Dalap

Creme e Gel 1mg/g

Lavar e secar bem a pele. Aplicar uma camada fina de Adapaleno evitando os olhos, lábios, mucosas e dobras do nariz.

O medicamento não deve ser aplicado em cortes, abrasões, pele eczematosa ou queimada pelo sol.

Adapaleno deve ser aplicado nas áreas afetadas pela acne uma vez por dia, antes de deitar.

Os primeiros sinais de melhora aparecem geralmente após 4 a 8 semanas de tratamento, verificando-se maior melhoria após 3 meses de tratamento. A segurança cutânea de Adapaleno foi demonstrada em estudos de 06 meses de duração.

O paciente poderá utilizar cosméticos durante o tratamento, desde que não sejam comedogênicos ou adstringentes.

Gel 3mg/g

Exclusivamente para uso tópico.

Para ambas indicações, deve-se lavar e secar bem a pele. Aplicar uma camada fina de Adapaleno, evitando os olhos, lábios, mucosas e dobras do nariz. O medicamento não deve ser aplicado em cortes, abrasões, pele eczematosa ou queimada pelo sol.

Adapaleno deve ser aplicado nas áreas afetadas pelo acne uma vez por dia, antes de deitar.

O tratamento deve ser interrompido se houver reação inflamatória local grave. O tratamento pode ser reiniciado com a melhora da reação, aplicando o produto de forma menos frequente a princípio, e depois retomando o esquema diário, de acordo com a tolerabilidade do paciente ao tratamento.

Os primeiros sinais de melhora aparecem geralmente após 4 a 8 semanas de tratamento, obtendo-se melhora adicional com o decorrer do tratamento. A segurança cutânea de Adapaleno foi demonstrada em estudos de 12 meses de duração.

Caso se esqueça de aplicar o produto, o paciente deve retomar a aplicação na noite seguinte, aplicando a quantidade usual de medicamento.

Creme e Gel 1mg/g

Se uma reação de sensibilidade ou irritação severa ocorrer, o uso da medicação deve ser descontinuado.

Se o grau de irritação local permanecer, o paciente deverá ser orientado a usar o medicamento com menor frequência, interromper o uso temporariamente até a redução dos sintomas ou interromper o uso por completo. A aplicação diária poderá ser retomada, se for considerado que o paciente é capaz de tolerar o tratamento.

Exclusivamente para uso externo.

Evitar o contato com os olhos, boca, dobras do nariz ou das mucosas.

Se o produto entrar no olho, lave imediatamente com água morna.

O produto não deve ser aplicado em qualquer lesão (cortes e arranhões), queimaduras ou eczemas da pele, nem deve ser usado em pacientes com acne severa envolvendo áreas extensas do corpo.

A exposição à luz solar e irradiação UV artificial, incluindo lâmpadas de bronzeamento deve ser minimizada durante a utilização do Adapaleno. O uso de protetores solares e roupas protetoras sobre as áreas tratadas é recomendado quando a exposição não puder ser evitada.

Gravidez

Categoria de risco do fármaco na gravidez: categoria C.

Adapaleno não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Os estudos em animais por via oral têm mostrado toxicidade reprodutiva em exposição sistêmica.

A experiência clínica com Adapaleno tópico aplicado localmente durante a gravidez é limitada, mas os poucos dados disponíveis não indicam efeitos nocivos sobre a gravidez ou a saúde do feto exposto no início da gravidez.

Devido à limitação dos dados disponíveis e pela possibilidade de uma baixa absorção cutânea do Adapaleno, Adapaleno não deve ser utilizado durante a gravidez e em caso de gravidez inesperada, o tratamento deve ser interrompido.

Lactação

O uso de Adapaleno no período da lactação depende da avaliação do risco/benefício.

Não se sabe se o Adapaleno é excretado no leite materno. Os estudos em animais indicam que o Adapaleno é excretado no leite em níveis mais baixos do que os níveis plasmáticos. Visto que muitas drogas são excretadas no leite materno, deve-se ter cautela no uso de Adapaleno em mulheres lactantes. A fim de evitar exposição do lactente ao medicamento, a aplicação de Adapaleno na região mamária deve ser evitada durante a lactação.

Pacientes pediátricos (abaixo de 12 anos de idade)

Não foi estabelecida a segurança e eficácia nestes pacientes.

Gel 3mg/g

Exclusivamente para uso externo.

Evite o contato com os olhos, lábios, dobras do nariz, membranas mucosas e p ele lesada. Alguns sinais e sintomas cutâneos tais como eritema, ressecamento, descamação, ardência ou prurido, que estão associados à aplicação tópica de retinoides, podem ser esperados com o uso de Adapaleno. Estes efeitos relacionados ao tratamento geralmente ocorrem durante as primeiras duas ou quatro semanas de tratamento e usualmente se resolvem à medida que a pele se adapta ao uso continuado do produto.

Dependendo da gravidade destes efeitos colaterais, os pacientes devem ser orientados a usar o medicamento com menor frequência ou a descontinuar temporariamente o uso até a resolução dos sintomas.

Os pacientes devem ser aconselhados a utilizar cosméticos não comedogênicos, devendo ser utilizados produtos de base aquosa somente. Os cosméticos devem ser removidos cuidadosamente antes que a pele seja tratada.

Tal como outros retinoides, a exposição à luz solar excessiva, incluindo lâmpadas solares, deve ser evitada durante o tratamento. Se a exposição não puder ser evitada, é recomendável utilizar filtros solares eficazes e roupas apropriadas para proteger as áreas tratadas. Extremos de temperatura, vento e frio também podem ser irritantes para pacientes sob tratamento com Adapaleno. O uso de ceras depilatórias deve ser evitado nas áreas tratadas.

Gravidez e Lactação

Categoria de risco do fármaco na gravidez: categoria C.

Adapaleno não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Ocorreram relatos raros de defeitos congênitos nos bebês nascidos de mães expostas a retinoides tópicos durante a gravidez. Entretanto, não há estudos prospectivos bem controlados do uso de retinoides tópicos, incluindo o Adapaleno, em mulheres grávidas. Um estudo retrospectivo em mães expostas à tretinoína tópica durante o primeiro trimestre de gravidez não demonstrou aumento na incidência de defeitos congênitos.

O Adapaleno administrado oralmente em doses ≥ 25 mg/kg/dia (38 vezes a dose máxima recomendada em humanos [DMRH], com base nas comparações em mg/m² em ratos, ou 65 vezes a D MRH em coelhos) mostrou-se teratogênico. Não foram notados efeitos teratogênicos em ratos com doses orais de até 5,0 mg/kg/dia de Adapaleno (7,6 vezes a DMRH). Estudos de teratologia cutânea em ratos e coelhos em doses de 0,6 (0,03%), 2,0 (0,1%) e 6,0 (0,3%) mg/kg/dia (17 vezes a DMRH em ratos ou 32 vezes a DMRH para coelhos) não demonstrou teratogenicidade. A 2 mg/kg/dia (0,1% de Adapaleno gel) não foram observados eventos adversos em coelhos e apenas um aumento marginal na incidência de costelas lombares adicionais em ratos. Entretanto, a 6 mg/kg/dia (Adapaleno gel 0,3%) em adição ao efeito relatado de aumento no número de costelas fetais em ratos e coelhos, ocorreram também anormalidades do esqueleto em ambas as espécies. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

Lactação

Não se sabe se o Adapaleno é excretado no leite materno. Os estudos de farmacologia animal indicam que o Adapaleno é excretado no leite em níveis mais baixos do que os níveis plasmáticos. Visto que muitas drogas são excretadas no leite materno, deve-se ter cautela no uso de Adapaleno em mulheres lactantes.

Pacientes idosos (acima de 65 anos de idade)

Não foi estabelecida a segurança e eficácia nestes pacientes.

Pacientes pediátricos (abaixo de 12 anos de idade)

Não foi estabelecida a segurança e eficácia nestes pacientes.

Creme e Gel 1mg/g

Adapaleno pode provocar as seguintes reações adversas:Sistema Corporal (MedDRA)	Frequência	Reação Adversa
Afecções da pele e tecido subcutâneo	Comum (≥ 1/100 a < 1/10)	Pele seca, irritação da pele, sensação de queimação na pele, eritema
	Incomum (≥ 1/1000 a < 1/100)	Dermatite de contato, desconforto da pele, queimadura solar, prurido, esfoliação da pele, acne
	Desconhecida*	Dermatite alérgica (dermatite alérgica de contato), dor da pele, inchaço da pele, queimadura no local da aplicação**, hipopigmentação da pele, hiperpigmentação da pele
Doenças oculares	Desconhecida*	Irritação das pálpebras, eritema palpebral, prurido palpebral e edema palpebral
Distúrbios do sistema imunológico	Desconhecida*	Reação anafilática, angioedema

*Datos de Farmacovigilancia pós-comercialização.
**A maioria dos casos de “queimadura no local da aplicação” foram queimaduras superficiais, mas foram casos com queimaduras de segundo grau foram relatadas.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Gel 3mg/g

As reações adversas tipic amente associadas ao uso de Adapaleno 0,3 incluem reações leves a moderadas no local de aplicação, ocorrendo entre 1% a 1 0% dos paciente s, tal como irritação da pele caracterizada por descamação, ressecamento, erit ema, ardência e sensação de queimação. A maior concentração de adapaleno leva a uma incidêncialevemente maior de eventos adversos. Estas reações em geral ocorrem no início do tratamento e geralmente melhoramapós 2 a 4 semanas de uso.

E são reações incomuns acarretando entre 0,1% a 1% dos pacientes:

Dermatite de contato, desconforto na pele, prurido, esfoliação da pele e acne.

E reações, tais como, edema da pele, dor, i nchaço no local da aplicação, irritação, prurido e inchaço nas pálpebras são efeit os ainda sem um claro esta belecimento de sua frequência, de modo que, caso o paciente apresente estas últ imas reações, entre em contato com o SAC da empresa.

A taxa de eventos adversos obtida nos estudos pode não se refletir na prática clínica.

Em um estudo multicêntrico Fase III, com controle de pla cebo e droga ati va, os sinais e sintomas de irritação cutâ nea localforam monit orados em 258 pacientes adult os com acne que usaram adapaleno 0,3% durante 12 semanas. Dos pacientes que apresenta ram irritação cutânea (erit ema, descamação, ressecamento e/ou ardência/sensação de picada), a maioria dos casos foi de gravidade leve a moderada e ocorreram na primeira semana de tratamento, decrescendo em seguida.

Em um estudo de segurança aberto, com 1 a no de duração, envolvendo 551 pacientes com acne vulgar utilizando Adapaleno 0,3, o padrão de eventos adversos foi similar ao do estudo controla do de 12 semanas. O percentual de pacientesque apresentou irritação cutânea, com os mesmos sinais e sintomas, maior que na linha basal, foi mais alto após uma semana de tratamento, decrescendo em seguida de forma contí nua durante o período de 1 ano de tratamento.

Eventos adversos relacionados ao tratamento dos estudos aberto e controla do com veículo e droga ativa

	Adapaleno0,3%gel(adapaleno)n = 1087 (%)
Número total de pacientes com eventos adversos relacionados *	267 (24,6%)
Pele e anexos	263 (24,2%)
Pele seca	117 (10,8%)
Eritema	27 (2,5%)
Desconforto cutâneo	70 (6,4%)
Descamação	28 (2,6%)
Prurido	18 (1,7%)
Queimadura solar	21 (1,9%)
Dermatite irritativa	59 (5,4%)
Irritação da pele	0 (0%)

* = Possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados.

Os seguintes eventos adversos menos comuns (< 1%) foram designados como possível, provável ou definitivamente relacionados ao tratamento:

Pele e anexos

Eczema, dermatite de contato, edema da pele, dermatite, acne, piora da doença tratada, urticária, descoloração da pele, seborreia, herpes simplex, rash vesicular, edema de pálpebras, ardência e sensação de picada. Corpo com um todo: Dor, edema facial.

Sentidos especiais

Dor nos olhos, queratoconjuntivite.

Alterações hematológicas e química clínica

Não foram notados valores anormais nos estudos controlados ou no estudo de segurança de longa duração.

Reações adversas à droga posteriores à comercialização

Os seguintes eventos adversos isolados dos seguintes eventos adversos sérios inesperados foram atribuídos como provável ou possivelmente relacionados ao tratamento com formulações de adapaleno tópico: papiledema, hepatite/colestase, convulsões, distúrbios fetais.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Não se conhecem interações com o uso concomitante de Adapaleno e outros medicamentos de uso tópico. O adapaleno é pouco absorvido através da pele, sendo pouco provável a interação com medicamentos de uso sistêmico.

Adapaleno tem leve potencial para irritação local e portanto é possível que o uso concomitante de limpadores abrasivos, produtos irritantes ou com efeito ressecante possam produzir efeitos irritantes adicionais. Deve-se ter especial cautela com o uso de produtos contendo enxofre, resorcinol ou ácido salicílico em combinação com adapaleno tópico, sendo recomendável não iniciar o tratamento com adapaleno enquanto a pele ainda estiver afetada por estas substâncias.

Tratamentos antiacne cutâneos tais como eritromicina, clindamicina fosfato 1% ou peróxido de benzoíla (até 10%) podem ser usados de manhã quando Adapaleno for usado à noite.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.