Depo-Medrol

Depo-Medrol^® não deve ser utilizado por pacientes que apresentam hipersensibilidade (alergia) ao acetato de metilprednisolona ou a qualquer componente do produto e a pacientes com infecções sistêmicas por fungos (micoses).

Durante o tratamento com corticosteroides, os pacientes não devem ser vacinados contra a varíola. Quando os corticosteroides são usados em dose imunossupressora (capaz de reduzir a ação do sistema imunológico, de defesa do organismo) não se deve usar vacinas de microrganismos vivos ou atenuados. Vacinas de microrganismos mortos ou inativados podem ser administradas em pacientes recebendo doses imunossupressoras de corticosteroides, no entanto, a resposta a tais vacinas pode ser diminuída. Os procedimentos de imunização (como a vacinação) podem ser realizados em pacientes recebendo doses não imunossupressoras de corticosteroides. Se você estiver usando essa medicação e precisar receber uma vacina informe seu médico para que ele decida sobre o assunto.

Não é recomendado o uso de Depo-Medrol^® intrassinovial, intrabursal ou intratendíneo quando há infecção no local.

Este medicamento é contraindicado para uso por via intravenosa, intratecal (dentro do espaço subaracnoide, abaixo da meninge que envolve estruturas do sistema nervoso), epidural (dentro do espaço entre a dura-mater – parte da meninge, membrana que cobre o sistema nervoso, cérebro e a medula - e a parede do canal das vértebras), intranasal (dentro do nariz) e intraocular (dentro do olho).

A administração de vacinas de vírus vivo ou vírus vivo atenuado é contraindicada em pacientes que recebem doses imunossupressoras de corticosteroides.

Depo-Medrol^® sempre será preparado e administrado por um médico ou por um profissional de saúde especializado.

A solução de Depo-Medrol^® contida no frasco-ampola não deve:

• Ser diluída em outras substâncias;
• Conter qualquer tipo de partícula. Após uso da quantidade prescrita pelo médico o restante da solução deve ser descartado, não podendo ser guardado para uso posterior.

Depo-Medrol® é uma medicação de uso parenteral (via diferente da oral) e poderá ser aplicado por via:

• Intramuscular (dentro do músculo);
• Intralesional (dentro de lesões da pele);
• Intrarretal (dentro do reto, região terminal do intestino);
• Intrassinovial ou partes moles (dentro nas articulações ou da região em torno delas).

As instruções para administração estão disponibilizadas na bula destinada aos Profissionais de Saúde, pois somente um médico ou um profissional de saúde especializado poderá preparar e administrar a medicação.

Seu médico determinará a duração do tratamento e a quantidade de medicamento administrada por dia, e monitorará sua resposta e condições. Em geral, a duração do tratamento deve ser baseada na resposta clínica do paciente.

Depo-Medrol^® não deve ser administrado por via intravenosa ou intratecal (dentro do espaço subaracnoide, abaixo da meninge que envolve estruturas do sistema nervoso).

Administração para efeito local

Artrite reumatoide e osteoartrite

A dose para administração intra-articular depende do tamanho da articulação e varia em cada paciente. Nos casos crônicos, as injeções podem ser repetidas a intervalos de uma a cinco semanas.

Doses sugeridas:

• Articulações grandes (joelho, tornozelo, ombro): 20-80 mg;
• Articulações médias (cotovelo e punhos): 10-40 mg;
• Articulações pequenas (mãos, pés e da clavícula): 4-10 mg.

Bursite, gânglios, tendinite, epicondilite

A dosagem pode ser entre 4 e 30 mg dependendo da doença a ser tratada. Em casos crônicos e/ou recidivantes (que se repetem) pode ser necessário repetir as injeções.

Quadros dematológicos (pele)

De 20 a 60 mg do produto em injeção local, se a lesão for extensa é possível dividir as doses em mais de uma injeção para distribuir por toda lesão. Geralmente são necessárias de uma a quatro aplicações, dependendo da evolução do quadro.

Administração para efeito sistêmico

Via intramuscular (dentro do músculo)

A dose depende da doença (gravidade) que está sendo tratada e da resposta do paciente, sendo uma decisão exclusiva do médico. Se houver necessidade de efeito prolongado pode-se repetir a injeção semanalmente. Para crianças a dose deve ser decidida de acordo com a gravidade da doença, mais do que seu peso e/ou idade.

Doses sugeridas:

• Síndrome adrenogenital: 40 mg intramuscular a cada 2 semanas.
• Artrite reumatoide (manutenção): 40 a 120 mg intramuscular por semana.
• Doenças dermatológicas que necessitam de medicação sistêmica: 40 a 120 mg intramusculares a cada 1-4 semanas.
• Dermatite aguda grave por plantas irritantes: 80 a 120 mg intramuscular (alívio em 8 a 12 horas).
• Dermatite de contato crônica: podem ser necessárias injeções repetidas a intervalos de 5 a 10 dias.
• Dermatite seborreica: uma dose semanal de 80 mg pode ser adequada para controlar a afecção.
• Asma: 80 a 120 mg intramuscular (melhora em 6 a 48 horas, persistindo por vários dias até 2 semanas).

Administração intrarretal

Colite ulcerativa

40 a 120 mg administrados como enemas de retenção (uma única aplicação) ou por gotejamento contínuo, 3 a 7 vezes por semana, por duas ou mais semanas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Depo-Medrol^® sempre será preparado e administrado por um médico ou por um profissional de saúde especializado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O uso de Depo-Medrol^® intramuscular pode levar ao aparecimento de depressões cutâneas. Essas depressões costumam desaparecer após alguns meses e ocorrem mais frequentemente quanto maior a dose injetada, por isso recomenda-se se ater às doses recomendadas.

O uso de corticosteroides pode:

• Mascarar os sinais e sintomas de infecção, assim como reduzir a resistência às infecções; por isso o uso dessas medicações se relaciona à possibilidade de quadros infecciosos de leves a graves, inclusive fatais.
• Prolongadamente levar ao aparecimento de cataratas subcapsulares posteriores (opacificação do cristalino, que funciona como “lente” do olho), glaucoma (aumento da pressão dentro do olho) e infecções oculares.

Essas medicações devem ser usadas com cuidado em portadores de herpes simples ocular (infecção nos olhos pelo vírus Herpes Simples) devido ao risco de perfuração da córnea.

Há relatos de aparecimento de Sarcoma de Kaposi (tumor dos vasos linfáticos que atinge pele e mucosas) em pacientes em uso de corticosteroides; essas lesões costumam desaparecer com a retirada da medicação.

Pacientes com tuberculose latente ou prova de tuberculina positiva (situações onde a bactéria causadora da tuberculose está no organismo, mas não causa doença porque o sistema de defesa impede) podem ter reativação da tuberculose durante o uso de corticosteroides. Avise seu médico se você já teve tuberculose ou se teve contato com essa doença.

Deve-se usar Depo-Medrol^® com cautela em pacientes com:

• Histórico de alergia a outros medicamentos;
• Esclerose sistêmica;
• Insuficiência renal (redução total da função dos rins);
• Diabetes;
• Miastenia grave (tipo de doença em que o corpo agride os músculos e nervos dele mesmo);
• Pacientes com herpes simples ocular;
• Insuficiência cardíaca congestiva (coração incapaz de bombear sangue a uma taxa satisfatória às necessidades dos tecidos);
• Hipertensão (aumento da pressão do sangue);
• Colite ulcerativa não específica (úlceras do intestino), com chances de perfuração iminente;
• Diverticulite (aparecimento de “pequenos dedos” no intestino que inflamam);
• Abscesso (cavidade com pus devido à infecção) ou outra infecção piogênica (que produz pus);
• Anastomose intestinal recente (cirurgia recente que reconectou duas partes do intestino);
• Úlcera péptica (lesão no estômago ativa ou latente);
• Osteoporose (diminuição do cálcio dos ossos).

Depo-Medrol^® deve ser usado na gravidez apenas se absolutamente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Os corticosteroides são excretados no leite humano. Informe ao seu médico se estiver amamentando.

Crise de feocromocitoma (crise de pressão alta e sintomas sugestivos de ataque de pânico), que pode ser fatal, foi relatada após a administração de corticosteroides sistêmicos. Corticosteroides só devem ser administrados em pacientes com suspeita de feocromocitoma (tumor raro da glândula adrenal) ou feocromocitoma identificado após uma avaliação apropriada de risco/benefício.

A síndrome da lise tumoral (SLT) (complicações que podem ocorrer após o tratamento de um câncer) foi relatada em pacientes com malignidades, incluindo malignidades hematológicas e tumores sólidos, após o uso de corticosteroides sistêmicos isoladamente ou em combinação com outros agentes quimioterápicos. O médico deve acompanhar de perto e tomar as devidas precauções para os pacientes com alto risco de SLT, como pacientes com tumores com alta taxa proliferativa, alta carga tumoral e alta sensibilidade a agentes citotóxicos.

Foi relatada a ocorrência de trombose (entupimento de uma veia), incluindo tromboembolismo venoso (formação de coágulos sanguíneos anormais nos vasos sanguíneos das pernas e nos pulmões), com o uso de corticosteroides. Consequentemente, os corticosteroides devem ser usados com cautela em pacientes que apresentam ou estão predispostos a distúrbios tromboembólicos (entupimento de veias e artérias por formação de coágulos).

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Este medicamento pode causar doping.

As seguintes reações adversas foram relatadas com as seguintes vias de administração contraindicadas:

• Intratecal/epidural: aracnoidite (inflamação de uma das partes da meninge, que é uma membrana que recobre o cérebro), distúrbios gastrintestinais, disfunção da bexiga, dor de cabeça, meningite (inflamação da membrana que envolve o sistema nervoso, cérebro e medula), paraparesia/paraplegia (alterações na sensibilidade na pele e redução/ou não movimentação da parte inferior do corpo isto é, dos membros inferiores), convulsões (contrações involuntárias de parte dos músculos do corpo) e distúrbios sensitivos. A frequência dessas reações adversas é desconhecida.
• Infecções e infestações: infecção oportunista (que acontecem por redução do funcionamento do sistema de defesa), infecção, peritonite (inflamação da membrana que reveste os órgãos dentro do abdômen – barriga; peritonite pode ser o sinal ou sintoma primário de apresentação de um distúrbio gastrintestinal, como perfuração, obstrução ou pancreatite), infecção no local da injeção.
• Distúrbios do sangue e sistema linfático: leucocitose (aumento do número de das “células” brancas no sangue).
• Distúrbios do sistema imunológico: hipersensibilidade ao medicamento, reação anafilática (reação alérgica grave), reação anafilactoide.
• Distúrbios endócrinos: cushingoide (semelhante à doença de Cushing que apresenta inchaço generalizado, inclusive da face), supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (parada do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, sistema que controla a produção de hormônios no cérebro e regula diversos processos no corpo), síndrome de retirada de corticosteroides (sintomas que ocorrem após a retirada súbita dos corticosteroides).
• Distúrbios metabólicos e de nutrição: acidose metabólica, retenção de sódio, retenção de fluidos, alcalose hipocalêmica (alteração do pH do sangue), dislipidemia (aumento do colesterol), tolerância prejudicada à glicose, aumento da necessidade de insulina (ou agentes hiperglicêmicos orais em diabéticos), lipomatose (acúmulo localizado de gordura), aumento do apetite (que pode resultar em aumento de peso).
• Distúrbios psiquiátricos: distúrbio afetivo (incluindo humor depressivo, humor eufórico, labilidade emocional abalada, dependência ao medicamento, ideação suicida), distúrbios psicóticos (incluindo mania, delírio, alucinações, esquizofrenia), distúrbio mental, mudança de personalidade, estado de confusão, ansiedade, oscilações de humor, comportamento anormal, insônia, irritabilidade.
• Distúrbios do sistema nervoso: lipomatose epidural (acúmulo de gordura em região da medula espinhal), aumento da pressão intracraniana, ou seja, dentro do crânio (com papiloedema hipertensão intracraniana benigna), convulsão, amnésia (perda de memória), distúrbios cognitivos, tontura, cefaleia (dor de cabeça).
• Distúrbios visuais: coroidorretinopatia (alteração ocular), casos raros de cegueira associada com terapia intralesão (dentro do olho) em torno do rosto e cabeça, catarata, glaucoma (aumento da pressão dentro do olho), exoftalmia (olho saltado, projetando-se para fora da órbita).
• Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigem.
• Distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade de o coração bombear a quantidade adequada de sangue) em pacientes suscetíveis.
• Distúrbios vasculares: trombose (entupimento de uma veia), hipertensão (pressão arterial acima do normal), hipotensão (pressão abaixo do normal), rubor (vermelhidão).
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), soluços.
• Distúrbios gastrintestinais: úlcera péptica (com possível perfuração da úlcera péptica e hemorragia da úlcera péptica), perfuração intestinal, hemorragia gástrica (perda excessiva de sangue no estomago), pancreatite (inflamação do pâncreas), esofagite ulcerativa (Inflamação do esôfago com formação de úlceras), esofagite (inflamação do esôfago), distensão abdominal, dor abdominal, diarreia, dispepsia (dificuldade de digestão), náusea.
• Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos: angioedema (inchaço em mucosa), hirsutismo (aumento dos pelos corporais), petéquias (pequenos pontos vermelhos na pele), equimoses (hematoma), atrofia da pele (afinamento da epiderme e derme), eritema (vermelhidão), hiperidrose (suor excessivo), estrias da pele, erupção cutânea, prurido (coceira), urticária, acne hiperpigmentação da pele, hipopigmentação da pele.
• Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos: fraqueza muscular, mialgia (dor muscular generalizada), miopatia (doença muscular), atrofia muscular (afinamento muscular), osteonecrose (morte do osso), fratura patológica (fratura não causada por trauma), osteoporose (perda de massa óssea), artropatia neuropática (doença articular), artralgia (dor articular), retardo do crescimento, piora da dor pós-injeção (após injeções intra-articulares, periarticulares e na bainha do tendão).
• Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: menstruação irregular.
• Distúrbios gerais e condições no local da administração: abscesso estéril (acúmulo de secreção e células mortas sem infecção), cicatrização prejudicada, edema periférico (inchaço dos pés e tornozelos), fadiga, mal-estar, reação no local da injeção.
• Exames laboratoriais: pressão intraocular aumentada, tolerância diminuída aos carboidratos, potássio sanguíneo diminuído, cálcio na urina aumentado, alanina aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentado, fosfatase alcalina sanguínea aumentada, ureia sanguínea aumentada, equilíbrio de nitrogênio negativo (devido ao catabolismo proteico), supressão de reações aos testes cutâneos.
• Lesões, intoxicações e complicações ligadas ao procedimento: fratura por compressão vertebral, ruptura de tendão.

Depo-Medrol^® não deve ser administrado por qualquer outra via além daquelas listadas na questão "Depo-Medrol, para o que é indicado e para o que serve?"

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Suspensão injetável 40 mg/mL

Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 2 mL (80 mg/frasco-ampola).

Via de administração: uso injetável por via intramuscular, intrassinovial, intralesional ou intrarretal.

Uso adulto e pediátrico.

Cada mL de Depo-Medrol^® suspensão injetável contém:

40 mg de acetato de metilprednisolona.

Excipientes: macrogol, cloreto de sódio, cloreto de miristil-gama-picolínio, hidróxido de sódio^a, ácido clorídrico^a e água para injetáveis.

^a = para ajuste de pH.

Não há uma síndrome clínica de superdose aguda com Depo-Medrol^®. Os relatos de toxicidade aguda e/ou morte após a superdose de corticosteroides são raros. Em caso de superdose, nenhum antídoto específico está disponível. O tratamento de eventual superdose é de suporte e sintomático. A metilprednisolona é dialisável.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Depo-Medrol^® pode interagir com outras medicações (reação das medicações entre si, alterando as suas ações):

• Como isoniazida, carbamazepina, ciclosporina, ciclofosfamida, tacrolimo, claritromicina, eritromicina, Troleandomicina, aprepitanto, fosaprepitanto, fenobarbital, fenitoína, bloqueadores neuromusculares (drogas que interrompem a transmissão de impulsos nervosos para os músculos), itraconazol, cetoconazol, suco de grapefruit, diltiazem, etinilestradiol/noretindrona, rifampicina, antibióticos macrolídeos, antifúngicos azólicos, ácido acetilsalicílico, anticolinesterásicos (drogas que inibem a ação da enzima colinesterase), antidiabéticos, antivirais, inibidor da aromatase (droga usada no tratamento do câncer de mama e ovário), anticoagulantes orais e agentes depletores de potássio (drogas que aumentam a perda de potássio, como por exemplo, diuréticos).

É muito importante informar ao seu médico caso esteja usando outros medicamentos antes do início ou durante o tratamento com Depo-Medrol^®.

Sempre avise ao seu médico sobre todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova. O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação medicamentosa.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Depo-Medrol^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz.

Este produto não é apropriado para doses múltiplas. Após administração da dose desejada, qualquer suspensão remanescente deve ser descartada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Suspensão branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.2110.0428

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP n° 44063

Registrado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado e Embalado por:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Puurs – Bélgica

Importado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32.501, km 32,5
CEP 06696-000 - Itapevi – SP

Venda sob prescrição médica.