Fenatil 10mg, caixa com 20 drágeas

Posologia

A posologia e o modo de administração devem ser determinados individualmente e adaptados de acordo com a condição clínica de cada paciente.

Em princípio, deverá ser utilizada a menor dose eficaz, devendo a dose ser aumentada com cautela, particularmente quando o paciente for idoso ou adolescente. Esses pacientes, em geral, apresentam uma resposta mais acentuada ao Fenatil em relação aqueles de idade intermediária.

Depressão, distúrbio obsessivo-compulsivo (DOC) e fobias

Iniciar o tratamento com 1 drágea de 25mg, 2 a 3 vezes ao dia.

Aumentar a posologia diária gradualmente, por exemplo, 25mg nos primeiros dias (dependendo de como o medicamento for tolerado) para 4-6 drágeas de 25mg durante a primeira semana de tratamento.

Em casos graves, a posologia poderá ser aumentada até um máximo de 250mg por dia.

Uma vez constatada melhora nítida, ajustar a posologia diária para um nível de manutenção de 2-4 drágeas de 25mg.

Ataques de pânico, com ou sem agorafobia

Iniciar com 1 drágea de 10mg ao dia, possivelmente em combinação com um benzodiazepínico.

Dependendo de como o medicamento seja tolerado, a posologia poderá ser aumentada até que se obtenha a resposta desejada, enquanto se descontinua gradualmente o benzodiazepínico.

A posologia diária requerida tem grande variação de paciente para paciente e situa-se entre 25 e 100mg (1 a 4 drágeas de 25mg).

Se necessário, a posologia poderá ser aumentada para 150mg (6 drágeas de 25mg).

Recomenda-se não descontinuar o tratamento antes de decorridos 6 meses.

Caso se deseje a descontinuação após esse período, a dose de manutenção deverá ser lentamente reduzida.

Cataplexia acompanhando narcolepsia

Fenatil deverá ser administrado por via oral na dose diária de 25 a 75mg.

Condições dolorosas crônicas

A posologia deverá ser ajustada individualmente (10-150mg ao dia), considerando-se que o paciente pode estar recebendo terapia com analgésicos concomitantemente (tendo-se, assim, a possibilidade de redução da utilização de analgésicos).

Pacientes idosos

Iniciar o tratamento com 1 drágea de 10mg ao dia.

Aumentar gradualmente a posologia até uma dose ideal entre 30-50mg diários, que deverá ser alcançada após cerca de 10 dias e, então, mantida até o final do tratamento.

Enurese noturna

Adose diária inicial para crianças com idade entre 5-8 anos é de 2-3 drágeas de 10mg; para crianças entre 9-12 anos, a posologia é de 1-2 drágeas de 25mg; para crianças de mais idade, 1-3 drágeas de 25mg.

As doses mais elevadas deverão ser aplicadas aos casos que não respondam adequadamente ao medicamento dentro de uma semana de tratamento.

As drágeas normalmente deverão ser administradas em dose única após o jantar; entretanto, no caso de crianças que urinam na cama no início da noite, parte da dose deverá ser antecipada para cerca de 4 horas da tarde.

Assim que a resposta desejada tenha sido atingida, o tratamento deverá continuar ainda por 1-3 meses, com uma subsequente redução gradual da dose de manutenção.

Não existem dados clínicos disponíveis para crianças abaixo de 5 anos de idade.

Ejaculação precoce

A posologia deve ser ajustada individualmente, sendo recomendado iniciar com 1 drágea de 25mg.

Se necessário, aumentar a dose para 50mg após 2 semanas.

A dose ideal de manutenção situa-se entre 25-50mg/dia, podendo ser administrada à noite ou 2 vezes ao dia.

Antes do início do tratamento é aconselhável verificar a pressão arterial do paciente, uma vez que indivíduos com hipotensão postural ou níveis tensionais instáveis poderão sofrer uma queda na pressão arterial.

Cautela é também indicada em pacientes portadores de hipertireoidismo ou em tratamento com agentes tireoidianos.

Em pacientes com doenças hepáticas, recomenda-se monitorização periódica dos níveis das enzimas hepáticas.

Embora alterações na contagem das células brancas sanguíneas tenham sido relatadas apenas em casos isolados, a contagem periódica de células sanguíneas e a monitorização de sintomas, tais como:

Febre e garganta inflamada são requeridas, especialmente durante os primeiros meses da terapia e durante tratamentos prolongados.

Como ocorre com outros antidepressivos tricíclicos, fenatil somente poderá ser administrado com terapia eletroconvulsiva sob cuidadosa supervisão.

Em pacientes predispostos ou idosos, os antidepressivos tricíclicos podem induzir psicose (delírios), particularmente à noite. Esta desaparece dentro de poucos dias após a descontinuação do tratamento.

Risco de suicídio é inerente à depressão grave e pode persistir até que ocorra remissão significativa.

No início do tratamento pode ser indicada uma terapia combinada com benzodiazepínicos ou neurolépticos.

Advertências

Sabe-se que os antidepressivos tricíclicos diminuem o limiar de convulsão; portanto, Fenatil deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com epilepsia e outras predisposições, tais como danos cerebrais de etiologia variada, uso concomitante de neurolépticos, retirada de álcool ou drogas com propriedades anticonvulsivas (por exemplo, benzodiazepínicos).

A ocorrência de convulsões parece ser dose dependente. Portanto, a dose diária total recomendada não deve ser excedida.

Fenatil deve ser administrado com especial cuidado a pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente os portadores de insuficiência cardíaca, distúrbios de condução (por exemplo, bloqueio atrioventricular graus I a III) ou arritmias.

Monitoramento da função cardíaca e eletrocardiograma ECG estão indicados em tais pacientes, assim como em pacientes idosos.

Por suas propriedades anticolinérgicas, Fenatil deve ser utilizado com cuidado em pacientes com história de pressão intraocular aumentada, glaucoma de ângulo agudo ou retenção urinária (por exemplo, doenças da próstata).

Recomenda-se cautela ao administrar antidepressivos tricíclicos a pacientes com doença hepática grave e tumores da medula adrenal (por exemplo, feocromocitoma, neuroblastoma), nos quais o fármaco poderá provocar crises hipertensivas.

Muitos dos pacientes portadores de transtorno do pânico apresentam intensificação dos sintomas de ansiedade no início do tratamento com Fenatil.

Esse aumento paradoxal do quadro de ansiedade é mais pronunciado durante os primeiros dias de tratamento e, em geral, diminui dentro de duas semanas.

Tem sido observado ocasionalmente indução de psicoses em pacientes esquizofrênicos que utilizaram antidepressivos tricíclicos.

Têm sido também relatados episódios hipomaníacos e maníacos durante a fase depressiva em pacientes com transtornos cíclicos do humor, que recebem tratamento com um antidepressivo tricíclico.

Em tais casos, pode ser necessário reduzir a dose de Fenatil ou retirá-lo e administrar um agente antipsicótico.

Após diminuição de tais episódios, pode ser retomada, se necessário, uma terapia com baixa dose de Fenatil.

Foram relatados casos isolados de choque anafilático.

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como:

Secura da boca, transpiração, constipação, distúrbios visuais, problemas urinários, sonolência, cansaço, aumento de apetite, tonturas, tremores, dores de cabeça, dentre outras.

As reações adversas são geralmente leves e transitórias, desaparecendo com a continuidade do tratamento ou com a redução da dose. Elas não estão sempre correlacionadas com os níveis plasmáticos do fármaco ou com a dose.

Frequentemente, é difícil distinguir certos efeitos adversos de sintomas da depressão, tais como fadiga, distúrbios do sono, agitação, ansiedade, constipação e boca seca.

Se ocorrerem reações adversas neurológicas ou psiquiátricas graves, a administração de Fenatil deverá ser suspensa.

Pacientes idosos são particularmente sensíveis aos efeitos anticolinérgicos, neurológicos, psiquiátricos ou cardiovasculares.

A habilidade desses pacientes em metabolizar e eliminar fármacos pode estar diminuída, levando a risco de concentração plasmática elevada nas doses terapêuticas.

Sistema Nervoso Central (SNC)

Efeitos psíquicos

Frequentes

Sonolência, fadiga, sensação de inquietação e aumento do apetite.

Ocasionais

Confusão, desorientação, alucinações (particularmente em pacientes idosos e em portadores da doença de Parkinson), estados de ansiedade, agitação, distúrbios do sono, mania, hipomania, agressividade, déficit de memória, despersonalização, agravamento da depressão, dificuldade de concentração, insônia, pesadelos, bocejos.

Raros

Ativação de sintomas psicóticos.

Efeitos neurológicos

Frequentes

Vertigens, tremores, cefaleia e mioclonia.

Ocasionais

Delírio, distúrbios da fala, parestesia, fraqueza muscular e hipertonia muscular.

Raros

Convulsões e ataxia.

Casos isolados

Alterações do EEG e hipertermia.

Efeitos anticolinérgicos

Frequentes

Secura da boca, sudorese, constipação, alterações da acomodação visual ou visão borrada e distúrbios da micção.

Ocasionais

Ondas de calor, midríase.

Casos isolados

Glaucoma.

Sistema cardiovascular

Ocasionais

Taquicardia sinusal, palpitações, hipotensão postural, alterações clinicamente irrelevantes do ECG em pacientes sem doença cardíaca (por exemplo, alterações da onda T e do segmento ST).

Raros

Arritmias, aumento da pressão arterial.

Casos isolados

Distúrbios da condução (ampliação do complexo QRS, alterações PQ, bloqueio do feixe atrioventricular).

Trato gastrintestinal

Frequentes

Náuseas.

Ocasionais

Vômito, distúrbios abdominais, diarreia, anorexia.

Fígado

Ocasionais

Elevação do nível das transaminases.

Casos isolados

Hepatite com ou sem icterícia.

Pele

Ocasionais

Reações alérgicas na pele (erupção cutânea, urticária), fotossensibilidade, prurido.

Casos isolados

Edema (local ou generalizado); perda de cabelo.

Sistema endócrino e metabolismo

Frequentes

Ganho de peso, distúrbios da libido e da potência.

Ocasionais

Galactorréia, aumento do volume das mamas.

Casos isolados

Síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIHAD).

Hipersensibilidade

Casos isolados

Alveolite alérgica (pneumonite) com ou sem eosinofilia, reações anafiláticas/anafilactoides sistêmicas, incluindo hipotensão.

Sangue

Casos isolados

Leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, eosinofilia, púrpura.

Órgãos dos sentidos

Ocasionais

Distúrbios do paladar, zumbido.

Outras

Os sintomas a seguir ocorrem ocasionalmente após a interrupção abrupta do tratamento ou após redução de dose:

Náuseas, vômito, dor abdominal, diarreia, insônia, cefaleia, nervosismo e ansiedade.

Gravidez e lactação

A experiência com Fenatil durante a gravidez é limitada.

Uma vez que existem relatos isolados sobre uma possível correlação entre o uso de antidepressivos tricíclicos e a ocorrência de efeitos adversos no feto (em especial de distúrbios no desenvolvimento), o tratamento com Fenatil durante a gravidez deve ser evitado e apenas considerado se os benefícios para a mãe justificarem o potencial de risco para o feto.

Recém-nascidos cujas mães receberam antidepressivos tricíclicos até o parto apresentaram, durante as primeiras horas ou os primeiros dias, sintomas de retirada do fármaco, tais como dispneia, letargia, cólica, irritabilidade, hipotensão ou hipertensão, tremor ou espasmos.

Para se evitar a ocorrência desses sintomas, o tratamento com Fenatil deverá, se possível, ser gradualmente descontinuado pelo menos 7 semanas antes da data prevista para o parto.

Como a substância ativa é excretada no leite materno, os recém-nascidos não deverão ser amamentados ou o tratamento deverá ser gradualmente descontinuado durante a fase de amamentação.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Informe seu médico se está amamentando.

O tratamento com Fenatil durante a gravidez deve ser evitado e apenas considerado se os benefícios para a mãe justificarem o potencial de risco para o feto.

Nos casos de amamentação, o uso de Fenatil deverá ser suspenso, uma vez que o medicamento é excretado no leite materno.

Alterações na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Durante o tratamento com Fenatil, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Idosos

O uso em pacientes idosos (acima de 60 anos) requer prescrição e rigoroso acompanhamento médico.

Cada drágea contém:

25 mg de cloridrato de clomipramina.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose, amido, ácido esteárico, estearato de magnésio, sacarose, goma arábica, gelatina, dióxido de titânio, povidona, talco, polietilenoglicol, óxido de ferro amarelo, carbonato de cálcio, goma laca, cera de abelha e cera de carnaúba, hipromelose, corante amarelo sicovit nº 10.

Os sinais e sintomas de superdose com o Fenatil são similares aos relatados com outros antidepressivos tricíclicos.

Anormalidades cardíacas e distúrbios neurológicos são as principais complicações.

A ingestão acidental de qualquer quantidade por crianças deve ser tratada como séria e potencialmente fatal.

Sinais e sintomas

Os sintomas geralmente aparecem dentro de 4 horas após a ingestão e atingem a severidade máxima em 24 horas.

Em virtude da absorção retardada (efeito anticolinérgico), pela meia-vida longa e ciclo ênterohepático do fármaco, o paciente estará em risco por até 4-6 dias. Os seguintes sinais e sintomas poderão ser observados:

Sistema Nervoso Central

Sonolência, estupor, coma, ataxia, inquietação, agitação, reflexos alterados, rigidez muscular, movimentos coreoatetoides, convulsões.

Sistema Cardiovascular

Hipotensão, taquicardia, arritmia, distúrbios da condução, choque, insuficiência cardíaca e, em casos muito raros, parada cardíaca.

Além disso, podem ocorrer depressão respiratória, cianose, vômitos, febre, midríase, sudorese e oligúria ou anúria.

Tratamento

Não existe antídoto específico e o tratamento é essencialmente sintomático e de suporte.

Qualquer suspeito de superdose com Fenatil, especialmente crianças, deve ser hospitalizado e mantido sob rigorosa supervisão por pelo menos 72 horas.

Se o paciente estiver consciente, executar lavagem gástrica ou induzir o vômito o mais rápido possível.

Se o paciente não estiver consciente, proteger as vias aéreas com a colocação de um tubo endotraqueal, antes de iniciar a lavagem, e não induzir vômito. Estas medidas são recomendadas para até 12 horas, ou mais, após a superdose, já que os efeitos anticolinérgicos do fármaco podem retardar o esvaziamento gástrico.

A administração de carvão ativado pode ajudar a reduzir a absorção do fármaco.

O tratamento dos sintomas é baseado em métodos modernos de terapia intensiva com contínuo monitoramento da função cardíaca, gasimetria, eletrólitos e, se necessário, medidas emergenciais, tais como terapia anticonvulsiva, respiração artificial e ressurreição.

Como tem sido relatado que a fisostigmina pode causar bradicardia grave, assistolia e convulsões, seu uso não é recomendado em casos de superdose com Fenatil.

Hemodiálise ou diálise peritoneal não são efetivas, em função da baixa concentração plasmática da clomipramina.

Interações resultando em contraindicações

Inibidores da MAO

Não administrar Cloridrato de Clomipramina por pelo menos 2 semanas após a interrupção de tratamento com inibidores da MAO (há risco de sintomas graves, tais como crise hipertensiva, hiperpirexia, e os sintomas consistentes com a síndrome da serotonina como mioclonia, crise de agitação, delírio e coma). Inibidores da MAO, que também são potentes inibidores de CYP2D6 in vivo, como a moclobemida, são contraindicados na administração concomitante com Cloridrato de Clomipramina. O mesmo se aplica na administração de um inibidor da MAO após tratamento prévio com Cloridrato de Clomipramina. Nesses casos, o tratamento com Cloridrato de Clomipramina ou com um inibidor da MAO deverá ser inicialmente administrado em pequenas doses e gradualmente aumentado e seus efeitos monitorados.

Há evidências que sugerem que Cloridrato de Clomipramina pode ser administrado 24 horas após um inibidor reversível da MAO-A, tal como a moclobemida, mas o período de washout (intervalo) de duas semanas deve ser observado se um inibidor da MAO-A for administrado após a utilização de Cloridrato de Clomipramina.

Interações resultando em uso concomitante não recomendado

• Antiarrítmicos (como quinidina e propafenona): são potentes inibidores de CYP2D6, não devem ser usados em associação com antidepressivos tricíclicos.
• Diuréticos: os diuréticos podem levar a hipocalemia, que aumenta alternadamente o risco de prolongamento do intervalo QTc e “torsades de pointes”. A hipocalemia deve, portanto ser tratada antes da administração de Cloridrato de Clomipramina.
• Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS): são inibidores de CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina ou sertralina e de outros incluindo CYP1A2 e CYP2C19 (ex.: fluvoxamina), também podem aumentar as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Clomipramina, com os efeitos adversos correspondentes. Os níveis séricos de Cloridrato de Clomipramina no estado de equilíbrio (steady-state) aumentaram aproximadamente 4 (quatro) vezes com a administração concomitante de fluvoxamina, N-desmetilclomipramina diminuiu em aproximadamente 2 (duas) vezes. Em adição, a comedicação com ISRSs pode levar a efeitos aditivos no sistema serotonérgico.
• Agentes serotonérgicos: a síndrome da serotonina pode possivelmente ocorrer quando o Cloridrato de Clomipramina é administrada com comedicações serotonérgicas como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação noradrenérgica e da serotonina (ISRSNas), antidepressivos tricíclicos ou lítio. Antes e após o tratamento com fluoxetina um período de washout (intervalo) de duas a três semanas é aconselhável.

Interações a serem consideradas

Interações resultando em aumento do efeito de Cloridrato de Clomipramina

A administração concomitante de inibidores de CYP2D6 pode levar a um aumento na concentração dos dois componentes ativos, em até aproximadamente 3 (três) vezes em pacientes com um fenótipo metabolizador extensivo de debrisoquina/esparteína, convertendo-os a um fenótipo metabolizador pobre. Espera-se que a administração concomitante de inibidores de CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 aumente as concentrações de Cloridrato de Clomipramina e diminua as concentrações de N-desmetilclomipramina, não afetando necessariamente a farmacologia geral.

• Terbinafina: a coadministração de Cloridrato de Clomipramina com terbinafina oral antifúngica, um potente inibidor da CYP2D6, pode resultar na exposição aumentada e acúmulo do Cloridrato de Clomipramina e de seu metabólito N-demetilado. Portanto, ajustes de dose de Cloridrato de Clomipramina podem ser necessários quando coadministrado com terbinafina.
• Cimetidina: a administração concomitante com o antagonista de receptor de histamina2 (H2), cimetidina (inibidor de várias enzimas do citocromo P450, incluindo CYP2D6, CYP3A4) pode aumentar as concentrações plasmáticas de antidepressivos tricíclicos, dos quais a dose deve, portanto, ser reduzida.
• Contraceptivos orais: não foi documentada nenhuma interação entre o uso crônico de contraceptivos orais (15 ou 30 microgramas de etinilestradiol diariamente) e Cloridrato de Clomipramina (25 mg diariamente). Estrógenos não são conhecidos como inibidores de CYP2D6, a principal enzima envolvida no clearance (depuração) do Cloridrato de Clomipramina, e, portanto nenhuma interação é esperada. Entretanto, em alguns casos foram observados efeitos colaterais e resposta terapêutica aumentados com altas doses de estrógenos (50 microgramas diários) e o antidepressivo tricíclico imipramina, não sendo clara a relevância desses casos para o Cloridrato de Clomipramina e regimes de baixas doses de estrógenos. É recomendado o monitoramento da resposta terapêutica dos antidepressivos tricíclicos com regimes de altas doses de estrógeno (50 microgramas diários), e o ajuste de dose pode ser necessário.
• Antipsicóticos: a administração concomitante de antipsicóticos (ex.: fenotiazinas) pode resultar em níveis plasmáticos aumentados de antidepressivos tricíclicos, limiar de convulsão mais baixo e convulsões. A combinação com tioridazina pode produzir arritmias cardíacas graves.
• Metilfenidato: também pode aumentar as concentrações de antidepressivos tricíclicos por inibir potencialmente seu metabolismo e uma redução da dose do antidepressivo tricíclico pode ser necessária.
• Valproato: a administração concomitante de valproato com Cloridrato de Clomipramina pode causar a inibição da CYP2C e/ou enzimas UGT, resultando em aumento dos níveis séricos do Cloridrato de Clomipramina e desmetilclomipramina.

Interações, resultando em diminuição do efeito do Cloridrato de Clomipramina

• Rifampicina: indutor de CYP3A e CYP2C, pode diminuir as concentrações de Cloridrato de Clomipramina se administrada concomitante com medicamentos conhecidos por induzir as enzimas do citocromo P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19, podem acelerar o metabolismo e diminuir a eficácia de Cloridrato de Clomipramina.
• Anticonvulsivantes: indutores de CYP3A e CYP2C, por exemplo barbitúricos, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína, podem diminuir as concentrações de Cloridrato de Clomipramina se administrados concomitante com medicamentos conhecidos por induzir as enzimas do citocromo P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19, podem acelerar o metabolismo e diminuir a eficácia de Cloridrato de Clomipramina.
• Cigarro: indutores conhecidos de CYP1A2 (ex.: nicotina/componentes do cigarro) diminuem as concentrações plasmáticas de fármacos tricíclicos. Em fumantes, as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Clomipramina no estado de equilíbrio (steady-state) estavam 2 (duas) vezes diminuídas comparadas com não fumantes (não houve alterações na N-desmetilclomipramina).
• Colestipol e colestiramina: a administração concomitante de resinas de troca iônica como a colestiramina ou colestipol podem reduzir os níveis plasmáticos de Cloridrato de Clomipramina. O escalonamento da dose de Cloridrato de Clomipramina e resinas, de modo que o medicamento seja administrado pelo menos 2 horas antes ou 4-6 horas após a administração de resinas, é recomendado.
• Erva de São João: a administração concomitante de Cloridrato de Clomipramina com a erva de São João durante o tratamento pode diminuir as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Clomipramina.

Interações que afetam outros medicamentos

• Agentes anticolinérgicos: antidepressivos tricíclicos podem potencializar os efeitos desses fármacos (ex.: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos, anti-histamínicos, atropina, biperideno) nos olhos, sistema nervoso central, intestino e bexiga.
• Agentes antiadrenérgicos: Cloridrato de Clomipramina pode diminuir ou anular o efeito anti-hipertensivo de bloqueadores de neurônios adrenérgicos, tais como guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina e alfametildopa. Pacientes que necessitam de comedicação para hipertensão deverão, portanto, ser tratados com anti-hipertensivos de mecanismo de ação diferente (ex.: vasodilatadores ou betabloqueadores).
• Depressores do SNC: os antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito do álcool e de outras substâncias depressoras centrais (ex.: barbitúricos, benzodiazepínicos ou anestésicos gerais).
• Medicamentos simpatomiméticos: Cloridrato de Clomipramina pode potencializar os efeitos cardiovasculares de simpatomiméticos, tais como adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefrina (ex.: anestésicos locais).
• Anticoagulantes: alguns antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito anticoagulante de medicamentos cumarínicos como varfarina, e isto pode se dar através da inibição de seu metabolismo (CYP2C9). Não há evidência da capacidade do Cloridrato de Clomipramina em inibir o metabolismo dos anticoagulantes, como a varfarina, entretanto, o monitoramento cuidadoso da protrombina plasmática é aconselhável para essa classe de fármaco.

O Cloridrato de Clomipramina é também um inibidor in vitro (Ki = 2,2 microM) e in vivo da atividade de CYP2D6 (oxidação da esparteína) e portanto, pode causar concentrações aumentadas de compostos administrados concomitantemente que são primariamente depurados pelo CYP2D6 em metabolizadores extensivos.

Toranja, suco de toranja (grapefruit), ou suco de cranberry

• A administração concomitante de Cloridrato de Clomipramina com toranja, suco de toranja, ou suco de cranberry pode aumentar as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Clomipramina.

Resultados de Eficácia

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Cloridrato de Clomipramina atua na síndrome depressiva como um todo, incluindo especialmente aspectos típicos, tais como retardamento psicomotor, humor deprimido e ansiedade. A resposta clínica inicia-se normalmente após 2-3 semanas de tratamento.

Cloridrato de Clomipramina também exerce um efeito específico na síndrome obsessivo-compulsiva, distinto de seu efeito antidepressivo.

Em dor crônica, com ou sem causas somáticas, Cloridrato de Clomipramina atua presumivelmente pela facilitação da neurotransmissão de serotonina e noradrenalina.

Na ejaculação precoce, Cloridrato de Clomipramina atua presumivelmente diminuindo os estímulos adrenérgicos que causam a ejaculação e aumentando os fatores que provocam o controle inibitório da ejaculação, principalmente a serotonina.

Desta forma, Cloridrato de Clomipramina aumenta o tempo de latência para ejaculação devido à sua ação nos receptores alfa-adrenérgicos e colinérgicos e à inibição da recaptação da serotonina, envolvida na inibição da ejaculação.

Referências Bibliográficas

1. Dodson LA, Bender FH, Barteaux JW. Review of cloipramine: an effective antiobsessional agent. Hosp Formul 1991;26:489-99. [126].
2. Eriksson E. Psychotropic and antinociceptive effects of antidepressants. Hypotheses regarding mode of action. In: Antidepressants in Chronic Pain Syndromes. Eberhard G, von Knorring L, Nilsson HL, editors. Proceedings from a symposium held at Hotel d'Angleterre, Copenhagen, 1988:73-80. [143].

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antidepressivo tricíclico. Inibidor da recaptação de noradrenalina e preferencialmente de serotonina (inibidores não seletivos da recaptação de monoamina). Código ATC: N06A A04.

Mecanismo de ação

Acredita-se que a atividade terapêutica de Cloridrato de Clomipramina esteja baseada em sua capacidade de inibir a recaptação neuronal de noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) liberadas na fenda sináptica, sendo a inibição da recaptação de 5-HT o componente mais importante dessas atividades.

Cloridrato de Clomipramina tem também um amplo espectro de ação farmacológica que inclui propriedades α1-adrenolítica, anticolinérgica, anti-histamínica e antisserotoninérgica (bloqueador do receptor para 5-HT).

Efeitos farmacodinâmicos

Cloridrato de Clomipramina atua na síndrome depressiva como um todo, inclusive em características típicas particulares, tais como retardo psicomotor, humor deprimido e ansiedade. A resposta clínica geralmente se instala após 2-3 semanas de tratamento.

Cloridrato de Clomipramina também exerce um efeito específico sobre o transtorno obsessivo-compulsivo, distinto de seus efeitos antidepressivos.

Na dor crônica, com ou sem causas somáticas, Cloridrato de Clomipramina atua presumivelmente facilitando a neurotransmissão de serotonina e noradrenalina.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, o Cloridrato de Clomipramina é completamente absorvida do trato gastrintestinal. A biodisponibilidade sistêmica do Cloridrato de Clomipramina inalterada é reduzida a cerca de 50% pelo metabolismo hepático de primeira passagem para o metabólito ativo N-desmetilclomipramina.

Após a administração de uma dose única da drágea de 25 mg e do comprimido revestido de liberação lenta de 75 mg, a média da concentração máxima no plasma (C_máx) doCloridrato de Clomipramina foi de 63,37 ± 12,71 ng/mL (Tmáx 4,83 ± 0,39 hr) e 32,55 ± 8,10 (T_máx 9,00 ± 1,81 hr), respectivamente.

A dose diária de 75 mg, administrada tanto como 1 drágea de Cloridrato de Clomipramina 25 mg três vezes ao dia, ou como 1 comprimido de Cloridrato de Clomipramina 75 mg uma vez ao dia, produz concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio (steady-state) entre 20 a 175 ng/mL.

As concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio (steady-state) do metabólito ativo N-desmetilclomipramina acompanham um padrão similar. Contudo, a uma dose de 75 mg de Cloridrato de Clomipramina por dia, essas concentrações são 40 a 85% mais elevadas do que as de Cloridrato de Clomipramina.

Distribuição

97,6% do Cloridrato de Clomipramina liga-se às proteínas plasmáticas. O Cloridrato de Clomipramina é extensamente distribuída pelo corpo, com volume de distribuição aparente de cerca de 12 a 17 litros/kg de peso corpóreo. No fluido cerebroespinhal, a concentração é equivalente a cerca de 2% da concentração plasmática. O Cloridrato de Clomipramina passa para o leite materno em concentrações semelhantes às do plasma e atravessa a placenta.

Metabolismo

A via principal do metabolismo do Cloridrato de Clomipramina é a desmetilação para formar o metabólito ativo N-desmetilclomipramina. A N-desmetilclomipramina pode ser formada por várias enzimas P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. OCloridrato de Clomipramina e a N-desmetilclomipramina são hidroxiladas para formar 8- hidroxiclomipramina ou 8-hidroxi-N-desmetilclomipramina. A atividade dos metabólitos 8-hidroxi não é definida in vivo. O Cloridrato de Clomipramina também é hidroxilada na posição 2 e a N-desmetilclomipramina pode ser posteriormente desmetilada para formar didesmetilclomipramina. Os 2- e 8-hidroxi metabólitos são excretados principalmente como glicuronídeos na urina. A eliminação dos componentes ativos, Cloridrato de Clomipramina e N-desmetilclomipramina, pela formação de 2- e 8-hidroxiclomipramina é catalisada pela CYP2D6.

Eliminação

O Cloridrato de Clomipramina é eliminada do sangue com uma meia-vida média de 21 h (de 12 a 36 h), e a N-desmetilclomipramina com uma meia-vida média de 36 h.

Cerca de dois terços de uma dose única de Cloridrato de Clomipramina são excretados na urina, sob a forma de conjugados solúveis em água, e aproximadamente um terço nas fezes. A quantidade de Cloridrato de Clomipramina inalterada e de desmetilclomipramina excretada na urina é de cerca de 2% e 0,5% da dose administrada, respectivamente.

Efeito dos alimentos

Comida não tem impacto significativo sobre a farmacocinética do Cloridrato de Clomipramina. Um ligeiro atraso no início da absorção pode ser observado com a administração de Cloridrato de Clomipramina com alimentos.

Proporcionalidade de dose

O fármaco segue a farmacocinética dose-proporcional ao longo de um intervalo de dose de 25 a 150 mg.

Efeito da idade

Em pacientes idosos, o Cloridrato de Clomipramina tem depuração relativa baixa em comparação com pacientes adultos mais jovens.

Há relatos de atingir um estado estacionário terapêutico com doses mais baixas do que a relatada em pacientes de meia-idade. O Cloridrato de Clomipramina deve ser usada com precaução em pacientes idosos.

Insuficiência renal

Não há relatos específicos descrevendo a farmacocinética do fármaco em pacientes com insuficiência renal. Embora o fármaco seja excretado como metabólitos inativos na urina e fezes, o acúmulo de metabólitos inativos pode posteriormente resultar no acúmulo do fármaco e seu metabólito ativo. Em insuficiência renal moderada e grave, recomenda-se monitorar o paciente durante o tratamento.

Insuficiência hepática

O Cloridrato de Clomipramina é extensivamente metabolizada no fígado pelo CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2, e o comprometimento hepático pode ter impacto na sua farmacocinética. Em pacientes com insuficiência hepática, o Cloridrato de Clomipramina deve ser administrada com cautela.

Sensibilidade étnica

Embora o impacto da sensibilidade étnica e racial na farmacocinética do Cloridrato de Clomipramina não tenha sido estudado extensivamente, o metabolismo do Cloridrato de Clomipramina e do seu metabólito ativo é governado por fatores genéticos que levam ao metabolismo pobre e extenso do fármaco e de seu metabólito. O metabolismo do Cloridrato de Clomipramina na população caucasiana não pode ser extrapolado para os asiáticos, em especial, japoneses e chineses, devido às diferenças acentuadas no metabolismo do Cloridrato de Clomipramina entre estes dois grupos étnicos.

Formulação de liberação sustentada

A liberação sustentada de Cloridrato de Clomipramina da formulação de liberação lenta de Cloridrato de Clomipramina proporciona um perfil farmacocinético mais suave, mantendo as concentrações plasmáticas terapêuticas por mais de 24 horas. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas em média cerca de 9 horas após a dose. Após a administração de 75 mg de Cloridrato de Clomipramina de formulação de liberação lenta, a C_máx observada é a metade dos níveis de concentração máxima atingida após a administração de comprimidos de 25 mg, três vezes ao dia. No entanto, a exposição total permanece inalterada. Após a administração múltipla de formulação de liberação sustentada, os níveis de C_min e C_máx atingidos no estado estacionário estão dentro do intervalo terapêutico. Os comprimidos de liberação lenta são bioequivalentes com drágeas e cápsulas.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade de dose repetida

Fosfolipidose e alterações testiculares, comumente associadas aos compostos tricíclicos, foram observadas com o Cloridrato de Clomipramina em doses ≥ 10 vezes maiores do que a dose diária humana máxima recomendada (DMHR).

Toxicidade reprodutiva

Nenhum efeito adverso sobre o desempenho reprodutivo, incluindo fertilidade masculina e feminina, foi observado em ratos com doses orais de até 24 mg/kg.

Nenhum efeito teratogênico foi detectado em camundongos, ratos e coelhos, em doses de até 100, 50, e 60 mg/kg, respectivamente.

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (15º a 30º C). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade: Vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para sua saúde.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro M.S. nº 1.0465.0267.

Farm. Responsável:
Dr. Marco Aurélio Limirio G. Filho
CRF-GO nº 3.524.

Laboratório Neo Química Com. e Ind. Ltda.
VPR 1 - Quadra 2-A - Módulo 4 - DAIA
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