FluQuadri caixa com 1 frasco-ampola com 5mL de suspensão de uso intramuscular

Você não deve receber FluQuadri^®:

• Se alguma vez teve reação alérgica grave a qualquer componente da vacina (por exemplo, ovos ou produtos contendo ovos).
• Se alguma vez teve reação alérgica grave após aplicação de qualquer vacina influenza.
• Se tem menos de 6 meses de idade.

Este medicamento é contraindicado para menores de 6 meses de idade.

FluQuadri^® deve ser administrada no músculo do braço para adultos e crianças acima de 36 meses de idade.

Para crianças de 12 a 35 meses, FluQuadri^® deve ser administrada no músculo da coxa (ou o músculo do braço se a massa muscular for adequada).

Para crianças de 6 a 11 meses de idade, FluQuadri^® deve ser administrada no músculo da coxa.

Posologia do FluQuadri

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Em decorrência da variação dos vírus influenza e da duração da imunidade conferida pela vacina, é recomendável realizar a vacinação anual contra gripe, no início ou antes do período de risco em países tropicais.

• Crianças de 6 meses a 8 anos de idade (inclusive): 2 doses de 0,5 mL, com, pelo menos, 4 semanas de intervalo. Se estas crianças tiverem sido vacinadas anteriormente, recomenda-se a administração de uma única dose de 0,5 mL.
• Adultos e crianças a partir de 9 anos de idade: 1 dose de 0,5 mL.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

No caso específico de administração de FluQuadri^® em crianças entre 6 meses e 8 anos de idade que não foram vacinadas contra gripe em anos anteriores, é recomendada a administração de duas doses de 0,5mL, respectivamente ao grupo etário, com um intervalo de um mês.

Se a segunda dose da vacina não for administrada, pode haver uma redução da resposta.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe ao profissional de saúde se você ou sua criança tiveram ou têm:

• Síndrome de Guillain-Barré (fraqueza severa dos músculos) após receber uma dose de vacina influenza.
• Problemas com o sistema imunológico uma vez que a resposta imunológica pode ser diminuída.
• Reação alérgica a componentes da vacina, como formaldeído e etoxilato de octilfenol.

Se FluQuadri^® for administrada em pessoas imunocomprometidas, incluindo aquelas recebendo terapia imunossupressora, a resposta imune esperada pode não ser obtida.

A vacinação deve ser postergada em caso de doença aguda moderada ou grave com ou sem febre.

Desmaio pode ocorrer após, ou até mesmo antes, de qualquer vacinação, como resposta à injeção da agulha.

Gravidez e lactação

FluQuadri^® não foi avaliado quanto ao potencial carcinogênico ou mutagênico, ou quanto ao comprometimento da fertilidade masculinas em animais.

FluQuadri^® não revelou nenhuma evidência de prejuízo na fertilidade feminina e não induziu nenhuma toxicidade materna ou efeitos adversos no desenvolvimento embriofetal (incluindo uma avaliação de teratogenicidade) ou desenvolvimento pós-nascimento precoce em coelhos. Desta forma, FluQuadri® deve ser administrada em mulheres grávidas apenas se existir clara necessidade e após uma avaliação de riscos e benefícios por um profissional de saúde.

Esta vacina não deve ser utilizada em mulheres grávidas sem orientação médica.

Não se sabe se FluQuadri^® é excretada no leite humano. Uma vez que vários medicamentos são excretados no leite humano, a decisão de administrar FluQuadri^® em mulheres que estiverem amamentando deve ser baseada em consideração cuidadosa dos potenciais riscos e benefícios.

Idosos

A resposta de anticorpos contra FluQuadri^® é menor em pessoas com 65 anos de idade ou mais comparado a adultos mais novos.

As informações de eventos adversos são derivadas de estudos clínicos e experiência mundial pós- comercialização.

Experiência em Estudos Clínicos

Uma vez que os estudos clínicos foram conduzidos sob condições variadas diversas, e porque a composição das vacinas influenza está sujeita a variações anuais, as taxas de reações adversas observadas em estudos clínicos de uma vacina podem não ser diretamente comparada com as taxas de estudos clínicos de outra vacina e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A segurança de FluQuadri^® foi avaliada em 3.307 participantes de 3 ensaios clínicos nos EUA (1.223 crianças entre 6 e 35 meses de idade, 1.669 crianças entre 3 e 8 anos de idade, 190 adultos com idade igual ou superior a 18 anos e 225 adultos com idade igual ou superior a 65 anos). Para crianças que requeriam uma segunda dose, de acordo com as orientações ACIP dos EUA, as doses foram administradas com, aproximadamente, 4 semanas de intervalo. A reação mais comum no local da injeção após a administração da vacina em crianças e adultos foi dor. A reação sistêmica mais frequente em bebês e crianças (de 6 a 35 meses de idade) foi irritabilidade, enquanto mialgia foi a reação sistêmica mais comum reportada em crianças (3 a 8 anos de idade) e adultos.

No estudo com participantes de 6 meses a 8 anos de idade, no grupo de FluQuadri^®, 16 (0,6%) participantes apresentaram ao menos um evento adverso grave (EAG) e não ocorreu nenhum óbito durante os 28 dias após a vacinação, e 41 (1,4%) participantes apresentaram ao menos um EAG durante o período do estudo.

Dentro de 6 meses pós-vacinação, houve um evento adverso grave que se pensa ter sido causado pela vacinação com FluQuadri^®:

• Um bebê de 13 meses de idade apresentou crupe, infecção respiratória com dificuldade, principalmente inspiratória, 3 dias após a primeira vacinação: o participante se recuperou dentro de 18 dias sem sequelas e continuou no estudo. Não houve mortes que tenham sido consideradas como associadas à vacinação para nenhum dos participantes.

No período de acompanhamento do estudo com participantes adultos com idade igual ou superior a 18 anos, houve 1 EAG no grupo de FluQuadri^® e nenhum óbito foi relatado no período do estudo.

As frequências das reações solicitadas no local da injeção e sistêmicas reportadas nos ensaios são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2: Porcentagem de Reações Solicitadas no Local da Injeção e Eventos Adversos Sistêmicos em Crianças e Adultos após Vacinação com FluQuadri^®

---	Bebês e Crianças 6 a 35 mesesa Nc = 1223	Crianças 3 a 8 anos Nc = 1669a	Adultos ≥ 18 anosb Nc = 190	Adultos ≥ 65 anosa Nc = 225
Reações no Local da Injeção
Dor	57,0d	66,6	47,4	32,6
Sensibilidade	54,1e	---	---	---
Eritema	37,3	34,1	1,1	2,7
Inchaço	21,6	24,8	0,5	1,8
Endurecimento	---	---	0,5	---
Mancha roxa no local da injeção	---	---	0,5	---
Reações Sistêmicas
Mialgia	26,7d	38,6	23,7	18,3
Dor de cabeça	8,9d	23,1	15,8	13,4
Indisposição	38,1d	31,9	10,5	10,7
Irritabilidade	54,0e	---	---	---
Choro anormal	41,2e	---	---	---
Tonturas	37,7e	---	---	---
Perda de apetite	32,3e	---	---	---
Vômitos	14,8e	---	---	---
Calafrios	---	---	2,6	---
Febre	14,3	7,0	0,0	1,3

^a Reações no local da injeção e sistêmicas coletadas do Dia 0 ao Dia 7 após a vacinação.
^b Reações no local da injeção e sistêmicas coletadas do Dia 0 ao Dia 3 após a vacinação.
^c Número de participantes no grupo de análise de segurança.
^d Avaliado em criança dos 24 aos 35 meses de idade.
^e Avaliado em criança dos 6 aos 23 meses de idade.

Dose de FluQuadri^® 0,5 mL em crianças de 6 meses a 35 meses de idade

O Estudo 2 (NCT02915302) foi um estudo randomizado, observador-cego, de 2 braços, multicêntrico de segurança e imunogenicidade conduzido nos EUA. Neste estudo 1950 crianças de 6 meses a 35 meses de idade foram atribuídas aleatoriamente para receber FluQuadri^® administrado nos volumes de 0,25 mL (Grupo 1) ou 0,5 mL (Grupo 2). Para os participantes com recomendação de receber 2 doses da vacina contra influenza de acordo com o guia ACIP (sigla do inglês, Advisory Committee on Immunization Practices), a mesma dose foi administrada 4 semanas após a primeira aplicação. O conjunto da análise de segurança incluiu 1941 participantes que receberam pelo menos 1 dose da vacina do estudo. Entre esses participantes, 49,7% eram do sexo feminino, 74,3% eram caucasianos, 19,2% eram negros, 6,5% eram de outro grupo racial, e 22,0% eram hispânicos/latinos.

A Tabela 3 resume as reações adversas solicitadas, no local de aplicação e sistêmicas, reportadas em até 7 dias após a vacinação por meio de um cartão diário para FluQuadri^® 0,25 mL e 0,5 mL em crianças de 6 meses a 35 meses de idade.

Tabela 3: Estudo 2^a : Porcentagem de reações adversas solicitadas, no local da aplicação e sistêmicas, dentro de 7 dias após a vacinação em crianças 6 meses até aos 35 meses de idade (Conjunto de Análise de Segurança)^b:

---	FluQuadri® 0,25 mLc (Nd=949)		FluQuadri® 0,5 mLc (Nd=922)
	Todas (%)	Grau 3e (%)	Todas (%)	Grau 3e (%)
Reações adversas no local de aplicação
Sensibilidade	47,3	1,7	50,4	1,2
Vermelhidão	23,1	0,0	24,3	0,2
Inchaço	12,9	0,1	14,7	0,0
Reações adversas sistêmicas
Irritabilidade	47,4	3,6	48,6	4,0
Choro anormal	33,3	3,1	34,1	2,6
Sonolência	31,9	2,1	31,3	1,6
Perda de apetite	27,3	1,4	28,3	2,2
Febre (≥ 38 °C (100,4°F))f	11,3	0,6	12,2	1,2
Vômito	10,0	0,4	10,2	0,5

^a NCT02915302.
^b O conjunto de análise de segurança inclui todas as pessoas que receberam pelo menos uma dose da vacina do estudo.
^c Participantes receberam 1-2 doses de acordo com recomendações ACIP.
^d N é o número de participantes no conjunto de análise de segurança.
^e Grau 3 – sensibilidade no local de aplicação: Chora quando o membro em que foi injetado é movido ou o movimento é reduzido; vermelhidão no local de aplicação, inchaço no local de aplicação: ≥ 50 mm; irritabilidade: inconsolável; choro anormal: > 3 horas; sonolência: dome a maior parte do tempo ou tem dificuldade de levantar; perda de apetite: recusa ≥ 3 alimentação/refeições ou recusa a maior parte da alimentação/refeições; Febre > 39,5 °C (103.1°F); Vômito: ≥ 6 episódios em 24 horas ou que requerer hidratação parenteral.
^fFebre medida por qualquer via.

A diferença na taxa da febre (Grupo 2 menos Grupo 1) foi 0,84% (95% IC: - 2.13%; 3,80%), atendendo ao critério de não inferioridade pré-especificado (limite superior bicaudal do IC 95% da diferença na taxa de febre < 5%). Os participantes foram monitorados para eventos adversos não solicitados e eventos adversos graves (EAG) durante 28 dias após a vacinação.

Os eventos adveros não graves não solicitados foram reportados em 417 (44%) participantes do Grupo 1 e 394 (40%) participantes do Grupo 2. Os eventos adversos não sérios não solicitados mais comumente.

Relatados foram tosse e rinorreia. Dez EAG foram reportados durante os 28 dias de acompanhamento: 5 (0,5%) no Grupo 1 e 5 (0,5%) no Grupo 2.

Experiência Pós-Comercialização

Atualmente, há dados pós-comercialização limitados para a FluQuadri^®. Os eventos adicionais a seguir foram relatados espontaneamente durante o uso pós-aprovação da vacina influenza trivalente (fragmentada e inativada) – Fluzone^®.

Uma vez que estes eventos são reportados voluntariamente por uma população de tamanho não conhecido, não é sempre possível estimar a frequência ou estabelecer um relacionamento causal da exposição à vacina.

Os eventos adversos foram incluídos com base em um ou mais dos seguintes fatores:

Gravidade, frequência do relato ou grau de evidência de uma relação causal com Fluzone.

• Desordens dos Sistemas Sanguíneo e Linfático: Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas sanguíneas), linfadenopatia (aumento nos gânglios linfáticos).
• Desordens do Sistema Imunológico: Anafilaxia (reação alérgica grave e imediata), outras reações alérgicas ou de hipersensibilidade (incluindo urticaria, angioedema (inchaço mais aparente na cabeça e pescoço, incluindo rosto, lábios, língua, garganta ou qualquer outra parte do corpo)).
• Desordens Oculares: olhos vermelhos.
• Desordens do Sistema Nervoso: Síndrome de Guillain-Barré (SGB, doença autoimune grave que afeta o sistema nervoso), convulsões (contrações súbitas e involuntárias dos músculos secundárias a aumento excessivo e desordenado da atividade elétrica cerebral), convulsões febris, mielite (inflamação da medula espinal) incluindo encefalomielite (inflamação do cérebro e da medula espinal) e mielite transversa (mielite que atinge transversalmente um ou mais segmentos medulares)), paralisia facial (paralisia de Bell), neurite (inflamação de nervo) óptico/neuropatia (doença que afeta o nervo), neurite braquial (inflamação de nervo do braço), desmaio (logo após a vacinação), tontura, parestesia (formigamento).
• Desordens Vasculares: Vasculite (inflamação da parede do vaso sanguíneo), vasodilatação/rubor.
• Desordens Respiratórias, Torácicas e do Mediastino: Dispneia (sensação de falta de ar), faringite, rinite, tosse, pieira (chiado por dificuldade de respirar), aperto na garganta.
• Desordens de Pele e Tecido Subcutâneo: Síndrome de Stevens-Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes áreas do corpo).
• Desordens Gerais e Condições do Local de Administração: Prurido (coceira), astenia/fadiga (cansaço), dor nas extremidades, dor no peito.
• Desordens Gastrointestinais: Vômitos.

Por favor, também informe à empresa ligando para o Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC) para acompanhamento adequado.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Suspensão injetável (monodose)

CEPAS 2023 - Hemisfério Sul.

• Cartucho com 5 seringas preenchidas contendo 1 dose de 0,5mL cada.

Uso intramuscular.

Uso adulto e pediátrico acima de 6 meses de idade.

FluQuadri^® foi padronizada de acordo com os requerimentos da Organização Mundial de Saúde (OMS) e a legislação Brasileira para a campanha do Hemisfério Sul do ano de 2023 e foi formulada para conter 60 microgramas (mcg) de hemaglutinina (HA) por dose de 0,5mL, sendo a média de 15 mcg de HA para cada uma das quatro cepas para a campanha de 2023.

FluQuadri^® é uma suspensão aquosa de vírus influenza inativados para injeção intramuscular, preparada a partir de vírus influenza propagados em ovos embrionados de galinha.

A composição qualitativa e quantitativa da FluQuadri^® é demonstrada a seguir.

Tabela 1: Componentes de FluQuadri^®:

Componente	Quantitativo (por dose)	Função
	Dose de 0,5 mL
Cepas de vírus influenza fragmentado e inativadoa:	60 mcg HA total	Substância ativa
A/Sydney/5/2021 (H1N1)pdm09 - cepa análoga (A/Sydney/5/2021, SAN-013)	15 mcg HA	Substância ativa
A/Darwin/9/2021 (H3N2) - cepa análoga (A/Darwin/9/2021, SAN-010)	15 mcg HA	Substância ativa
B/Austria/1359417/2021 - cepa análoga (B/Michigan/01/2021, tipos selvagem (B linhagem Victoria))	15 mcg HA	Substância ativa
B/Phuket/3073/2013 – cepa análoga (B/Phuket/3073/2013, tipo selvagem (B linhagem Yamagata))	15 mcg HA	Substância ativa
Outros
Solução tampão isotônica de cloreto de sódio - fosfato de sódio	qspb volume apropriado	Diluente
Formaldeído	≤100 mcg	Excipiente
Etoxilato de Octilfenol (Triton X®-100)	≤250 mcg	Excipiente

^a Por recomendação da Organização Mundial de Saúde (OMS).
^b Quantidade suficiente para.

Nenhum adjuvante é utilizado nesta vacina.

Não foram usados tiomersal ou gelatina no processo de fabricação nas apresentações de dose única em seringa da vacina FluQuadri^® .

As apresentações de FluQuadri^® não utilizam látex de borracha natural.

Nenhum estudo específico foi conduzido sobre este assunto. Entretanto, em caso de superdose, é recomendado entrar em contato com o Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC) para acompanhamento adequado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente Socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não existem dados disponíveis avaliando a administração concomitante de FluQuadri^® com outras vacinas.

Informe ao seu medico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Armazenar todas as apresentações de FluQuadri^® - vacina influenza tetravalente (fragmentada, inativada) em refrigerador entre +2°C e +8°C. Não congelar. Descartar a vacina em caso de congelamento.

Prazo de validade: 12 meses.

A data de validade indicada no cartucho é referente ao último dia do mês.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

FluQuadri^® é uma suspensão aquosa estéril de vírus influenza inativados para injeção intramuscular.

Após agitação vigorosa da seringa, FluQuadri^® é essencialmente clara e de cor levemente opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.8326.0332

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF-SP: 40.796

Registrado e importado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413
Suzano - SP
CNPJ 10.588.595/0010-92

Fabricado por:
Sanofi Pasteur Inc.
Swiftwater, PA - EUA

Venda sob prescrição médica.