Ddavp Hemo 15mcg/mL, caixa com 1 ampola com 1mL de solução de uso intravenosa ou subcutânea (embalagem hospitalar)

Ddavp^® Hemo Solução Injetável não deve ser utilizado caso a resposta para algumas das perguntas a seguir for “sim”:

• Você possui alergia a desmopressina ou aos componentes da fórmula?
• Você possui problemas nos rins?
• Você possui sede excessiva habitual ou psicogênica (resultando em produção de urina maior que 40 mL/kg/24 horas)?
• Você possui histórico de angina pectoris (dor no peito devido a diminuição de oxigênio no músculo do coração) e/ou conhecida ou suspeita de insuficiência cardíaca (termo médico dado quando o coração não consegue manter as necessidades circulatórias do organismo) e outras condições que necessitam de tratamento com diuréticos (medicamentos que atuam no rim aumentando o volume e o grau de diluição da urina)?
• Você possui hiponatremia (desequilíbrio na concentração de eletrólitos no sangue, principalmente o sódio)?
• Você possui doença de von Willebrand tipo II B ou III (distúrbio da coagulação do sangue)?
• Você possui histórico de convulsões?
• Você possui hemofilia A grave?
• Você possui Síndrome da Secreção inapropriada de Hormônio antidiurético (SIADH)?

Este medicamento pode ser utilizado durante a gravidez desde que sob prescrição médica ou do cirurgião-dentista.

Ddavp^® Hemo deve ser utilizado por via subcutânea ou intravenosa.

A via de administração a ser utilizada assim como a dose a ser administrada devem ser estabelecidas pelo médico.

Ddavp^® Hemo possui alta concentração de desmopressina e, portanto, o volume a ser injetado tende a ser pequeno. Respeitando a posologia do produto, não há nenhuma contraindicação relacionada ao volume de Ddavp^® Hemo a ser administrado pela via subcutânea, contudo fica a critério do profissional de saúde recomendar a divisão da dose em mais de uma injeção.

A via intravenosa é exclusiva para aplicação por profissional da saúde em ambiente hospitalar.

A auto aplicação deve ser realizada apenas pela via subcutânea e apenas após ter recebido o devido treinamento por parte de um profissional de saúde devidamente capacitado. Siga cuidadosamente as instruções abaixo:

1. Use a seringa e agulha indicadas pelo profissional de saúde para administração subcutânea.
2. Assegurar que não há líquido na parte superior da ampola, caso contrário, dar suaves batidas com o dedo médio sobre a parte superior da ampola, até todo o líquido descer.
3. A ampola consiste de vidro transparente com dois anéis vermelhos e um ponto azul. Segurar a ampola com o ponto azul voltado para você.
4. Colocar o polegar na direção do ponto azul e pressionar a parte superior da ampola no sentido contrário a você (pode-se utilizar uma gaze ao redor da parte superior da ampola para evitar se cortar).
   
5. Retire a tampa protetora da agulha e aspire o conteúdo (volume) prescrito inserindo a agulha no líquido da ampola.
6. Caso seja necessário o uso de mais de uma ampola, a tampa protetora deve ser recolocada de volta na agulha durante a abertura de uma nova ampola.
   
7. Virar a seringa com a agulha para cima e agitar suavemente para eliminar todas as bolhas de ar. Cuidadosamente, pressione o êmbolo até que a primeira gota de fluído saia da agulha.
8. O seu médico ou enfermeira irá indicar o local correto para administração (por exemplo: parte superior da coxa, abdômen, etc.).
9. Antes de administrar o medicamento, faça assepsia do local da injeção com um algodão ou gaze embebida em álcool.
10. Para injetar Ddavp^® Hemo, usar o polegar e o dedo indicador para formar uma dobra com a pele (no local recomendado pelo médico) e inserir a agulha com um movimento rápido a 90 graus em relação ao corpo. Puxe levemente o êmbolo para garantir que nenhum vaso sanguíneo foi atingido e se não sair sangue pressione o êmbolo suavemente para injetar a solução. Após a injeção retire a seringa de administração e libere a prega de pele abrindo os seus dedos.
11. Após a remoção da seringa de administração, aplique pressão no local da injeção para evitar sangramento.
    
12. Após a administração de Ddavp^® Hemo a seringa não deve ser reutilizada.
13. Qualquer liquido remanescente dentro da ampola deve ser descartado.

Posologia do Ddavp Hemo

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Para redução, normalização ou controle terapêutico do sangramento e prevenção do sangramento antes de uma cirurgia

• Dilui-se 0,3 mcg/kg do peso corpóreo em solução fisiológica estéril de 50 até 100 mL e administra-se como uma infusão intravenosa durante 15 a 30 minutos ou 0,3 mcg/kg como uma injeção subcutânea.

Considerando que o uso de Ddavp^® pela via subcutânea não necessita de diluição, deve ser administrado somente o volume referente à dose desejada.

Pode-se utilizar a tabela abaixo como guia para o cálculo da dose:

Dose de 0,3 mcg/kg do peso corpóreo
Peso (Kg)	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
Dose (mL)	0,8	0,9	1,0	1,1	1,2	1,3	1,4	1,5	1,6	1,7	1,8	1,9	2,0

Se for obtido um efeito positivo, a dose inicial de Ddavp^® Hemo pode ser repetida 1 a 2 vezes em intervalos de 6 a 12 horas. Repetições adicionais da dose podem resultar em efeito reduzido.

Para o tratamento de pacientes com hemofilia A (distúrbio da coagulação sanguínea)

• O aumento desejado do fator VIII:C é avaliado pelo mesmo critério que o tratamento com o fator VIII concentrado.
• Caso a infusão de Ddavp^® Hemo não leve ao aumento desejado da concentração do VIII:C no plasma, o tratamento pode ser complementado com a administração do fator VIII concentrado. O tratamento de pacientes hemofílicos deve ser realizado baseado na análise dos exames laboratoriais de coagulação do paciente.

Determinação dos fatores de coagulação e tempo de sangramento antes do tratamento com Ddavp^® Hemo:

• Os níveis plasmáticos de VIII: C e vWF Ag aumentam substancialmente após a administração de desmopressina. No entanto, não foi possível estabelecer qualquer correlação entre a concentração plasmática destes fatores e o tempo de sangramento, tanto antes, quanto após a desmopressina. O efeito da desmopressina sobre o tempo de sangramento deve ser, se possível, testado individualmente no paciente.
• O teste de tempo de sangramento deve ser padronizado conforme possível, como por exemplo, utilizando testes comerciais disponíveis no mercado. A determinação do tempo de sangramento e dos níveis plasmáticos dos fatores de coagulação deve ser realizada conforme orientação médica. A determinação do tempo de sangramento e dos níveis plasmáticos dos fatores de coagulação deve ser realizada em hospital, por um profissional de saúde devidamente capacitado em parceria com laboratórios de análises clínicas.

Tratamento de controle

• A concentração do VIII: C no plasma deve monitorado regularmente, pois em alguns casos foi observada uma diminuição do efeito após doses repetidas.
• Durante a administração de Ddavp^® Hemo, a pressão sanguínea do paciente deve ser cuidadosamente monitorada.

Posologia para populações especiais

Insuficiência renal

Ddavp^® Hemo deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada ou severa.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal.

População pediátrica

Diminuição, normalização ou controle terapêutico de sangramento ou profilaxia do sangramento antes de uma operação invasiva.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Casa ocorra esquecimento de administração, entrar em contato com o médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quando Ddavp^® Hemo é prescrito, recomenda-se a manutenção do balanço hidroeletrolítico. O tratamento sem a concomitante redução da ingestão de líquidos pode levar à um aumento da retenção de líquidos ou à diminuição dos níveis de sódio no sangue, com ou sem a manifestação dos sinais e sintomas descritos nos eventos adversos.

Quando utilizado para teste de capacidade de concentração renal

• Quando utilizado com a finalidade de diagnóstico, a ingestão de líquidos deve ser limitada à no máximo 0,5 L para saciar a sede, entre 1 hora antes e até 8 horas após a administração do medicamento. O teste de capacidade de concentração renal em crianças menores de 1 ano de idade deve ser realizado apenas em hospitais e sob supervisão.

Para uso hemostático (impedir sangramentos)

• Os benefícios do uso de desmopressina em conjunto com outras terapias hemostáticas deve ser cuidadosamente avaliado em situações nas quais a hemostasia prolongada é necessária, incluindo sangramento ativo no pós-operatório e sangramento de varizes em pacientes com cirrose.
• Devem ser tomadas medidas para evitar a sobrecarga de fluidos em pacientes que realizem tratamento com agentes diuréticos. Deve-se ter atenção especial ao risco de retenção hídrica e hiponatremia. A ingestão de líquidos deve ser restrita ao mínimo possível, e o peso corpóreo deve ser verificado regularmente. Se houver um aumento gradual do peso corpóreo, diminuição da concentração de sódio no sangue abaixo de 130 mmol/L ou osmolaridade plasmática (quantidade de uma substância que foi dissolvida) abaixo de 270 mOsm/kg de peso corpóreo, a ingestão de líquidos deve ser reduzida drasticamente e a administração de Ddavp^® Hemo deve ser interrompida.
• Ddavp^® Hemo não leva à redução do tempo de sangramento em caso de trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue).

Disfunção severa da bexiga e obstrução na saída urinária devem ser consideradas antes de se iniciar o tratamento para diabetes insipidus central.

Precauções especiais devem ser tomadas em pacientes em risco de elevação da pressão intracraniana.

Crianças, idosos e pessoas com níveis de sódio no sangue abaixo do normal apresentam um risco elevado de hiponatremia. O tratamento com Ddavp Hemo deve ser interrompido ou cuidadosamente ajustado em caso de doenças intercorrentes agudas, caracterizadas por desbalanço hidroeletrolítico (por exemplo infecções sistêmicas, febre, gastroenterite) assim como em sangramento excessivo, e o balanço de fluidos e eletrolítico devem ser cuidadosamente monitorados.

Deve-se ter uma atenção especial na administração de desmopressina em conjunto com outros medicamentos que afetem a homeostase de fluidos ou de sódio. Em pacientes que realizem terapia crônica com estes medicamentos, Ddavp^® Hemo deve ser administrado apenas após a confirmação de que os níveis de sódio no sangue estão normais.

Precauções devem ser tomadas em pacientes com insuficiência renal de moderada a severa (clearance de creatinina abaixo de 50 mL/min).

Ddavp^® Hemo não deve ser utilizado em pacientes com hipersensibilidade à desmopressina ou à qualquer excipiente do produto.

Após o início da comercialização do produto houve relatos de trombose venosa profunda, derrame e acidente vascular cerebral, trombose cerebral, infarto do miocárdio, angina pectoris e dor no peito e devido a este fato, devem ser tomadas precauções antes de utilizar Ddavp^® Hemo em pacientes idosos e em pacientes que apresentem fatores de risco e histórico familiar de trombose, trombofilia e doença cardiovascular conhecida.

Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Ddavp^® Hemo Solução Injetável não possui efeito na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Fetilidade, gravidez e lactação

Gravidez

Estudos limitados com mulheres grávidas que possuem diabetes insípidus, e com mulheres grávidas com complicações de sangramento, que utilizaram desmopressina, indicam não haver efeitos adversos da desmopressina na gravidez ou na saúde do feto/recém-nascido. Não há dados epidemiológicos relevantes.

Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais na gravidez, desenvolvimento fetal, parto e desenvolvimento pós-natal. Deve-se ter cuidado quando a desmopressina for prescrita para mulheres grávidas.

Estudos envolvendo reprodução em animais não demonstraram efeitos clinicamente relevantes nos pais ou na prole. Estudos in vitro demonstraram que não há transporte de desmopressina pela placenta para o feto quando administrada em concentração terapêutica correspondente à dose recomendada.

Lactação

Resultados da análise do leite de mulheres lactantes recebendo altas doses de desmopressina (300 mcg intranasal) indicam que a quantidade de desmopressina que pode ser transferida para a criança é considerada menor do que a necessária para influenciar na diurese. Portanto, não se considera necessário que a amamentação seja interrompida.

Fertilidade

Estudos com desmopressina em animais não demonstraram comprometimento da fertilidade em ratos machos e fêmeas.

Este medicamento pode ser utilizado durante a gravidez desde que sob prescrição médica ou do cirurgião-dentista.

Sumário do perfil de segurança

A reação adversa mais comumente reportada de Ddavp^® Hemo no período de pós-comercialização é hiponatremia (diminuição da quantidade de sódio no sangue). A hiponatremia pode causar dores de cabeça, náusea, vomito, intoxicação hídrica (por alta absorção de fluídos/líquidos), aumento de peso, mal-estar, dor abdominal, câimbras musculares, tontura, confusão, diminuição de consciência, edemas locais ou generalizados (periféricos, face), e em casos sérios edemas cerebrais, encefalopatia hiponatrêmica, convulsões e coma.

Foram reportados casos raros de reações severas de hipersensibilidade, incluindo choque anafilático, com o uso de Ddavp^® Hemo.

A tabela abaixo é baseada na frequência de reações adversas ao medicamento reportadas durante o estudo clínico com Ddavp^® injetável conduzido em adultos para o tratamento de diabetes insipidus central e para indicações hematológicas (n=53) e Ddavp^® Hemo (n=76), e reportadas durante a fase de póscomercialização do produto.

As reações observadas apenas no período de pós-comercialização ou em outras formulações contendo desmopressina foram adicionadas na coluna “frequência desconhecida”. Tabela abaixo mostra as reações adversas reportadas, classificadas de acordo com sua frequência e sistemas corporais.

As categorias de frequência foram definidas de acordo com a seguinte convenção:

• Reação comum (> 1/100 e < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1,000 e < 1/100);
• Rara (≥ 1/10,000 e < 1/1,000);
• Muito rara (< 1/10,000); e
• Frequência desconhecida (frequência não pode ser estabelecida com base nos dados disponíveis).

A tabela abaixo mostra a frequência das reações adversas reportadas do medicamento, incluindo a etapa de estudos clínicos, literatura e relatos espontâneos.

Sistemas de órgãos (MedDRA)	Comum (≥ 1/100 a < 1/10)	Rara (1/1000)	Muito rara (< 1/10,000)	Frequência desconhecida4
Sistema imune	-	-	-	Reação de hipersensibilidade incluindo reação anafilática e outras condições alérgicas sérias
Desordens nutricionais ou do metabolismo	-	-	Hiponatremia	Intoxicação hídrica1; Aumento de peso1
Desordens psiquiátricas	-	-	-	Confusão mental1
Sistema Nervoso	Dor de cabeça2	Tontura2	-	Coma1; Perda de consciencia1,3; Encefalopatia hiponatrêmica1; Edema cerebral1,3; Convulsões1
Desordens cardíacas	Taquicardia	-	-	Infarto do miocárido3; Angina pectoris3; Dor no peito3
Desordens vasculares	Rubor; Hipotensão	-	-	Trombose venosa profunda3; Desordem e acidente vascular cerebral (derrame)3; Trombose cerebral3; Hipertensão3
Respiratório, torácico e distúrbios do mediastino	-	-	-	Dispnéia; Embolismo pulmonar3
Sistema gastrointestinal	Náusea2; Dor abdominal1	-	-	Vomito2
Desordens de pele ou tecido subcutâneo	-	-	-	Erupção cutânea maculo-papular; Erupção cutânea eritematosa; Erupção cutânea macular; Urticaria; Eritema; Prurido; Erupção cutânea
Desordens gerais ou no local da administração	Fadiga	-	-	Edemas locais ou generalizados2 (periféricos ou faciais); Reações no local da aplicação, incluindo inchaço, dor, extravasamento, eritema, hematomas e nódulos; Calafrios3; Mal-estar1

^1. Reportado com hiponatremia.
^2. Reportado com ou sem hiponatremia.
^3. Reação reportada principalmente quando a indicação foi hematológica (doses elevadas).
^4. Reações adversas ao medicamento detectadas através de reporte espontâneo (frequência desconhecida). As reações adversas ao medicamento são derivadas de experiências no período pós-comercialização com Ddavp^® Hemo via relatos espontâneos e casos de literatura. Como estas reações são reportadas voluntariamente, a partir de uma população com tamanho total desconhecido, não é possível se estimar de forma confiável a frequência, e portanto está categorizada como desconhecida. As reações adversas são listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do MedDRA. Dentro de cada uma das classes, as reações são apresentadas em ordem decrescente de seriedade.

No período de pós-comercialização, a reação adversa mais frequentemente reportada foi hiponatremia.

A hiponatremia pode causar dores de cabeça, náusea, vomito, intoxicação hídrica, aumento de peso, malestar, dor abdominal, câimbras musculares, tontura, confusão, diminuição de consciência, edemas locais ou generalizados (periféricos, face), e em casos sérios edemas cerebrais, encefalopatia hiponatrêmica, convulsões e coma. Náusea, vomito dores de cabeça e tontura foram relatados sem a ocorrência de hiponatremia. A hiponatremia é resultado do efeito antidiurético, decorrente do aumento da reabsorção de água pelos túbulos renais e diluição osmótica do plasma. Deve-se ter atenção especial para as precauções mencionadas na presente bula.

A hiponatremia é reversível. O tratamento deve ser individualizado e uma rápida sobrecorreção deve ser evitada para reduzir o risco de maiores complicações.

Reações de hipersensibilidade foram relatadas com o uso de Ddavp^® Hemo na pós-comercialização incluindo reações alérgicas locais, como dispneia, eritema generalizado ou edemas locais (periféricos e faciais), prurido, erupção cutânea, erupção cutânea macular, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea eritematosa, placas na pele e urticária. Reações mais sérias de hipersensibilidade como reação e choque anafilático, e reação e choque anafilactoide também foram reportadas com o uso de Ddavp^® Hemo. Reações alérgicas normalmente ocorrem rapidamente após a administração do medicamento, e podem ocorrer após o primeiro uso ou após repetidas exposições à Ddavp^® Hemo.

Foram relatados casos raros de trombose venosa profunda, desordem/acidente vascular cerebral (derrame), trombose cerebral, embolismo pulmonar, infarto do miocárdio, angina pectoris e dor no peito em pacientes tratados com desmopressina. Devido à fatores confusos e à informações faltantes, a relação de causalidade destas reações com Ddavp^® Hemo não pode ser estabelecida/confirmada.

População pediátrica

Dados de reações adversas a partir de estudos clínicos em crianças são muito limitados.

Populações especiais

Pacientes idosos ou com níveis de sódio no sangue abaixo do normal podem apresentar um risco elevado de desenvolver hiponatremia (diminuição da quantidade de sódio no sangue).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país, e embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Cuidados especiais devem ser observados quanto aos pacientes idosos, principalmente os que apresentam doenças no coração e que façam uso de diuréticos.

Ddavp^® Hemo deve ser usado com cautela no tratamento de idosos, devido ao risco de intoxicação hídrica (por alta absorção de fluidos/líquidos pelo organismo).

Solução injetável 15 mcg/mL

Disponível em embalagens com 10 ampolas com 1 mL de solução estéril.

Via intravenosa ou subcutânea.

Uso adulto.

Cada mL de solução injetável contém:

15 mcg/mL de acetato de desmopressina (equivalente a 13,4 mcg de desmopressina base livre).

Excipientes: cloreto de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

A superdose de Ddavp^® Hemo pode levar a uma duração prolongada dos efeitos do medicamento, com um risco elevado de retenção de líquidos e de diminuição dos níveis de sódio no sangue. Os sintomas são os mesmos da intoxicação hídrica (por alta absorção de fluídos/líquidos), sendo dor de cabeça, náusea, retenção de líquidos, hiposmolalidade (baixa quantidade no sangue de sódio, glicose e ureia), diminuição da quantidade de urina, depressão do sistema nervoso central, convulsões e edema pulmonar.

Embora o tratamento para hiponatremia seja individualizado, podem ser dadas as seguintes recomendações gerais:

• Descontinuar o tratamento com a desmopressina, restringir o volume de líquidos ingeridos e tratamento sintomático, se necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Deve-se ter atenção especial quando desmopressina é coadministrada com outros medicamentos que afetem a homeostase de fluidos e/ou de sódio por exemplo opióides, inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRS) (tais como citalopram, escitalopram e fluoxetina), antidepressivos tricíclicos (tais como amitriptilina, nortriptilina e clomipramina), anti-inflamatórios não-esteroidais (AINES) (tais como ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, paracetamol e diclofenaco), cloropromazina, carbamazepina e alguns antidiabéticos de grupo das sulfoniluréias, pois o uso contínuo pode levar à um risco aumentado de retenção de fluidos/hiponatremia.

Não é provável que Ddavp^® Hemo interaja com medicamentos que afetem o metabolismo hepático, pois estudos in vitro, realizados com microssomas humanos, demonstraram que Ddavp^® Hemo não sofre metabolismo significante pelo fígado. Porém, não foram realizados estudos in vivo para verificar essa interação.

Interações com alimentos e álcool

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de Ddavp^® Hemo solução injetável com alimentos.

O álcool pode diminuir o efeito antidiurético de Ddavp^® Hemo solução injetável.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução injetável não deve ser armazenada após a abertura da ampola.

Após a diluição de Ddavp^® Hemo, a administração deve ser feita imediatamente.

Aspecto físico

Ampolas com solução injetável incolor livre de partículas com volume nominal de 1 mL.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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