Florinefe

Você não deve utilizar Florinefe^® se for alérgico a fludrocortisona ou a qualquer componente da formulação.

Os comprimidos de Florinefe^® são de uso oral, devem ser tomados com um pouco de água, independentemente das refeições.

Para segurança e eficácia desta apresentação, Florinefe^® comprimidos não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

Insuficiência adrenocorticóide (crônica)

• Na doença de Addison, a associação de Florinefe^® com um glicocorticoide, tal como hidrocortisona ou cortisona, proporciona terapia de substituição aproximando a atividade adrenal normal.
• A dose usual de Florinefe^® é 1 comprimido (0,1 mg) ao dia, embora se empregue dosagens variando de 1 comprimido (0,1 mg) três vezes por semana a 2 comprimidos (0,2 mg) diariamente.
• Se houver desenvolvimento de hipertensão como uma consequência da terapia, a dose deve ser reduzida para 0,05 mg ao dia.

Administra-se preferencialmente Florinefe^® em associação com a cortisona (de 10 mg a 37,5 mg ao dia em doses divididas) ou hidrocortisona (de 10 mg a 30 mg ao dia em doses divididas).

Síndrome adrenogenital com perda de sal

• A dose recomendada para o tratamento da síndrome adrenogenital com perda de sal é de 1 comprimido (0,1 mg) a 2 comprimidos (0,2 mg) de Florinefe^® ao dia.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você se esqueceu de tomar Florinefe^® no horário preestabelecido, tome a dose esquecida assim que se lembrar. Se estiver próximo do horário da próxima dose, tome apenas uma dose. Não é recomendado dobrar a próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O paciente deve informar ao seu médico se houver qualquer histórico de:

• Doença no coração;
• Pressão arterial elevada;
• Doença nos rins ou no fígado.

Doses médias e elevadas de hidrocortisona ou cortisona podem causar elevação da pressão sanguínea, retenção de sal e aumento da excreção de potássio. A ingestão de sal deve ser cuidadosamente monitorada a fim de evitar o desenvolvimento da hipertensão (pressão alta), edema (inchaço) ou aumento de peso. Florinefe^® não deve ser usado por pacientes com insuficiência cardíaca congestiva não-controlada.

O paciente deve ainda informar o médico se:

• Utiliza qualquer outro medicamento. Assim o médico poderá identificar se esses medicamentos podem ter interação com o Florinefe^®;
• Sentir tonturas, dor de cabeça severa ou contínua, inchaço dos pés ou pernas, ou ganho de peso incomum.

O paciente deve estar ciente quanto ao estado de dependência aos esteroides, que deve ser monitorado periodicamente por um médico. A dosagem aumentada é necessária sob condições amplamente variáveis de estresse como, por exemplo, trauma, cirurgia, doença severa.

Os pacientes devem ser monitorados regularmente quanto à pressão arterial e determinações de eletrólitos séricos. Controles periódicos dos níveis séricos dos eletrólitos durante a terapia prolongada são aconselháveis; restrição de sal na dieta e suplementação de potássio podem ser necessárias.

Todos os corticosteroides aumentam a excreção do cálcio, que pode aumentar a predisposição à osteoporose ou agravar uma condição preexistente de osteoporose.

Os corticosteroides podem mascarar alguns sinais de infecção e novas infecções podem ocorrer durante o seu uso. Infestações por catapora, sarampo, herpes zoster ou oxiúro, por exemplo, podem ter uma evolução mais grave ou até fatal em crianças ou adultos não imunes que usam corticosteroides.

Você não deve ser vacinado ou imunizado enquanto estiver tomando corticosteroides.

O uso prolongado de corticosteroides pode produzir catarata subcapsular posterior (catarata na parte posterior do cristalino) ou glaucoma (aumento da pressão do olho) com possível lesão dos nervos óticos e pode aumentar a ocorrência de infecções oculares secundárias.

Reações adversas a corticosteroides podem ser produzidas pela interrupção muito rápida ou pelo emprego contínuo de doses elevadas.

Ocorre um aumento do efeito corticosteroide em pacientes com hipotireoidismo (produção insuficiente de hormônio da tireoide) e naqueles com cirrose (lesão crônica no fígado).

Corticosteroides devem ser usados com precaução em pacientes com herpes simples ocular devido a uma possível perfuração da córnea.

Perturbações psíquicas podem ocorrer com o uso de corticosteroides.

Deve-se usar corticosteroides com precaução em pacientes com colite ulcerativa inespecífica (inflamação intestinal crônica), se existir probabilidade de perfuração, abscesso ou outra infecção piogênica (infecção com pus), diverticulite (inflamação do divertículo), anastomoses intestinais recentes (comunicação entre dois segmentos do intestino), úlcera péptica ativa ou latente, insuficiência renal, glomerulonefrite aguda (inflamação do glomérulo), nefrite crônica (inflamação do rim), hipertensão (aumento da pressão arterial), insuficiência cardíaca-congestiva, tromboflebite (inflamação da veia associada com a formação de trombos), tromboembolismo, osteoporose (redução da massa óssea), exantema (erupção cutânea), síndrome de Cushing, diabetes mellitus, distúrbios convulsivos, carcinoma metastático e miastenia gravis (debilidade muscular).

Além disso, a corticoterapia provoca irregularidades menstruais e hiperacidez ou úlcera gástrica.

Recomenda-se uma ingestão adequada de proteínas para pacientes sob tratamento longo com corticosteroides para contrabalançar qualquer tendência à perda de peso ou fraqueza muscular, associadas à perda de nitrogênio.

Distúrbio visual pode ser relatado com o uso sistêmico e tópico de corticosteroides. No caso de um paciente apresentar sintomas como visão borrada ou outros distúrbios visuais, é recomendado uma consulta a um oftalmologista para avaliação das possíveis causas, que podem incluir catarata, glaucoma ou doenças raras, como coriorretinopatia serosa central (CRSC). Estas foram reportadas após o uso sistêmico e tópico de corticosteroides.

Uso na gravidez e na lactação

Muitos corticosteroides mostraram ser teratogênicos em animais de laboratório, em baixas doses.

Já que estudos adequados de reprodução humana não foram realizados com corticosteroides, o uso destas drogas na gravidez, na amamentação ou por mulheres com probabilidade de engravidar deve ser analisado quanto aos possíveis benefícios do medicamento superarem os riscos potenciais para a mãe e o embrião, o feto ou o lactente. A presença de outros corticosteroides sistêmicos foi demonstrada no leite humano e parece elevar em 1% o risco de fenda palatina em fetos humanos.

Recém-nascidos de mães que receberam doses substanciais de acetato de fludrocortisona durante a gravidez devem ser cuidadosamente observados para sinais de supressão adrenal.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pacientes geriátrico

Os efeitos adversos de corticosteroides sistêmicos, tais como osteoporose ou hipertensão, podem estar associados com consequências mais sérias em pacientes idosos. Portanto, recomenda-se supervisão clínica cuidadosa.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Os efeitos da terapia de Florinefe^® sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas ainda não foram estudados.

As reações adversas de Florinefe^® mais frequentes são hipertensão (aumento da pressão arterial), edema (inchaço), hipertrofia cardíaca (aumento do tamanho do coração), insuficiência cardíaca congestiva, perda de potássio e alcalose hipocalêmica (diminuição do nível de potássio e de ácidos no sangue).

Outras reações que podem ocorrer:

• Anorexia, convulsões, diarreia, dor de cabeça, atrofia muscular, miastenia (debilidade muscular), superdosagem, síncope (perda dos sentidos), alterações do paladar e alucinações.

A seguinte convenção foi utilizada para a classificação de frequência:

• Muito comum (≥1/10);
• Comum (≥1/100 e < 1/10);
• Incomum (≥1/1000 e < 1/100);
• Raro (≥1/10.000 e < 1/1000);
• Muito raro ( < 1/10.000);
• Desconhecido (não foi possível estimar pelos estudos disponíveis).

Classificação Sistema Órgão	Frequência	Reação Adversa
Distúrbios nutrição e metabolismo	Desconhecido	Alcalose hipocalêmica (resposta dos rins a uma extrema falta ou perda de potássio) e anorexia
Distúrbios psiquiátricos	Desconhecido	Alucinação
Distúrbios do sistema nervoso	Desconhecido	Convulsão, dor de cabeça, perda dos sentidos e alteração do paladar
Distúrbios oculares	Desconhecido	Visão borrada
Distúrbios sistema cardíaco	Desconhecido	Aumento do tamanho do coração, insuficiência cardíaca congestiva (deficiência no bombeamento de sangue pelo coração)
Distúrbios vasculares	Desconhecido	Hipertensão (aumento da pressão arterial)
Distúrbios gastrointestinais	Desconhecido	Diarreia
Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético	Desconhecido	Atrofia muscular e fraqueza
Distúrbios gerais e condições do local de administração	Desconhecido	Inchaço
Investigação	Desconhecido	Diminuição do potássio sanguíneo
Lesão e envenenamento	Desconhecido	Superdosagem

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido 0,1 mg

É apresentado na forma farmacêutica de comprimidos de 0,1 mg em frasco contendo 100 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido de Florinefe^® contém:

0,1 mg de acetato de fludrocortisona.

Excipientes: lactose monoidratada, lactose, fosfato de cálcio dibásico, amido, benzoato de sódio, talco e estearato de magnésio.

Crônica

O desenvolvimento de hipertensão, inchaço, diminuição nos níveis de potássio, aumento significativo de peso e aumento do tamanho do coração podem ser sinais de superdosagem de Florinefe^®. Quando esses efeitos forem observados, a administração do medicamento deve ser suspensa. Após interrupção da administração, os sintomas costumam diminuir com o passar dos dias. A continuação do tratamento com o acetato de fludrocortisona deve ser feita, se necessário, com uma dose reduzida. Fraqueza muscular pode ser observada devido à excessiva perda de potássio, podendo ser tratada pela administração de suplementos de potássio. Controle regular da pressão arterial e dos eletrólitos no soro pode reduzir a probabilidade das consequências de superdosagem.

Aguda

Para superdosagem aguda, o tratamento inclui lavagem gástrica ou vômito e medidas de suporte usuais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Quando usados simultaneamente os seguintes medicamentos podem interagir com os adrenocorticosteroides:

• Anfotericina B ou diuréticos depletores de potássio (por exemplo: benzotiadiazinas e medicamentos relacionados, ácido etacrínico e furosemida): aumento da hipocalemia (baixa concentração de potássio no sangue). Os níveis de potássio no soro devem ser avaliados periodicamente; se necessário, usar suplementos de potássio;
• Agentes anticolinesterásicos: os efeitos dos agentes anticolinesterásicos podem ser neutralizados;
• Anticoagulantes orais: os corticosteroides podem aumentar ou diminuir a ação anticoagulante. Pacientes que estiverem fazendo uso de anticoagulantes orais e de corticosteroides devem ser monitorados;
• Antidiabéticos (agentes orais e insulina): têm seu efeito de redução da glicose no sangue diminuído. O paciente deve ser monitorado para os sintomas de hiperglicemia (aumento da glicose no sangue); a dosagem do medicamento antidiabético deve ser ajustada, se necessário;
• Antituberculosos: as concentrações de isoniazida no soro podem estar diminuídas em alguns pacientes;
• Ciclosporina: pode haver aumento das atividades da ciclosporina e dos corticosteroides quando são administrados simultaneamente;
• Glicosídeos digitálicos: risco maior de ocorrência de frequência cardíaca anormal ou intoxicação por medicamentos digitálicos associada ao baixo nível de potássio. Os níveis de potássio no soro devem ser controlados; se necessário, usar suplementos de potássio;
• Estrógenos (inclusive contraceptivos orais): a meia-vida e a concentração do corticosteroide podem aumentar e a depuração (taxa de eliminação) diminuir;
• Indutores das enzimas do fígado (por exemplo: barbituratos, fenitoína, carbamazepina, rifampicina): a depuração metabólica da fludrocortisona aumenta;
• Hormônio do crescimento humano: o efeito promotor de crescimento que o hormônio do crescimento humano possui pode ser inibido;
• Cetoconazol: a depuração do corticosteroide pode diminuir, resultando em efeito terapêutico acentuado;
• Relaxantes musculares não-despolarizantes: os corticosteroides podem diminuir ou aumentar a ação bloqueadora neuromuscular;
• Agentes antiinflamatórios não-esteroidais (AINES): há aumento do efeito ulcerogênico e diminuição do efeito farmacológico do ácido acetilsalicílico;
• Medicamentos antitireoidianos: a depuração metabólica dos adrenocorticoides é diminuída em pacientes com hipotireoidismo e aumentada em pacientes com hipertireoidismo (aumento excessivo da produção de hormônio da tireoide);
• Vacinas: complicações neurológicas e ausência de resposta do sistema imunológico podem ocorrer quando pacientes em terapia com corticoides são vacinados.

Interações nos testes laboratoriais

Corticosteroides podem afetar o teste de nitroblue tetrazolium para infecções bacterianas, produzindo resultados falso-negativo.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar o produto sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

O produto deve ser armazenado em sua geladeira.

Imediatamente após cada uso, colocar o produto novamente na geladeira.

Manusear apenas os comprimidos que serão tomados em cada dosagem.

Evite exposição do produto à temperatura ambiente. Mantenha o frasco bem fechado.

Siga os esclarecimentos acima para manter as condições do medicamento.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Os comprimidos de Florinefe^® são redondos, uniformes, biconvexos, brancos, praticamente inodoros. Eles são isentos de impurezas visíveis e sulcados em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.3764.0160

Farm. Resp.:
Dr. Ewerton Luiz Favoretti
CRF-ES – 3042

Fabricado por:
Haupt Pharma Amareg GmbH Donaustaufer Strasse 378 93055
Regensburg – Alemanha

Importado por:
Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda
Av. Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra - ES
CNPJ: 02.433.631/0001-20
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.