Donepezila FURP

Não utilize FURP-Donepezila se tiver conhecimento de hipersensibilidade ao cloridrato de donepezila (princípio ativo de FURP-Donepezila), a derivados de piperidina ou a qualquer componente da formulação.

FURP-Donepezila deve ser administrado por via oral.

Adultos/Idosos

FURP-Donepezila deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses clinicamente eficazes são 5 e 10 mg nos pacientes com doença leve a moderadamente grave. A dose de 10 mg é a dose clinicamente eficaz nos pacientes com doença moderadamente grave a grave. A dose inicial é de 5 mg/dia e pode ser aumentada para 10 mg/dia após 4 a 6 semanas. A dose diária máxima recomendada é de 10 mg.

Tratamento de Manutenção

O tratamento de manutenção pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico para o paciente.

Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos benéficos de FURP-Donepezila . Não há evidências de efeito rebote ou de abstinência após a descontinuação repentina da terapia.

Comprometimento Renal (dos rins) e Hepático (do fígado)

Os pacientes com insuficiência hepática (diminuição da função do fígado) leve a moderada ou insuficiência renal (diminuição da função dos rins) podem seguir um esquema posológico semelhante porque a depuração do cloridrato de donepezila (princípio ativo de FURP-Donepezila) não é significativamente alterada por essas condições.

Crianças

Não existem estudos adequados e bem controlados para documentar a segurança e a eficácia de cloridrato de donepezila em qualquer tipo da doença que ocorre em crianças.

FURP-Donepezila deve ser tomado à noite, logo antes de deitar.

FURP-Donepezila poderá ser tomado com ou sem alimentos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

Caso você se esqueça de tomar FURP-Donepezila no horário estabelecido, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Anestesia

Informe ao seu médico o uso de FURP-Donepezila, pois este medicamento é um inibidor da colinesterase (classe medicamentosa de FURP-Donepezila) e pode aumentar o relaxamento muscular de alguns anestésicos.

Condições cardiovasculares

Foram relatados episódios de desmaio durante o uso de FURP-Donepezila devido a efeitos cardíacos (por exemplo, diminuição da frequência cardíaca), principalmente para alguns pacientes com problemas cardíacos.

Condições gastrintestinais

Medicamentos da mesma classe de FURP-Donepezila, os chamados colinomiméticos (substâncias que imitam os efeitos da acetilcolina no organismo), podem promover o aumento da secreção ácida gástrica (quantidade de ácido liberado no estômago). Portanto, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas de sangramento gastrintestinal (no estômago e intestino), especialmente aqueles com maior risco de desenvolver úlceras (feridas) (p.ex., pacientes com história de doença ulcerosa ou recebendo drogas anti-inflamatórias não esteroide). Pode ocorrer diarreia, náusea e vômito. Esses efeitos, quando ocorrem, aparecem com mais frequência na dose de 10 mg/dia do que na dose de 5 mg/dia. Na maioria dos casos, esses efeitos têm sido leves e transitórios, algumas vezes durando de 1 a 3 semanas, e têm se resolvido com o uso continuado de FURP-Donepezila. Os pacientes devem ser cuidadosamente observados no início do tratamento e após o aumento da dose.

Condições neurológicas

Acredita-se que os colinomiméticos tenham um certo potencial para causar convulsões generalizadas. Entretanto, tal situação pode ser também uma manifestação da doença de Alzheimer.

Síndrome neuroléptica maligna é um evento adverso muito raro que se caracteriza por tremores, febre alta e alteração no nível de consciência que se não tratado adequadamente pode levar à morte.

Rabdomiólise é um evento raro que pode se manifestar em pacientes com predisposição individual e que estejam ou não em uso de outros medicamentos que sabidamente causam este efeito com maior frequência, como as estatinas (medicamento para tratamento de colesterol) e medicamentos com ação no sistema nervoso.

Caso você sinta dores generalizadas, apresente escurecimento da urina, fraqueza e mal estar com o uso de FURP-Donepezila procure seu médico.

Condições pulmonares

Devido a suas ações colinomiméticas, FURP-Donepezila deve ser prescrito com cuidado a pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva (por exemplo: enfisema pulmonar causado pelo vício do cigarro).

Crianças

Não existem estudos adequados e bem controlados para documentar a segurança e a eficácia de cloridrato de donepezila em qualquer tipo de doença que ocorra em crianças.

Este medicamento pode causar doping.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Atenção: Este medicamento na concentração de 10 mg contém corante que pode, eventualmente, causar reações alérgicas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Este medicamento contém lactose.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Diarreia, cefaleia (dor de cabeça), náusea e queda.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Dores, acidentes, fadiga, desmaios, vômitos, anorexia, cãibras, insônia, tontura, sonhos anormais, resfriado comum e distúrbios abdominais.

Foram observados casos de bradicardia (diminuição da frequência cardíaca), bloqueio sinoatrial (alteração do ritmo cardíaco), bloqueio atrioventricular (alteração do ritmo cardíaco) e diminuição da concentração sanguínea de potássio.

Existem relatos pós-comercialização de alucinações, agitação, convulsão, hepatite (inflamação do fígado), úlcera gástrica (ferida dentro do estômago), úlcera duodenal (ferida dentro do duodeno) e hemorragia gastrintestinal (sangramento no estômago e/ou intestino), rabdomiólise (destruição das células musculares) e síndrome neuroléptica maligna (contração muscular involuntária grave, febre alta, aceleração importante dos batimentos do coração, tremores generalizados).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

FURP-Donepezila 5 mg

Embalagem com 10 comprimidos revestidos de 5 mg.

FURP-Donepezila 10 mg

Embalagem com 10 comprimidos revestidos de 10 mg.

Uso oral.

Uso adulto.

FURP-Donepezila 5 mg

Cada comprimido revestido contém 5 mg de cloridrato de donepezila equivalente a 4,56 mg de donepezila.

Excipientes: amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, hiprolose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

FURP-Donepezila 10 mg

Cada comprimido revestido contém 10 mg de cloridrato de donepezila equivalente a 9,12 mg de donepezila.

Excipientes: amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, hiprolose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

No caso de ingestão, ou suspeita de ingestão, de uma grande quantidade de FURP-Donepezila, procure imediatamente um médico ou um serviço de saúde mais próximo.

Sintomas da superdose

A superdose com inibidores da colinesterase (classe terapêutica de FURP-Donepezila) pode resultar em crise colinérgica caracterizada por náusea grave, vômitos, salivação, sudorese, bradicardia (diminuição da frequência cardíaca), diminuição da pressão sanguínea, diminuição dos movimentos respiratórios, falência do organismo e convulsões. Existe a possibilidade de aumento da fraqueza muscular, que pode resultar em óbito se os músculos respiratórios forem envolvidos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Deve-se evitar a administração de FURP-Donepezila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase.

O itraconazol, o cetoconazol, a eritromicina, a fluoxetina e a quinidina podem inibir o metabolismo da donepezila.

A rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool podem reduzir os níveis de donepezila. FURP-Donepezila tem potencial para interferir com medicamentos de ação anticolinérgica, bloqueadores neuromusculares, agonistas colinérgicos e betabloqueadores.

Não tome álcool enquanto estiver usando FURP-Donepezila, você pode ter várias reações indesejáveis.

A ingestão concomitante com alimento não tem influência sobre a taxa e a quantidade absorvida de FURP-Donepezila.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave ^{1, 2, 3, 4, 5}

Em pacientes com demência de Alzheimer participantes de estudos clínicos, a administração de doses únicas diárias de 5 mg ou 10 mg de cloridrato de donepezila provocou a inibição no estado de equilíbrio da atividade da acetilcolinesterase (medida nas membranas dos eritrócitos) de 63,6% e 77,3%, respectivamente. Demonstrou-se que a inibição da acetilcolinesterase (AChE) em eritrócitos pela donepezila está correlacionada a alterações da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva (ADASCog), uma escala sensível que avalia alguns aspectos da cognição. O potencial da donepezila de alterar o curso da neuropatologia subjacente ainda não foi estudado.

Nos estudos clínicos com pacientes com doença de Alzheimer de grau leve a moderadamente grave, foi realizada uma análise ao final de 6 meses de tratamento com o cloridrato de donepezila usando uma combinação de três critérios de eficácia: a ADAS-Cog, a CIBIC-plus (sigla em inglês para Impressão da Alteração com Base na Entrevista com o Médico com Informação dos Dados pelo Cuidador -- medida de desempenho global) e as Atividades Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias da Escala de Graduação da Demência Clínica -- CDR (medida da capacidade de relacionamento na comunidade e em casa, hobbies e cuidado pessoal).

Os pacientes que atenderam aos critérios apresentados a seguir foram considerados respondedores ao tratamento (vide Tabela 1).

Resposta = Melhora da ADAS-Cog de, no mínimo, 4 pontos.
Ausência de piora da CIBIC-plus.
Ausência de piora das Atividades Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias da CDR.

Tabela 1. Porcentagem de Pacientes com Doença de Alzheimer leve a moderadamente grave julgados respondedores por grupo de tratamento.

Grupo de tratamento	% de Resposta
	População ITT n=365	População de Avaliação n=352
Placebo	10	10
Donepezila 5 mg	18*	18*
Donepezila 10 mg	21*	22**

*P<0,05;
**P<0,01.

O cloridrato de donepezila promoveu aumento dose-dependente estatisticamente significativo da porcentagem de pacientes considerados respondedores ao tratamento. As porcentagens de pacientes randomizados que completaram o estudo foram: Placebo 80%, 5 mg/dia 85% e 10 mg/dia 68%.

Tanto os pacientes designados para o grupo placebo como os para o grupo cloridrato de donepezila apresentaram uma ampla gama de respostas, mas os grupos com tratamento ativo apresentaram maior probabilidade de apresentar melhoras significativas.

Quanto à distribuição de frequência de pontuações CIBIC-plus atingidas pelos pacientes designados para cada um dos três grupos de tratamento que completaram 24 semanas de tratamento, as diferenças médias entre o medicamento e o placebo nesses grupos de pacientes foram de 0,35 unidades e 0,39 unidades para 5 mg/dia e 10 mg/dia de cloridrato de donepezila, respectivamente. As diferenças foram estatisticamente significativas. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois tratamentos ativos.

Doença de Alzheimer Grave ^{6,7, 8}

Estudo sueco de 6 meses

A eficácia de cloridrato de donepezila no tratamento da doença de Alzheimer grave é demonstrada pelos resultados de um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo conduzido na Suécia (estudo de 6 meses) em pacientes com doença de Alzheimer provável ou possível, diagnosticada pelos critérios NINCDS-ADRDA e DSM-IV, MMSE: variação de 1-10. Duzentos e quarenta e oito (248) pacientes com doença de Alzheimer grave foram randomizados para cloridrato de donepezila ou placebo. Para os pacientes randomizados para cloridrato de donepezila, o tratamento foi iniciado com 5 mg uma vez ao dia durante 28 dias e depois houve aumento para 10 mg uma vez ao dia. No final do período de tratamento de 6 meses, 90,5% dos pacientes tratados com cloridrato de donepezila estavam recebendo a dose de 10 mg. A idade média dos pacientes era de 84,9 anos, com uma variação de 59 a 99. Aproximadamente 77% dos pacientes eram mulheres e 23% eram homens. Quase todos os pacientes eram caucasianos. A doença de Alzheimer provável foi diagnosticada na maioria dos pacientes (83,6% dos pacientes tratados com cloridrato de donepezila e 84,2% dos pacientes tratados com placebo).

Efeitos sobre a SIB (sigla em inglês para Bateria de Piora da Severidade)

Após 6 meses de tratamento, a média de diferença na mudança dos escores da escala SIB para os pacientes tratados com cloridrato de donepezil comparada ao placebo foi de 5,9 unidades. O tratamento com cloridrato de donepezila foi, do ponto de vista estatístico, significativamente superior ao placebo.

Efeitos sobre o ADCS-ADL-grave

Após 6 meses de tratamento, a diferença média nas classificações de alteração de ADCS-ADL-grave para pacientes tratados com cloridrato de donepezila, em comparação aos pacientes tratados com placebo, foi de 1,8 unidades. O tratamento com cloridrato de donepezila foi, do ponto de vista estatístico, significativamente superior ao placebo.

Estudo japonês de 24 semanas

Em estudo de 24 semanas de duração, conduzido no Japão, 325 pacientes com doença de Alzheimer grave foram randomizados para doses de 5mg/dia ou 10 mg/dia de cloridrato de donepezila administradas uma vez ao dia, ou placebo. 284 pacientes completaram o estudo com proporções similares de pacientes completando o estudo em cada grupo de tratamento. A medida de eficácia primária do estudo foi avaliada pela SIB e CIBICplus.

Após 24 semanas de tratamento, diferenças estatisticamente significativas no tratamento foram observadas entre as doses de 10 mg/dia de cloridrato de donepezila e placebo tanto no SIB quanto no CIBIC-plus. A dose de 5 mg/dia de cloridrato de donepezila demonstrou superioridade estatisticamente significativa em relação ao placebo na SIB, mas não na CIBIC-plus.

Estudo multicêntrico em vários países em pacientes com doença de Alzheimer grave

Um estudo multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, grupo-paralelo, de 24 semanas com pacientes com doença de Alzheimer grave também foi conduzido. Um total de 343 indivíduos foram randomizados, 176 com cloridrato de donepezila e 167 com placebo. Os pacientes receberam 5 mg/dia de donepezila (de liberação imediata) nas primeiras 6 semanas, seguida de 10 mg/dia de cloridrato de donepezila no restante da fase duplo-cega do estudo.

O cloridrato de donepezila foi do ponto de vista estatístico significativamente superior ao placebo na pontuação SIB no parâmetro para ambas as populações do ITT LOCF (diferença média do LS de 5,32 pontos; P = 0,0001). No CIBIC-plus, a diferença favoreceu o tratamento com cloridrato de donepezila, mas não atingiu significância estatística (P = 0,0905). Entretanto, após a queda do ponto 7 da escala para o ponto 3 (melhora, nenhuma mudança ou piora), houve diferenças estatisticamente significativas favorecendo o grupo de cloridrato de donepezila em relação ao grupo placebo para ambas as populações do ITT LOCF (P = 0,0156).

Referências Bibliográficas

1. Rogers SL, Doody RS, Mohs RC, et al. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease: a 15 week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil Study Group. Arch Intern Med 1998 May 11; 158(9): 1021-31.
2. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, et al. A 24 week, double-blind, placebo controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Donepezil Study Group. Neurology 1998; 50(1):136-45.
3. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer’s disease. Amer J Psychiatr 1984; 141:1356-64.
4. Joffres C, Graham J, Rockwood K. Qualitative analysis of the clinical interview based impression of change (Plus): methodological issues and implications for clinical research. Int Psychogeriatr. 2000; 12:403-13.
5. Morris J. The clinical dementia rating (CDR): Current version and scoring rules. Neurology 1993; 43:2412-14.
6. Winblad B, Kilander L, Eriksson S, et al. Donepezil in patients with severe Alzheimer’s disease: doubleblind, parallel-group, placebo-controlled study. Lancet 2006; 367:1057–65.
7. Black SE, Doody R, Li H, et al. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer’s disease. Neurology 2007; 69:459-69.
8. Homma A, Imai Y, Tago H, et al. Donepezil treatment of patients with severe Alzheimer’s disease in a Japanese population: results from a 24-week, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Dement Geriatr Cogn Disord 2008;25:399-407.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Cloridrato de Donepezila é um inibidor seletivo reversível da enzima acetilcolinesterase, a colinesterase predominante no cérebro. O cloridrato de donepezila é cerca de 1000 vezes mais potente como inibidor dessa enzima em comparação a butirilcolinesterase, uma enzima que está presente principalmente fora do sistema nervoso central (SNC).

Farmacologia clínica

As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais cognitivos e dos sintomas da doença de Alzheimer atribuem alguns deles a uma deficiência da neurotransmissão colinérgica. Acredita-se que o cloridrato de donepezila exerça sua ação terapêutica incrementando a função colinérgica. Isto se dá com o aumento da concentração da acetilcolina através da inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase. Não há comprovação de que a donepezila mude o curso do processo de demência subjacente.

Farmacocinética

Absorção

Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral de 5 mg e 10 mg comprimidos revestidos. As concentrações plasmáticas e a AUC aumentaram de forma proporcional à dose. A meia-vida de distribuição terminal é de aproximadamente 70 horas. Assim, a administração de doses únicas diárias múltiplas resulta em aproximação gradativa do estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio é atingido em 2-3 semanas após o início da terapia. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas do cloridrato de donepezila e a atividade farmacodinâmica relacionada mostram pouca variabilidade em relação ao decorrer do dia.

Os alimentos não alteraram a absorção do cloridrato de donepezila.

Distribuição

A donepezila apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas de 95%. Em um estudo de equilíbrio de massa conduzido em homens voluntários saudáveis, 240 h após a administração de uma dose única de 5 mg de cloridrato de donepezila marcado com 14C, aproximadamente 28% do fármaco marcado permaneceu não recuperado. Isso indica que a donepezila e/ou seus metabólitos podem persistir no organismo por mais de 10 dias.

Metabolismo

Os metabólitos mais importantes da donepezila são o M1 e o M2 (via O-desalquilação e hidroxilação), o M11 e o M12 (via glicuronidação do M1 e do M2, respectivamente), o M4 (via hidrólise) e o M6 (via N-oxidação).

Eliminação

A via predominante de eliminação da donepezila inalterada e seus metabólitos é renal, uma vez que 79% da dose recuperada foi encontrada na urina e os 21% restantes nas fezes. O fármaco-mãe (donepezila) é o produto de eliminação predominante na urina.

As concentrações plasmáticas da donepezila diminuíram com meia-vida de aproximadamente 70 horas. Sexo, raça e história de tabagismo não influenciaram de modo clinicamente significativo as concentrações plasmáticas da donepezila. A farmacocinética da donepezila ainda não foi formalmente estudada em pacientes com doença de Alzheimer. No entanto, os níveis plasmáticos médios dos pacientes foram bem próximos dos observados em voluntários saudáveis. Dentro da variação de peso corpóreo de 50 a 110kg, o clearance aumentou de 7,77L/h para 14,04 L/h, com valor de 10L/h para indivíduos com 70Kg.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Geral

Extensos testes em animais experimentais demonstraram que cloridrato de donepezila causa alguns efeitos adicionais aos efeitos farmacológicos previstos com a sua ação como inibidor de colinesterase.

Mutagenicidade

O cloridrato de donepezila não é genotóxico em mutação reversa bacteriana e ensaios de linfoma tk de camundongo. Em ensaios in vitro de aberração cromossômica, alguns efeitos clastogênicos foram observados em concentrações abertamente tóxicas para as células e 3000 vezes maior que as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio por 10 mg/dia. No entanto, nenhum potencial clastogênico foi observado no modelo de micronúcleos de camundongos in vivo e não foram observados danos no DNA em ensaios in vivo/in vitro UDS. Em resumo, a donepezila foi negativa numa bateria de ensaios de genotoxicidade (mutação bacteriana reversa in vitro, linfoma tk de camundongo in vitro, aberração cromossômica in vitro e micronúcleos em camundongos in vivo).

Carcinogenicidade

Não há evidência de potencial efeito carcinogênico através de resultados de um estudo de carcinogenicidade de 88 semanas de cloridato de donepezila conduzido em camundongos CD-1 em doses de até 180 mg/kg/dia (aproximadamente 39 vezes a dose máxima estudada em humanos (23 mg/dia), ou no estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos Sprague Dawley com doses de até 30 mg/kg/dia (aproximadamente 13 vezes a dose máxima recomendada em humanos com base em mg/m² ).

Fertilidade

A administração de cloridrato de donepezila em machos e fêmeas, antes e durante o acasalamento, e continuando na fêmea através de implante, não mostrou efeito na fertilidade nas doses maiores que 10 mg/kg/dia (aproximadamente 4 vezes a dose máxima estudada em humano (23 mg/dia) em base mg/m²). O cloridrato de donepezila não foi teratogênico em ratos e coelhos. O cloridrato de donepezila teve um pequeno efeito sobre os natimortos e a sobrevivência dos filhotes quando administrados em ratas gravidas em doses de ate 10 mg/kg/dia.

Conserve este medicamento em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e data de validade: vide embalagem.

Data de fabricação: fabricado 36 meses antes da data de validade.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

• Os comprimidos de FURP-Donepezila 5 mg são revestidos, redondos, brancos e sulcados.
• Os comprimidos de FURP-Donepezila 10 mg são revestidos, redondos, amarelos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.1039.0162

Farm. Responsável:
Dr. Gidel Soares
CRF-SP nº 14.652

Registrado e Fabricado por:
Fundação Para o Remédio Popular - FURP
Governo do Estado de São Paulo
Rua Endres, 35 - Guarulhos - SP
CNPJ 43.640.754/0001-19
Indústria Brasileira.

Ou

Fabricado por:
Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 - Itapira – SP

Uso sob prescrição médica.

Só pode ser dispensado com retenção da receita.

Venda proibida ao comércio.