprimidos revestidos de liberação prolongada

Cloridrato de Metilfenidato é contraindicada para pacientes com:

• Hipersensibilidade ao metilfenidato ou a qualquer excipiente;
• Ansiedade, tensão;
• Agitação;
• Hipertireoidismo;
• Distúrbios cardiovasculares pré-existentes incluindo hipertensão grave, angina, doença arterial oclusiva, insuficiência cardíaca, doença cardíaca congênita hemodinamicamente significativa, cardiomiopatias, infarto do miocárdio, arritmias que potencialmente ameaçam a vida e canalopatias (distúrbios causados por disfunção dos canais iônicos);
• Durante tratamento com inibidores de monoamino oxidase (MAO), ou dentro de no mínimo 2 semanas de descontinuação do tratamento, devido ao risco de crises hipertensivas;
• Glaucoma;
• Feocromocitoma;
• Diagnóstico ou história familiar de síndrome de Tourette.

Método de administração

Recomendações gerais

Comprimidos: podem ser tomados com ou sem alimentos.

Cápsulas de liberação modificada e/ou seu conteúdo não devem ser triturados, mastigados ou divididos. As cápsulas de Cloridrato de Metilfenidato cápsula podem ser administradas com ou sem alimento. Elas podem ser engolidas inteiras ou alternativamente, podem ser administradas espalhando o seu conteúdo sobre uma pequena quantidade de alimento (vide as instruções específicas abaixo).

Administração das cápsulas de Cloridrato de Metilfenidato cápsula espalhando o seu conteúdo sobre o alimento

As cápsulas podem ser cuidadosamente abertas e o seu conteúdo espalhado sobre um alimento leve (por exemplo, suco de maçã). O alimento não deve estar quente, pois isso pode afetar a propriedade de liberação controlada da formulação. A mistura do medicamento com o alimento deve ser consumida imediata e totalmente. O medicamento e o alimento não devem ser guardados para consumo futuro.

Cloridrato de Metilfenidato cápsula, administrada como dose única, permite uma exposição total (AUC) de Cloridrato de Metilfenidato comparável à mesma dose total de Cloridrato de Metilfenidato comprimido administrada 2 vezes ao dia.

Posologia do Cloridrato de Metilfenidato

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A dose de Cloridrato de Metilfenidato deve ser individualizada de acordo com as necessidades e respostas clínicas dos pacientes.

No tratamento do TDAH, procura-se adaptar a administração do medicamento aos períodos de maiores dificuldades escolares, comportamentais ou sociais para o paciente.

O Cloridrato de Metilfenidato deve ser iniciada com doses menores, com incrementos em intervalos semanais.

Doses diárias acima de 60 mg não são recomendadas para o tratamento da narcolepsia ou do TDAH em crianças.

Doses diárias acima de 80 mg não são recomendadas para o tratamento de TDAH em adultos.

Se não for observada melhora dos sintomas posterior à titulação da dose após o período de um mês, o medicamento deve ser descontinuado.

Se os sintomas se agravarem ou ocorrerem outras reações adversas, a dosagem deverá ser reduzida ou, se necessário, pode-se descontinuar o medicamento.

Se o efeito do medicamento se dissipar muito cedo ao cair da noite, poderá ocorrer um retorno dos distúrbios comportamentais e/ou dificuldade para dormir. Uma pequena dose do comprimido de Cloridrato de Metilfenidato, ao anoitecer, poderá ajudar a resolver o problema.

Avaliação pré-tratamento

Antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Metilfenidato, os pacientes devem ser avaliados quanto aos distúrbios cardiovasculares e psiquiátricos pré-existentes e ao histórico familiar de morte súbita, arritmias ventriculares e distúrbios psiquiátricos. Peso e altura também devem ser medidos antes de iniciar o tratamento e documentados em um gráfico de crescimento.

Avaliação periódica do tratamento de TDAH

O tratamento medicamentoso não precisa ser indefinido. O médico deve periodicamente reavaliar o tratamento em períodos sem a medicação para avaliar o funcionamento do paciente sem a farmacoterapia. A melhora pode ser mantida, quando o fármaco é descontinuado temporária ou permanentemente.

Quando usado em crianças com TDAH, o tratamento pode, geralmente, ser descontinuado durante ou após a puberdade.

TDAH

Crianças e adolescentes (6 anos de idade ou acima)

Comprimidos

Iniciar com 5 mg, 1 ou 2 vezes ao dia (por ex.: no café da manhã e no almoço), com incrementos semanais de 5 a 10 mg. A dosagem diária total deve ser administrada em doses divididas.

Cápsulas de liberação modificada

É destinada à administração oral, uma vez ao dia, pela manhã. A dose inicial de Cloridrato de Metilfenidato cápsula recomendada é de 20 mg. Quando, a critério médico, uma dose inicial menor está indicada, os pacientes podem iniciar o tratamento com Cloridrato de Metilfenidato cápsula 10 mg.

Uma dose diária máxima de 60 mg não deve ser excedida.

Adultos

Cloridrato de Metilfenidato cápsula deve ser administrada uma vez ao dia.

Pacientes que ainda não fazem tratamento com Cloridrato de Metilfenidato

A dose inicial recomendada de Cloridrato de Metilfenidato cápsula é de 20 mg uma vez ao dia.

Pacientes que já fazem tratamento com Cloridrato de Metilfenidato

O tratamento pode ser continuado com a mesma dose diária. Se o paciente foi previamente tratado com uma formulação de liberação imediata, uma conversão a uma dose recomendada adequada de Cloridrato de Metilfenidato cápsula deve ser feita.

Uma dose diária máxima de 80 mg não deve ser excedida.

Não é recomendada nenhuma diferença na dosagem entre pacientes adultos do sexo feminino e masculino.

Transferência de pacientes para o tratamento com Cloridrato de Metilfenidato cápsula

A dose recomendada de Cloridrato de Metilfenidato cápsula deve ser igual à dose diária total da formulação de libertação imediata, não excedendo uma dose total de 60 mg em crianças e 80 mg em adultos.

Um exemplo para pacientes em tratamento com uma formulação de libertação imediata de Cloridrato de Metilfenidato é apresentado abaixo:

Tabela 4: Dose diária recomendada ao transferir pacientes para o tratamento com Cloridrato de Metilfenidato cápsula

Dose de Cloridrato de Metilfenidato anterior	Dose recomendada de Cloridrato de Metilfenidato cápsula
5 mg de Cloridrato de Metilfenidato duas vezes ao dia	10 mg uma vez ao dia
10 mg de Cloridrato de Metilfenidato duas vezes ao dia	20 mg uma vez ao dia
15 mg de Cloridrato de Metilfenidato duas vezes ao dia	30 mg uma vez ao dia
20 mg de Cloridrato de Metilfenidato duas vezes ao dia	40 mg uma vez ao dia

Para outros regimes posológicos de Cloridrato de Metilfenidato, o julgamento clínico deve ser utilizado quando se seleciona a dose inicial. A dosagem de Cloridrato de Metilfenidato cápsula pode ser ajustada em intervalos semanais com incrementos de 10 mg para crianças e 20 mg para adultos. Não se recomenda uma dose diária superior a 60 mg em crianças e 80 mg em adultos.

Narcolepsia

Apenas o Cloridrato de Metilfenidato é aprovada no tratamento da narcolepsia em adultos.

A dose média diária é de 20 a 30 mg, administrada em 2 a 3 doses divididas.

Alguns pacientes podem necessitar de 40 a 60 mg diários, enquanto para outros, 10 a 15 mg diários serão adequados.

Em pacientes com dificuldade para dormir, se a medicação for administrada ao final do dia, devem tomar a última dose antes das 18 horas.

Uma dose diária máxima de 60 mg não deve ser excedida.

Populações especiais

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)

Não foram realizados estudos em pacientes com mais de 60 anos de idade.

Cloridrato de Metilfenidato comprimidos: este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Cloridrato de Metilfenidato cápsulas de liberação modificada: este medicamento não deve ser aberto ou mastigado.

Não tome o dobro da dose para compensar a dose esquecida. Se você ou sua criança esqueceu de tomar uma dose, aguarde até que seja a hora de tomar a próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Geral

O tratamento com Cloridrato de Metilfenidato não é indicado em todos os casos de TDAH e deve ser considerado somente após levantamento detalhado da história e avaliação do paciente. A decisão de prescrever Cloridrato de Metilfenidato deve depender da determinação da gravidade dos sintomas e, em pacientes pediátricos, de sua adequação à idade da criança, não considerando somente a presença de uma ou mais características anormais de comportamento. Onde estes sintomas estiverem associados a reações de estresse agudo, o tratamento com Cloridrato de Metilfenidato usualmente não é indicado.

Cardiovascular

Anormalidades cardíacas estruturais pré-existentes ou outros problemas cardíacos graves

Morte súbita foi relatada associada ao uso de estimulantes do sistema nervoso central em doses usuais em pacientes com anormalidades estruturais cardíacas ou outros problemas graves. Uma relação causal com medicamentos estimulantes não foi estabelecida, uma vez que algumas dessas condições por si só podem levar a um maior risco de morte súbita. Estimulantes, incluindo Cloridrato de Metilfenidato geralmente não devem ser usados em pacientes com anormalidades estruturais cardíacas conhecidas ou outros distúrbios cardíacos graves que possam elevar o risco de morte súbita devido aos efeitos simpatomiméticos de um fármaco estimulante. Antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Metilfenidato, os pacientes devem ser avaliados quanto aos distúrbios cardiovasculares pré-existentes e ao histórico familiar de morte súbita e arritmias ventriculares.

Condições cardiovasculares

O Cloridrato de Metilfenidato é contraindicada em pacientes com hipertensão grave. O Cloridrato de Metilfenidato aumenta o batimento cardíaco e a pressão sanguínea sistólica e diastólica. Portanto, requer-se cautela no tratamento de pacientes cujas condições médicas submetidas possam estar conciliadas com o aumento da pressão sanguínea ou batimento cardíaco, por exemplo, àqueles com hipertensão pré-existente. Distúrbios cardiovasculares graves são contraindicados. A pressão sanguínea deve ser monitorada em intervalos apropriados em todos os pacientes que recebem Cloridrato de Metilfenidato, especialmente aqueles com hipertensão. Pacientes que desenvolverem sintomas sugestivos de doença cardíaca durante o tratamento com Cloridrato de Metilfenidato devem ser submetidos a uma avaliação cardíaca imediata.

Abuso e eventos cardiovasculares

O abuso de estimulantes do sistema nervoso central, incluindo Cloridrato de Metilfenidato, pode estar associado com morte súbita e outros eventos adversos cardiovasculares sérios.

Cerebrovascular

Condições cerebrovasculares

Pacientes com anormalidades no sistema nervoso central (SNC) pré-existentes, por exemplo, aneurisma cerebral e/ou outras anormalidades vasculares como vasculite ou acidente vascular cerebral préexistente, não devem ser tratados com Cloridrato de Metilfenidato. Pacientes com fatores de risco adicionais (histórico de doença cardiovascular, uso concomitante de medicamentos que elevam a pressão sanguínea) devem ser avaliados regularmente em relação aos sinais e sintomas neurológicos/psiquiátricos após o início do tratamento com Ritalina®.

Psiquiátrico

Comorbidade de distúrbios psiquiátricos em TDAH é comum e deve ser considerada na prescrição de estimulantes. Antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Metilfenidato, os pacientes devem ser avaliados quanto aos distúrbios psiquiátricos préexistentes e ao histórico familiar de distúrbios psiquiátricos.

O tratamento do TDAH com estimulantes, incluindo Cloridrato de Metilfenidato, não deve ser iniciado em pacientes com psicoses agudas, mania aguda ou tendência suicida aguda. Estas condições agudas devem ser tratadas e controladas antes de se considerar o tratamento para TDAH.

Em casos de sintomas psiquiátricos emergentes ou exacerbação dos sintomas psiquiátricos pré-existentes, Cloridrato de Metilfenidato não deve ser administrada ao paciente a menos que o benefício supere o potencial de risco.

Sintomas psicóticos

Sintomas psicóticos, incluindo alucinações visuais e táteis ou mania foram relatados em pacientes que receberam doses usuais prescritas de estimulantes, incluindo Cloridrato de Metilfenidato. Os médicos devem considerar a descontinuação do tratamento.

Comportamento agressivo

Agressividade emergente ou uma exacerbação da agressividade normal foram relatadas durante a terapia com estimulantes, incluindo o Cloridrato de Metilfenidato. Entretanto, pacientes com TDAH podem apresentar agressividade como parte da sua condição médica. Portanto, é difícil avaliar a associação causal com o tratamento. Os médicos devem avaliar a necessidade do ajuste da posologia de tratamento em pacientes que apresentam estas mudanças comportamentais, tendo em mente que titulações de dose para cima ou para baixo podem ser apropriadas. A interrupção do tratamento pode ser considerada.

Tendência suicida

Pacientes com ideia e comportamento suicida emergente durante o tratamento para TDAH devem ser avaliados imediatamente por seus médicos. O médico deve iniciar o tratamento apropriado da condição psiquiátrica básica e considerar a possibilidade da mudança do esquema de tratamento de TDAH.

Tiques

O Cloridrato de Metilfenidato está associada ao aparecimento ou exacerbação de tiques motores ou verbais. A piora da síndrome de Tourette também foi relatada. Antes do uso de metilfenidato para tratamento da TDAH, deve-se observar o histórico familiar e realizar uma avaliação clínica dos tiques ou síndrome de Tourette em pacientes. O Cloridrato de Metilfenidato é contraindicada em caso de diagnóstico ou história familiar de síndrome de Tourette. Os pacientes devem ser regularmente monitorados em caso de emergência ou piora dos tiques durante o tratamento com Cloridrato de Metilfenidato.

Síndrome Serotoninérgica

Foi relatada síndrome serotoninérgica quando o metilfenidato foi coadministrado com fármacos serotoninérgicos, tais como inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina (IRSNs). O uso concomitante de metilfenidato e fármacos serotoninérgicos não é recomendado, uma vez que pode levar ao desenvolvimento de síndrome serotoninérgica. Os sintomas da síndrome serotoninérgica podem incluir alterações do estado mental (por exemplo, agitação, alucinações, delirium e coma), instabilidade autonômica (por exemplo, taquicardia, pressão sanguínea lábil, tontura, diaforese, rubor, hipertermia), sintomas neuromusculares (por exemplo, tremores, rigidez, mioclonia, hiperreflexia, incoordenação), convulsões e/ou sintomas gastrointestinais (por exemplo, náuseas, vômitos e diarreias). O reconhecimento imediato destes sinstomas é importante para que o tratamento com metilfenidato e fármacos serotoninérgicos possa ser imediatamente descontinuado e instituído um tratamento adequado.

Priapismo

Foram notificadas ereções prolongadas e dolorosas, que por vezes requerem intervenções cirúrgicas, com medicamentos contendo metilfenidato tanto em pacientes adultos como pediátricos. O priapismo se desenvolveu geralmente após algum tempo sob a droga, geralmente subsequentes a um aumento de dose. O priapismo também foi relatado durante um período de retirada de dose (férias medicamentosas ou durante descontinuação). Pacientes que desenvolvem ereções anormais ou frequentes e dolorosas, devem procurar atendimento médico imediato.

Retardo do crescimento

Tem sido relatada uma moderada redução no ganho de peso e um leve retardo no crescimento com o uso prolongado de estimulantes, incluindo Cloridrato de Metilfenidato, em crianças. O crescimento deve ser monitorado de acordo com a necessidade clínica durante o tratamento com Cloridrato de Metilfenidato e pacientes que não estão crescendo, ganhando altura ou peso como o esperado, podem ter a necessidade de interrupção do tratamento.

Convulsões

Cloridrato de Metilfenidato deve ser usada com cautela em pacientes com epilepsia, já que a experiência clínica tem demonstrado que o medicamento pode causar um leve aumento na frequência das crises, em alguns destes pacientes. Se a frequência das crises aumentar, Ritalina® deve ser descontinuada.

Abuso do medicamento e dependência

O abuso crônico de Cloridrato de Metilfenidato pode conduzir à tolerância acentuada e dependência psicológica em graus variados de comportamentos anormais. Episódios de psicose franca podem ocorrer, especialmente com o abuso por via parenteral. Os dados clínicos indicam que as crianças que receberam Ritalina® não possuem maior probabilidade de dependência de medicamentos em relação aos adolescentes ou adultos.

Recomenda-se cautela em pacientes emocionalmente instáveis, tais como aqueles com história de dependência à drogas ou alcoolismo, pois eles podem aumentar a dose por iniciativa própria.

Descontinuação

É necessária supervisão cuidadosa durante a retirada do fármaco, uma vez que isso pode precipitar depressão, assim como consequências de hiperatividade crônica. O acompanhamento a longo prazo pode ser necessário em alguns pacientes.

Efeitos hematológicos

Os dados de segurança e eficácia a longo prazo do Cloridrato de Metilfenidato não são completamente conhecidos. Consequentemente, os pacientes que necessitam de terapia a longo prazo devem ser cuidadosamente monitorados e submetidos, periodicamente, à contagem completa e diferencial de células sanguíneas e de plaquetas. No caso de distúrbios hematológicos, deve-se considerar uma intervenção médica apropriada.

Pacientes pediátricos (abaixo de 6 anos)

O Cloridrato de Metilfenidato não deve ser utilizada em crianças com menos de 6 anos de idade, uma vez que a segurança e a eficácia nessa faixa etária não foram estabelecidas.

Atenção diabéticos: Cloridrato de Metilfenidato cápsula contém açúcar.

Gravidez

Sumário de risco

Não existe experiência suficiente com o uso de metilfenidato em mulheres grávidas. Cloridrato de Metilfenidato não deve ser administrada a gestantes, a menos que o benefício potencial supere o risco ao feto. O metilfenidato é potencialmente teratogênico em coelhos.

Este medicamento pertence à categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dados em animais

O metilfenidato é considerado possivelmente teratogênico em coelhos. Espinha bífida com má rotação nos membros posteriores foi observada em duas diferentes ninhadas em que foi administrada dose de 200 mg/kg/dia. A exposição (AUC) nesta dose foi aproximadamente 5,1 vezes maior do que a exposição extrapolada da dose máxima recomendada humana (MRHD). Em exposição a uma dose inferior seguinte, de 0,7 vezes a exposição extrapolada da MRHD, não foi encontrada espinha bífida. Um segundo estudo foi conduzido com uma dose alta de 300 mg/kg, o qual foi considerado maternalmente tóxico. Nenhuma espinha bífida foi verificada em 12 ninhadas (92 fetos) sobreviventes. A exposição (AUC) a 300 mg/kg foi de 7,5 vezes a exposição extrapolada na MRHD.

O metilfenidato não é teratogênico em ratos. Toxicidade no desenvolvimento fetal foi observada em uma dose alta de 75 mg/kg (20,9 vezes maior que a exposição (AUC) na MRHD) e consistiu de um aumento em instância de fetos com ossificação retardada do crânio e do hioide tão bem quanto de fetos com a costela supernumerária curta.

Quando o metilfenidato foi administrado em ratos durante a gravidez e lactação, em doses de até 45 mg/kg/dia (cerca de 26 vezes maior do que a MRHD em mg/kg), o ganho de peso corporal da prole foi diminuído com a dose mais elevada, mas não foram observados outros efeitos sobre o desenvolvimento pós-natal.

Lactação

Sumário de risco

Relatos de casos demonstraram que o metilfenidato foi distribuído no leite materno atingindo uma razão leite/plasma de aproximadamente 2,5.

Uma decisão deve ser tomada a respeito da interrupção da amamentação ou do tratamento com Cloridrato de Metilfenidato, levando em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher.

Homens e mulheres com potencial reprodutivo

Não existem dados para apoiar as recomendações especiais para mulheres com potencial para engravidar.

Infertilidade

Não existem dados disponíveis sobre o efeito do metilfenidato na fertilidade em humanos. O metilfenidato não alterou a fertilidade em camundongos machos ou fêmeas.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

O Cloridrato de Metilfenidato pode causar tontura, sonolência, visão embaçada, alucinações ou outros efeitos adversos do SNC. Os pacientes que apresentarem esses efeitos devem evitar dirigir, operar máquinas ou envolver-se em outras atividades de risco.

Este medicamento pode causar doping.

O nervosismo e a insônia são reações adversas muito comuns que ocorrem no início do tratamento com Cloridrato de Metilfenidato, mas podem usualmente ser controladas pela redução da dose e/ou pela omissão da dose da tarde ou da noite.

A diminuição de apetite é também muito comum, mas geralmente transitória. Dor abdominal, náusea e vômito são comuns a muito comuns, ocorrendo usualmente no início do tratamento e podem ser aliviadas pela alimentação concomitante.

Tabulação das reações adversas

As reações adversas (Tabela 5) estão classificadas pelo sistema de classe de órgão MedDRA. Dentro de cada sistema de classe de órgão as reações adversas estão relacionadas pela frequência, iniciando-se pelas mais frequentes. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Adicionalmente, a categoria de frequência correspondente de cada reação adversa está baseada na seguinte convenção (CIOMS III):

• Muito comuns > 1/10;
• Comuns > 1/100 a < 1/10;
• Incomuns > 1/1000 a < 1/100;
• Raras > 1/10000 a < 1/1000;
• Muito raras < 1/10000.

Tabela 5 - Reações adversas relatadas com o uso de Cloridrato de Metilfenidato em estudos clínicos, relatos espontâneos e na literatura

Sistema	Frequência	Reações
Infecções e infestações	Muito comum	Nasofaringite*
Distúrbios do sangue e sistema linfático	Muito raras	Leucopenia, trombocitopenia, anemia
Distúrbios do sistema imunológico	Muito raras	Reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema e anafilaxia
Distúrbios do metabolismo e nutrição	Muito comum	Diminuição do apetite**
	Rara	Redução moderada do ganho de peso durante uso prolongado em crianças
Distúrbios psiquiátricos	Muito comuns	Nervosismo, insônia
	Comuns	Ansiedade*, inquietação*, distúrbio do sono*; agitação*
	Muito raras	Hiperatividade, psicose (algumas vezes com alucinações visuais e táteis), humor depressivo transitório
Distúrbios do sistema nervoso	Comuns	Discinesia, tremor*, cefaleia, sonolência, tontura
	Muito raras	Convulsões, movimentos coreoatetoides, tiques ou exacerbação de tiques préexistentes e síndrome de Tourette, distúrbios cerebrovasculares incluindo vasculite, hemorragias cerebrais e acidentes cerebrovasculares
Distúrbios visuais	Raras	Dificuldades de acomodação da visão e visão embaçada
Distúrbios cardíacos	Comuns	Taquicardia, palpitação, arritmias, alterações da pressão arterial e do ritmo cardíaco (geralmente aumentado)
	Rara	Angina pectoris
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais	Comum	Tosse*
Distúrbios gastrintestinais	Muito comuns	Náusea**, boca seca**
	Comuns	Dor abdominal, vômito, dispepsia*, dor de dente*
Distúrbios hepatobiliares	Muito raras	Função hepática anormal, estendendo-se desde um aumento de transaminase até um coma hepático
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos	Comuns	Rash (erupção cutânea), prurido, urticária, febre, queda de cabelo, hiperidrose*
	Muito raras	Púrpura trombocitopênica, dermatite esfoliativa e eritema multiforme
Distúrbios dos tecidos musculoesquelético e conjuntivo	Comum	Artralgia
	Muito raras	Cãimbras musculares
Distúrbios gerais e reações no local da administração	Comum	Sentir-se nervoso*
	Rara	Leve retardamento do crescimento durante o uso prolongado em crianças
Laboratorial	Comum	Diminuição do peso*

*Reações adversas relatadas em estudos clínicos realizados com Cloridrato de Metilfenidato LA em pacientes adultos para o tratamento para TDAH.
**A frequência relatada das reações adversas foi baseada na frequência observada em estudos clínicos em pacientes adultos para o tratamento de TDAH que foi maior do que relatado anteriormente em crianças.

Há relatos muito raros de síndrome neuroléptica maligna (SNM) fracamente documentada. Na maioria destes relatos, os pacientes estavam também recebendo outros medicamentos. O papel do Cloridrato de Metilfenidato nestes casos é incerto.

Reações adversas a partir de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas foram derivadas da experiência pós-comercialização com Cloridrato de Metilfenidato através de relatos de casos espontâneos e casos publicados na literatura. Uma vez que estas reações são voluntariamente relatadas a partir de uma população de tamanho incerto, não é possível estimar de uma forma confiável a sua frequência, que é, portanto, classificada como desconhecida. As reações adversas ao medicamento são listadas de acordo com o sistema de classe de órgão no MedDRA. Dentro de cada sistema de classe de órgão, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Reações adversas a partir de relatos espontâneos e literatura (frequência desconhecida)

Distúrbios do sistema reprodutor e mama

Priapismo.

Reações adversas adicionais relatadas com outros produtos contendo Cloridrato de Metilfenidato

A lista abaixo mostra reações adversas não listadas para Cloridrato de Metilfenidato que foram relatadas com outros produtos contendo Cloridrato de Metilfenidato, baseado em dados de estudos clínicos e relatos espontâneos na pós-comercialização.

Distúrbios hematológicos e linfáticos

Pancitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico

Reações de hipersensibilidade como edema auricular.

Distúrbios psiquiátricos

Irritabilidade, agressividade, instabilidade emocional, comportamento ou pensamento anormais, raiva, ideia ou tentativa de suicídio (incluindo suicídio), humor alterado, flutuações do humor, hipervigilância, mania, desorientação, distúrbios da libido, apatia, comportamentos repetitivos, perda de foco, estado de confusão, dependência, casos de abuso e dependência foram descritos, mais frequentemente com formulações de liberação imediata.

Distúrbios do sistema nervoso

Deficit neurológico isquêmico reversível, enxaqueca.

Distúrbios visuais

Diplopia, midríase, distúrbios visuais.

Distúrbios cardíacos

Parada cardíaca, infarto do miocárdio.

Distúrbios vasculares

Extremidades frias, fenômeno de Raynaud.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Dor faringolaríngea, dispneia.

Distúrbios gastrintestinais

Diarreia, constipação.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Edema angioneurótico, eritema, eritema fixo.

Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos

Mialgia, contração muscular esporádica.

Distúrbios renais e urinários

Hematúria.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamário

Ginecomastia.

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Dor no peito, fadiga, morte cardíaca súbita.

Laboratoriais

Sopro cardíaco.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - Vigimed , disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Comprimido revestido de liberação prolongada.

Embalagens contendo 30 comprimidos revestidos de liberação prolongada de 18mg, 36mg ou 54mg.

Via de administração: oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos.

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de 18mg contém:

Cloridrato de metilfenidato	18mg (equivalente a 15,57mg de metilfenidato)
Excipientes q.s.p.	1 comprimido revestido de liberação prolongada

Excipientes: lactose monoidratada, hipromelose, dióxido de silício, estearato de magnésio, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metila, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metila (1:2), citrato de trietila, talco, ácido fumárico, álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, goma laca, álcool isopropílico, óxido de ferro preto, álcool butílico, propilenoglicol e hidróxido de amônio.

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de 36mg contém:

Cloridrato de metilfenidato	36mg (equivalente a 31,13mg de metilfenidato)
Excipientes q.s.p.	1 comprimido revestido de liberação prolongada

Excipientes: lactose monoidratada, hipromelose, dióxido de silício, estearato de magnésio, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metila, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metila (1:2), citrato de trietila, talco, ácido fumárico, álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, goma laca, álcool isopropílico, óxido de ferro preto, álcool butílico, propilenoglicol e hidróxido de amônio.

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de 54mg contém:

Cloridrato de metilfenidato	54mg (equivalente a 46,71mg de metilfenidato)
Excipientes q.s.p.	1 comprimido revestido de liberação prolongada

Excipientes: lactose monoidratada, hipromelose, dióxido de silício, estearato de magnésio, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metila, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metila (1:2), citrato de trietila, talco, ácido fumárico, álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, goma laca, álcool isopropílico, óxido de ferro preto, álcool butílico, propilenoglicol e hidróxido de amônio.

Sinais e sintomas

A ingestão de uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento pode provocar: vômito, agitação, contrações musculares, convulsões, crise do tipo grande mal, estado confusional, alucinações (auditiva e/ou visual), suor excessivo, dor de cabeça, febre, batimento rápido do coração, palpitações, aumento da frequência do coração, arritmia sinusal, hipertensão arterial, dilatação da pupila e boca seca.

Tratamento

O tratamento consiste em medidas adequadas de suporte. O paciente deve ser protegido contra automutilação e de estímulos externos que possam agravar a hiperestimulação já existente. A eficácia do carvão ativado não foi estabelecida. Monitoração em terapia intensiva deve ser adotada para manter a circulação e a respiração adequadas. Procedimentos de resfriamento externo podem ser necessários para controlar a hipertermia.

A eficácia da diálise peritoneal ou hemodiálise extracorpórea não está estabelecida para o tratamento de superdose de FoQ XR^®.

A liberação prolongada de metilfenidato dos comprimidos revestidos de liberação prolongada de FoQ XR^® deve ser considerada ao se tratarem pacientes que ingeriram dose excessiva do medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações farmacodinâmicas

Medicamentos anti-hipertensivos

O Cloridrato de Metilfenidato pode diminuir a efetividade do medicamento utilizado para o tratamento da hipertensão.

Uso com medicamentos que elevam a pressão sanguínea

O Cloridrato de Metilfenidato deve ser utilizada com cautela em pacientes tratados com medicamentos que aumentam a pressão sanguínea. Devido à possibilidade de crises hipertensivas, o Cloridrato de Metilfenidato é contraindicada em pacientes tratados (atualmente ou que já fazem uso há 2 semanas) com inibidores da MAO.

Uso com anestésicos

Há o risco de aumento repentino na pressão sanguínea e frequência cardíaca durante cirurgias. Se uma cirurgia está planejada, Cloridrato de Metilfenidato não deve ser tomada no dia da cirurgia.

Uso com agonistas alfa-2 de ação central (ex.: clonidina)

Eventos adversos sérios incluindo morte súbita foram relatados no uso concomitante com clonidina, apesar de não haver relações causais estabelecidas com a combinação.

Uso com medicamentos dopaminérgicos

Como um inibidor da recaptação da dopamina, o Cloridrato de Metilfenidato pode estar associada com interações farmacodinâmicas quando coadministrada com agonistas dopaminérgicos diretos e indiretos (incluindo DOPA e antidepressivos tricíclicos) assim como os antagonistas dopaminérgicos (antipsicóticos, por ex.: haloperidol). A coadministração de Ritalina® com antipsicóticos não é recomendada devido ao mecanismo de ação contrário.

Uso de fármacos serotoninérgicos

O uso concomitante de metilfenidato e fármacos serotoninérgicos não é recomendado, uma vez que pode levar ao desenvolvimento da síndrome serotoninérgica. Foi demonstrado que metilfenidato aumenta a serotonina e norepinefrina extracelular e aparenta ter um fraco potencial de ligação em transportadores de serotonina.

Interações farmacocinéticas

O Cloridrato de Metilfenidato não é metabolizada pelo citocromo P450 em extensão clinicamente relevante. Não se espera que indutores ou inibidores do citocromo P450 tenham qualquer impacto importante na farmacocinética do Cloridrato de Metilfenidato. Inversamente, o d- e l-enantiômeros do metilfenidato no Cloridrato de Metilfenidato não inibem de forma relevante o citocromo P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A.

A coadministração de Cloridrato de Metilfenidato não aumenta a concentração plasmática do substrato da desipramina CYP2D6.

Estudos de caso sugerem um potencial de interação de Cloridrato de Metilfenidato com anticoagulantes cumarínicos, alguns anticonvulsivantes (ex.: fenobarbital, fenitoína, primidona), fenilbutazona e antidepressivos tricíclicos, mas as interações farmacocinéticas não foram confirmadas quando maiores quantidades de amostras foram analisadas. Pode ser necessária a redução da dose desses medicamentos.

Uma interação com o anticoagulante etilbiscoumacetato em 4 pacientes não foi confirmada em um estudo subsequente com uma amostra maior (n=12).

Não foram realizados outros estudos de interações específicas medicamento-medicamento com Cloridrato de Metilfenidato in vivo.

Testes laboratoriais/fármacos

O metilfenidato pode induzir a resultados falso-positivos de testes laboratoriais para anfetaminas, particularmente com testes de imunoensaio por triagem.

Uso com álcool

O álcool pode exacerbar os efeitos adversos de fármacos psicoativos no SNC, inclusive de Cloridrato de Metilfenidato. É, portanto, recomendável que os pacientes abstenham-se de álcool durante o tratamento.

Resultados da Eficácia

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Cloridrato de Metilfenidato tem sido usada há mais de 50 anos no tratamento de TDAH. A sua eficácia no tratamento do TDAH está bem estabelecida. Além de melhorar os sintomas principais do TDAH, o metilfenidato também melhora os comportamentos associados com TDAH, tais como desempenho escolar prejudicado e função social ^[1-5].

Estudos publicados mostram que o Cloridrato de Metilfenidato melhora significativamente a sonolência diurna e cataplexia ^[6-10].

Crianças com TDAH

Cloridrato de Metilfenidato cápsula foi avaliada em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, grupo paralelo no qual 134 crianças, com idades entre 6 a 12 anos, com diagnóstico DSM-IV de Transtorno de Deficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) receberam uma dose única de manhã de Cloridrato de Metilfenidato cápsula no intervalo de 10 a 40 mg/dia, ou placebo, por até 2 semanas. As doses ideais estabelecidas para cada paciente foram determinadas em fase de titulação anterior à randomização ^[11].

A variável primária de eficácia foi a mudança da linha de base para a classificação final na escala para professores TDAH/DSM-IV (CADS-T). O CADS-T avalia sintomas de hiperatividade e desatenção. A análise da variável de eficácia primária mostrou uma diferença de tratamento significativa em favor do tratamento do Cloridrato de Metilfenidato cápsula (p<0,0001). Um efeito estatisticamente significativo no tratamento para o Cloridrato de Metilfenidato cápsula em relação ao placebo também foi encontrado em todas as análises dos CADS das variáveis de eficácia secundária, bem como em duas análises posthoc para os subtipos de diagnóstico de TDAH (tipo combinado, tipo desatento). Os resultados das análises de eficácia primária e secundária encontram-se resumidos na Tabela a seguir.

Tabela 1: Escala para professores e pais TDAH/DSM-IV, alteração da linha de base (população ITT, análises LOCF)

-	Cloridrato de Metilfenidato cápsula		Placebo
	N	Mudança principal1 (SD2)	N	Mudança principal1 (SD2)	Valor-p
Subescala CADS-T
Total	623	10,7 (15,7)	703	-2,8 (10,6)	< 0,0001
Desatento	62		70	-1,5 (5,67)	< 0,0001
Hiperativa-impulsiva	62		70	-1,3 (5,93)	< 0,0001
Subescala CADS-T
Total	63	6,3 (13,5)	70	0,5 (13,55)	0,0043
Desatento	63	2,8 (7,28)	70	0,2 (6,4)	0,0213
Hiperativa-impulsiva	63	3,5 (6,87)	70	0,3 (7,66)	0,0015

1 pontuação no final do período placebo-washout menos pontuação final.
2 desvio padrão.
3 dois pacientes (um em cada grupo de tratamento) não tiveram valores basais CADS-T, mas tiveram valores após a randomização. Eles não foram, portanto, incluídos nas descrições estatísticas.

Adultos com TDAH

Cloridrato de Metilfenidato cápsula foi avaliada em um estudo (RIT124D2302) randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, multicêntrico, no tratamento de 725 pacientes adultos (395 homens e 330 mulheres) com diagnóstico de TDAH de acordo com critérios de TDAH do DSM-IV.

O estudo foi projetado para ^[13-14]:

• Confirmar o intervalo clinicamente eficaz e seguro de dose de Cloridrato de Metilfenidato cápsula para adultos (18 a 60 anos de idade) em um período de grupos paralelos de 9 semanas, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, (Período 1), constituído por uma fase de titulação de 3 semanas seguida por uma fase de dose fixa de 6 semanas (40, 60, 80 mg/dia ou placebo). Subsequentemente, os pacientes foram reajustados para sua dose ótima de Cloridrato de Metilfenidato cápsula (40, 60 ou 80 mg / dia) durante um período de 5 semanas (Período 2);
• Avaliar a manutenção do efeito de Cloridrato de Metilfenidato cápsula em adultos com TDAH em um estudo de retirada de 6 meses, duplocego, randomizado (Período 3).

A eficácia foi avaliada usando a escala de avaliação DSM-IV de TDAH (DSM-IV TDAH RS) para o controle sintomático e Escala de Deficiência de Sheehan (SDS) para melhoria funcional como a mudança nas pontuações totais do início até o final do primeiro período, respectivamente. Todas as doses de Cloridrato de Metilfenidato cápsula mostraram significativamente maior controle dos sintomas (p<0,0001 para todas as doses) em relação ao placebo, medido por uma redução na pontuação total no DSM-IV TDAH RS. Todas as doses de Cloridrato de Metilfenidato cápsula mostraram significativa melhoria funcional (p = 0,0003 a 40 mg, p = 0,0176 a 60 mg, p<0,0001 a 80 mg), em comparação com placebo, conforme medido pela redução na pontuação total SDS.

Foi demonstrada eficácia clínica significativa em todas as doses Cloridrato de Metilfenidato cápsula utilizando escalas médicas de classificação [Clinical Impression-Improvement (CGI-I) e Clinical Global Improvement- Severity (CGI-S) (CGI-S)], escalas de autoavaliação [Adult Self-Rating Scale (ASRS)] e escalas de classificação de observação [Conners 'Adult ADHD Rating Scale Observer Short version (CAARS O: S)]. Os resultados foram consistentemente a favor do Cloridrato de Metilfenidato cápsula em relação ao placebo em todas as avaliações no Período 1.

Tabela 2: Análise de melhoria a partir do basal 1 até o fim do Período 1 na pontuação total DSM IV ADHD RS e pontuação total por tratamento / (LOCF *) SDS para o Período 1

-		Cloridrato de Metilfenidato cápsula 40 mg	Cloridrato de Metilfenidato cápsula 60 mg	Cloridrato de Metilfenidato cápsula 80 mg	Placebo
Mudança no DSM-IV TDAH RS a partir do basal	N	160	155	156	161
	LS médio**	15,45	14,71	16,36	9,35
	Valor p	<0,0001	<0,0001	<0,0001	-
	Nível de significância	0,0167	0,0208	0,0313	-
Mudança na pontuação total SDS a partir do basal	N	151	146	148	152
	LS médio	5,89	4,9	6.47	3,03
	Valor p	0,0003	0,0176	<0,0001	-
	Nível de significância** *	0,0167	0,0208	0,0313	-

* LOCF - última observação realizada na visita final para cada paciente com dados do estudo de 6 semanas de dose fixa do Período 1.
** LS médio - Mínimos Quadrados de alterações médias no modelo de Análise de Covariância (ANCOVA) com o grupo de tratamento e centro como fatores e início pontuação total DSM-IV ADHD RS e pontuação total SDS como covariável.
*** Nível de significância = o nível final de dois lados de significância (alfa) para o teste seguindo o procedimento gatekeeping estendido.

A manutenção de efeito do Cloridrato de Metilfenidato cápsula foi avaliada pela medição da porcentagem de falha do tratamento com Cloridrato de Metilfenidato cápsula em comparação com o grupo do placebo ao fim de um período de manutenção de 6 meses (vide Tabela abaixo). Uma vez que a dose de Cloridrato de Metilfenidato cápsula foi otimizada no Período 2, cerca de 79% dos pacientes continuaram a manter o controle da doença por um período de pelo menos 6 meses (p<0,0001 vs placebo). Uma razão de probabilidade de 0,3 sugere que pacientes tratados com placebo tiveram uma chance três vezes maior de apresentar uma falha no tratamento em comparação com Cloridrato de Metilfenidato cápsula.

Tabela 3: Porcentagem de falhas do tratamento durante o Período 3

-			Cloridrato de Metilfenidato cápsula vs placebo
-	Cloridrato de Metilfenidato cápsula N=352 n (%)	Placebo N=115 n (%)	Razão de probabilidade (95% IC)	Valor p* (nível de significância**)
Falha no tratamento	75 (21,3)	57 (49,6)	0,3 (0,2; 0,4)	<0,0001 (0,0500)
Sucesso do tratamento	277 (78,7)	58 (50,4)	-	-

* Valor-p de dois lados baseado na comparação entre cada grupo Cloridrato de Metilfenidato cápsula e placebo utilizando o modelo de regressão logística.
** Nível de significância = o nível final de dois lados de significância (alfa) para o teste seguindo o procedimento gatekeeping estendido.

Pacientes que entraram no Período 3 completaram um total de 5 a 14 semanas de tratamento com Cloridrato de Metilfenidato cápsula nos Períodos 1 e 2. Os pacientes do grupo placebo no Período 3 não apresentaram aumento nos sinais de abstinência e rebote em comparação com pacientes que continuaram o tratamento com Cloridrato de Metilfenidato cápsula.

O estudo realizado em adultos não sugere diferença na eficácia ou segurança entre os subgrupos de gênero.

A eficácia e segurança de Cloridrato de Metilfenidato cápsula a longo prazo em pacientes adultos foi avaliada em um estudo de extensão aberto, de 26 semanas, com Cloridrato de Metilfenidato cápsula em 298 pacientes adultos com TDAH (RIT124D2302E1). Somando todos os pacientes em ambos os estudos, um total de 354 pacientes receberam Cloridrato de Metilfenidato cápsula continuamente por mais de 6 meses e 136 pacientes, por mais de 12 meses.

O perfil de segurança do Cloridrato de Metilfenidato cápsula não se alterou com a maior duração do tratamento em pacientes adultos com TDAH. O perfil de segurança observado no estudo RIT124D2302E1 foi similar ao observado no estudo RIT124D2302. Nenhuma reação adversa séria inesperada ou reações adversas foram observadas nesta extensão do estudo, e as reações adversas comumente observadas eram esperadas e impulsionadas pela atividade farmacológica.

Além disso, o tratamento com Cloridrato de Metilfenidato cápsula consistentemente demonstrou eficácia clínica durante o estudo, quando utilizado escalas de autoavaliação e escalas de avaliação pelo médico (ou seja, DSM-IV TDAH RS, CGI-I e CGI-S). Os resultados foram consistentemente em favor do tratamento com Cloridrato de Metilfenidato cápsula em todas as avaliações. Os pacientes continuaram a apresentar melhora sintomática e redução no prejuízo funcional ao longo do estudo, demonstradas pela alteração média na pontuação total DSM-IV TDAH de -7,2 pontos e a variação média na pontuação total SDS, de -4,8 pontos, quando avaliado em relação à extensão do basal. ^[15]

Referências Bibliográficas

1. [Wilens TE & Biederman J (1992)] The stimulants. Pediatric Psychopharmacol;15(1):191-222
2.[Spencer T, Biderman J, Wilens T et al. (1996)] Pharmacotherapy of attention-deficit hyperactivity disorder across the life cycle. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry;35(4):409-432
3. [Swanson JM, McBurnett K, Christian DL et al. (1995)] Stimulant medications and the treatment of children with ADHD. Advance in Clinical Child Psychology;17:265-322
4. [Swanson JM, McBurnett K, Wigal T et al. (1993)] Effect of stimulant medication on children with attention deficit disorder: A ”Review of reviews”. Exceptional Children;60(2):154-162
5. [Greenhill LI, Halperin JM and Abikofe H (1999)] Stimulant medications. Am J Acad Child Adolesc Psychiatry;38(5):503-512
6. [Wang R, Qin J, Liu X et al. (2003)] Clinical and sleep EEG monitoring characteristics and long-term follow-up study on narcolepsy. Chin J Pediatr;41(1):11-13
7. [Francisco GE and Ivanhoe CB (1996)] Successful treatment of post-traumatic narcolepsy with methylphenidate. A case report. Am J Phys Med Rehabil;75:63-65
8. [Mitler MM, Shafor R, Hajdukovich R et al. (1986)] Treatment of narcolepsy: objective studies on methylphenidate, pemoline and protriptyline. Sleep;9(1):260-264
9. [Honda Y, Hishikawa Y and Takahashi Y (1979)] Long-term treatment of narcolepsy with methyphenidate (Ritalin®). Current Ther Res;26(2):288-298
10. [Daly DD and Yoss RE (1956)] The treatment of narcolepsy with methyl phenylpiperidylacetate: a preliminary report. Staff Meetings of the Mayo Clinic;31(23):620-626
11. [Yoss RE and Daly D (1959)] Treatment of narcolepsy with Ritalin. Neurology 171-173
12. Protocol 07 (2000) A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group, evaluation of the safety and efficacy of a modified-release oral dosage form of methylphenidate-HCl (Ritalin-QD) in children with ADHD. Novartis Pharmaceuticals Corp., East Hanover, USA. 08 Nov 00. (dados em arquivo)
13. Ritalin LA [Clinical Overview] for adult ADHD patients. Novartis. 29-Nov-2012 (dados em arquivo)
14. Ritalin LA [Summary of Clinical Efficacy] for adult ADHD patients. Novartis. 26-Nov 2012 (dados em arquivo)
15. Ritalin LA. Clinical Overview of long term safety and efficacy in attention-deficit/hyperactivity disorder in adults. Novartis. 20-Aug-2013 (dados em arquivo)

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: psicoestimulante.
Código ATC: NO6B AO4.

Mecanismo de ação/ farmacodinâmica

O Cloridrato de Metilfenidato é um composto racêmico que consiste de uma mistura 1:1 de d-metilfenidato e l-metilfenidato.

O Cloridrato de Metilfenidato é um fraco estimulante do sistema nervoso central, com efeitos mais evidentes sobre as atividades mentais do que nas ações motoras. Seu mecanismo de ação no homem ainda não foi completamente elucidado, mas acredita-se que seu efeito estimulante seja devido a uma inibição da recaptação de dopamina no estriado, sem disparar a liberação de dopamina.

O mecanismo pelo qual o Cloridrato de Metilfenidato exerce seus efeitos psíquicos e comportamentais em crianças não está claramente estabelecido, nem há evidência conclusiva que demonstre como esses efeitos se relacionam com a condição do sistema nervoso central.

O l-enantiômero parece ser farmacologicamente inativo.

O efeito do tratamento com 40 mg de cloridrato de dexmetilfenidato, o d-enantiômero farmacologicamente ativo de Cloridrato de Metilfenidato, no intervalo QT/QTc foi avaliado em um estudo com 75 voluntários sadios. O prolongamento máximo significativo dos intervalos QTcF foi < 5 ms, e o limite superior no intervalo de confiança de 90% foi inferior a 10 ms para todas as comparações de tempo versus o placebo. Este é inferior ao limiar de preocupação clínica e nenhuma relação de resposta à exposição foi evidente.

Farmacocinética

Absorção

Comprimidos

Após administração oral, o Cloridrato de Metilfenidato é rápida e quase completamente absorvida. Pelo extenso metabolismo de primeira passagem, sua biodisponibilidade absoluta foi de 22±8% para o denantiômero e 5±3% para o l-enantiômero. A ingestão junto com alimentos não tem efeitos relevantes na absorção. Concentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 40 nmol/L (11 ng/mL) são obtidas em média 1 a 2 horas após a administração. As concentrações plasmáticas máximas variam acentuadamente entre os pacientes. A área sob a curva de concentração plasmática (AUC) e a concentração plasmática máxima (C_máx) são proporcionais à dose.

Cápsulas de liberação modificada

Após administração oral de Cloridrato de Metilfenidato cápsula (cápsulas de liberação modificada) à crianças diagnosticadas com TDAH e adultos, o metilfenidato é rapidamente absorvido e produz perfil bimodal de concentração-tempo no plasma (ou seja, dois picos distintos separados por aproximadamente 4 horas). A biodisponibilidade relativa de Cloridrato de Metilfenidato cápsula administrada uma vez ao dia é comparável à mesma dose total de Cloridrato de Metilfenidato comprimido ou comprimidos de metilfenidato, administrados duas vezes ao dia em crianças e em adultos.

As flutuações entre o pico e a depressão das concentrações de metilfenidato no plasma são menores para Cloridrato de Metilfenidato cápsula administrada uma vez ao dia quando comparada com Cloridrato de Metilfenidato comprimido, administrados duas vezes ao dia.

Cloridrato de Metilfenidato cápsula pode ser administrada com ou sem alimento. Não houve diferenças na biodisponibilidade do Cloridrato de Metilfenidato cápsula quando administrada com o café da manhã leve ou rico em gorduras, em comparação com a administração em jejum. Não há evidências de flutuação de dose na presença ou ausência de alimento.

Para pacientes incapazes de engolir a cápsula, o conteúdo pode ser espalhado em alimentos leves, como suco de maçã, e administrado.

Distribuição

No sangue, o metilfenidato e seus metabólitos são distribuídos entre o plasma (57%) e os eritrócitos (43%). A ligação com as proteínas plasmáticas é baixa (10 a 33%). O volume de distribuição foi 2,65±1,11 L/kg para d-metilfenidato e 1,80±0,91 L/kg para l-metilfenidato.

A excreção de metilfenidato no leite materno foi observada em dois casos relatados onde a dose relativa infantil calculada foi ≤ 0,2% do peso ajustado à dose materna. Eventos adversos não foram observados em crianças (de 6 meses a 11 meses de idade).

Biotransformação/metabolismo

A biotransformação do metilfenidato pela carboxilesterase CES1A1 é rápida e extensiva. As concentrações plasmáticas máximas do principal metabólito diesterificado, o ácido alfa-fenil-2-piperidino acético (ácido ritalínico), são atingidas aproximadamente 2 horas após a administração e são 30 a 50 vezes mais altas do que as da substância inalterada. A meia-vida do ácido alfa-fenil-2-piperidino acético é cerca de duas vezes a do metilfenidato e seu clearance (depuração) sistêmico médio é de 0,17 L/h/kg. Apenas pequenas quantidades dos metabólitos hidroxilados (ex.: hidroximetilfenidato e ácido hidroxirritalínico) são detectáveis. A atividade terapêutica parece ser exercida principalmente pelo composto precursor.

Eliminação

O metilfenidato é eliminado do plasma com meia-vida média de 2 horas. O clearance (depuração) sistêmico é 0,40±0,12 L/h/kg para d-metilfenidato e 0,73±0,28 L/h/kg para l-metilfenidato. Após a administração oral, 78 a 97% da dose administrada é excretada pela urina e 1 a 3% pelas fezes sob a forma de metabólitos, em 48 a 96 horas. Apenas pequenas quantidades (<1%) de metilfenidato inalterado aparecem na urina. A maior parte da dose é excretada na urina como ácido alfa-fenil-2-piperidino acético (60-86%).

Populações especiais

Efeito da idade

Não há diferenças aparentes na farmacocinética do metilfenidato entre crianças hiperativas e voluntários adultos sadios.

Pacientes com insuficiência renal

Dados de eliminação de pacientes com função renal normal sugerem que a excreção renal do metilfenidato inalterado dificilmente seria diminuída na presença de redução da função renal. Entretanto, a excreção renal do metabólito ácido alfa-fenil-2-piperidino acético pode ser reduzida.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade reprodutiva

Fertilidade

O metilfenidato não alterou a fertilidade de camundongos machos ou fêmeas que foram alimentados com dietas contendo o medicamento em um estudo de 18 semanas contínuas de reprodução. O estudo foi conduzido em duas gerações de camundongos que receberam doses de até 160 mg/kg/dia de metilfenidato de forma contínua (cerca de 90 vezes maior do que a MRHD em mg/kg).

Carcinogenicidade

Em um estudo de carcinogenicidade ao longo da vida realizado em camundongos B6C3F1, o metilfenidato causou um aumento de adenomas hepatocelulares (tumor benigno) e, somente em machos, levou a um aumento de hepatoblastomas (tumor maligno) em doses diárias de aproximadamente 60 mg/kg/dia, cerca de 35 vezes maior do que a dose máxima recomendada a humanos (MRHD) em mg/kg. Hepatoblastoma é um tipo de tumor maligno relativamente raro em roedor. Não houve um aumento generalizado no número de tumores hepáticos malignos. A cepa de camundongo utilizada é particularmente sensível ao desenvolvimento de tumores hepáticos. Pensa-se que os hepatoblastomas podem ser devido a mecanismos não genotóxicos, tais como aumento na proliferação de células hepáticas. Isto é consistente com o aumento do peso do fígado observado neste estudo de carcinogenicidade em ratos.

O metilfenidato não causou qualquer aumento de tumores durante o estudo F344 de carcinogenicidade realizado em ratos; a dose mais elevada utilizada foi de aproximadamente 45 mg/kg/dia (cerca de 26 vezes maior do que a MRHD em mg/kg).

Genotoxicidade

Em um estudo com metilfenidato in vitro com uma cultura de células ovarianas de hamsters Chinês observou-se um aumento nas aberrações cromossômicas e na troca das cromátides-irmãs. No entanto, não se observou efeito de genotoxicidade em vários outros estudos, incluindo efeitos mutagênicos em três testes in vitro (teste de mutação reversa de Ames, teste de mutação progressiva de linfomas de camundongos, teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos) e não houve evidência de efeitos clastogênicos ou aneugênicos em dois estudo in vivo de micronúcleo da medula óssea de camundongo, com doses superiores a 250 mg/kg. Foram usados em um destes estudos ratos B6C3F1 da mesma cepa que apresentou tumores hepáticos no bioensaio de câncer. Além disso, não houve potencial genotóxico como avaliado pela medição de mutações cII no fígado e nos micronúcleos em reticulócitos periféricos em ratos Big Blue, de micronúcleos em reticulócitos sanguíneo periférico, mutações HPRT e aberrações cromossômicas em linfócitos sanguíneos periféricos de macacos rhesus, mutações no locus pig-A em ratos adolescentes, frequência de reticulócitos de micronúcleos no sangue e danos no DNA nas células do sangue, cérebro e fígado de ratos machos adultos tratados durante 28 dias consecutivos, e através da medição de micronúcleos em eritrócitos sanguíneos periféricos de ratos.

Toxicidade juvenil

Em um estudo convencional conduzido em ratos jovens, o metilfenidato foi administrado por via oral em doses de até 100 mg/kg/dia durante 9 semanas, começando no início do período pós-natal (dia 7 após o nascimento) e continuando até a maturidade sexual (semana 10 pós-natal). Quando os animais foram testados quando adultos (13-14 semanas pósnatal), foi observada uma diminuição da atividade locomotora espontânea em machos e fêmeas tratados previamente com 50 mg/kg/dia ou mais, e um deficit na aquisição de uma tarefa de aprendizagem especifica foi observado em fêmeas expostas a uma dose mais elevada de 100 mg/kg/dia (cerca de 58 vezes maior que a MRHD em mg/Kg). A relevância clínica destas descobertas é desconhecida.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• FoQ XR^® 18mg apresenta-se como comprimido revestido por uma película amarela, em forma de cápsula, biconvexo. Marcação '2392' impressa em tinta preta em um lado.
• FoQ XR^® 36mg apresenta-se como comprimido revestido por película branca, em forma de cápsula, biconvexo. Marcação '2394' impressa em tinta preta em um lado.
• FoQ XR^® 54 mg apresenta-se como comprimido revestido por uma película castanho-avermelhada, em forma de cápsula, biconvexo. Marcação '2395' impressa em tinta preta em um lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro M.S. nº 1.7817.0937

Farm. Responsável.:
Luciana Lopes da Costa
CRF-GO nº 2.757

Registrado por:
Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos S.A.
Rua Bonnard (Green Valley I) n° 980 - Bloco 12 - Nível 3 - Sala A - Alphaville Empresarial
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Fabricado por:
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Importado por:
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VPR1 - Quadra 2-A - Módulo 5 - DAIA - Anápolis - GO - CEP 75132-020

Venda sob prescrição médica.

Atenção: pode causar dependência física ou psíquica.