Crysvita

Não use Crysvita se:

• Você for alérgico ao burosumabe ou a qualquer um dos outros ingredientes deste medicamento.
• Você estiver tomando qualquer suplemento com fosfato ou vitamina D.
• Você já tiver um nível elevado de fosfato no seu sangue ("hiperfosfatemia").
•  Você tiver uma doença renal ou insuficiência renal grave.

Crysvita deve ser administrado por injeção subcutânea (sob a pele no braço, abdome, nádega ou coxa), pelo seu médico ou por um profissional de saúde treinado.

A dose é baseada no seu peso corporal. Seu médico definirá a dose certa para você.

Tratamento da hipofosfatemia ligada ao X (XLH)

• A dose inicial recomendada para crianças de 1 ano até menos de 18 anos de idade, é de 0,8 mg para cada kg de peso corporal, administrados a cada duas semanas sob a pele. A dose máxima que você poderá receber é de 90 mg.
• A dose inicial recomendada para adultos, a partir de 18 anos de idade, é de 1 mg para cada kg de peso corporal, administrados a cada quatro semanas sob a pele. A dose máxima que você poderá receber é de 90 mg.

Ajustes da dose

Reavaliar o nível de fósforo sérico em jejum 4 semanas após o ajuste da dose.

Não ajustar a dose de Crysvita com frequência maior que uma vez a cada 4 semanas.

Tratamento da osteomalácia induzida por tumor

• A dose inicial recomendada para crianças de 2 anos até menos de 18 anos de idade é de 0,8 mg/kg de peso corporal, arredondada para o 1 mg mais próximo, administrado a cada 2 semanas.
• A dose inicial recomendada para adultos acima de 18 anos é de 0,5 mg/kg de peso corporal, arredondada para os 10 mg mais próximos, administrados a cada 4 semanas.

Ajustes da dose

Reavaliar o nível sérico de fósforo em jejum 4 semanas após o ajuste da dose.

Não ajuste o Crysvita com mais frequência do que a cada 4 semanas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de tomar uma dose, converse com seu médico imediatamente. A dose perdida pode ser tomada assim que possível e seu médico reorganizará as doses posteriores de forma adequada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião -dentista.

Reações cutâneas

Você pode apresentar reações cutâneas no local onde a injeção for aplicada; consulte a seção "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Crysvita?". Se estas reações forem graves, informe seu médico.

Crianças com menos de 6 meses

Crysvita não deve ser administrado em crianças com menos de 6 meses de idade porque a segurança e os efeitos do medicamento não foram estudados nesta faixa etária.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Se você estiver grávida ou amamentando, achar que possa estar grávida ou estiver planejando ter um bebê, peça orientação ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento. Você deve fazer isso porque não se sabe se Crysvita afetará o bebê.

Não se sabe se Crysvita passa para o leite materno e um risco para recém-nascidos ou lactentes não pode ser descartado. Você deve conversar sobre isso com seu médico.

Dirigir e operar máquinas

Pode ocorrer tontura após a administração de Crysvita. Crysvita pode ter uma pequena influência sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas.

Crysvita contém sorbitol.

Tal como acontece com todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem.

Seguem abaixo possíveis efeitos colaterais que você pode apresentar quando tomar Crysvita. Se você apresentar quaisquer efeitos colaterais não listados aqui, informe seu médico.

Os efeitos colaterais em crianças podem incluir:

Reações adversas	Categoria de frequência
Abcesso dentário	Muito comum
Dor de cabeça
Tontura
Dor de dente
Erupção cutânea
Mialgia
Dor nas extremidades
Reação no local da injeção (Vermelhidão na pele ou erupções cutâneas; Dor ou coceira; inchaço; sangramento ou mancha roxa. Normalmente estas reações no local da injeção são leves e ocorrem dentro de um dia depois da injeção e, de modo geral, melhoram em aproximadamente 1 a 3 dias)
Vitamina D reduzida

Os efeitos colaterais nos adultos podem incluir:

Reações adversas	Categoria de frequência
Dor de cabeça	Muito comum
Tontura
Síndrome das pernas inquietas
Dor nas costas
Espasmos musculares	Comum
Infecção dentária	Muito comum
Constipação	Comum
Vitamina D reduzida	Muito comum
Fósforo sérico aumentado	Comum

Efeitos colaterais graves e o que fazer a este respeito

Sintoma / efeito		Converse com seu médico		Interrompa o uso do medicamento e procure ajuda médica imediatamente
		Apenas se for grave	Em todos os casos
Muito comum	Reações cutâneas	√	NA	NA
	Tontura	√	NA	NA
Raro	Reações alérgicas logo após receber Crysvita: erupção cutânea e coceira em todo o corpo, inchaço grave das pálpebras, boca ou lábios, falta de ar, batimentos do coração acelerados, suor	NA	√	NA

NA: Nada a fazer.

Se você apresentar um sintoma preocupante, que não esteja listado aqui ou que se agrave a ponto de interferir em suas atividades diárias, converse com seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução Injetável

É apresentado em frascos- ampola de dose única, contendo 10 mg/mL, 20 mg/mL ou 30 mg/mL.

Via de administração: subcutânea.

Uso adulto e pediátrico acima de 6 meses.

Cada mL de solução contém:

10 mg, 20 mg ou 30 mg de burosumabe.

Excipientes: histidina, levometionina, polissorbato 80, sorbitol , água para injetáveis e ácido clorídrico.
Volume líquido: 1 mL.

Em estudos clínicos, não foi relatado nenhum caso de superdosagem.

Crysvita é administrado e monitorado pelo seu médico ou pelo profissional de saúde treinado. Seu médico verificará se a dose correta foi administrada a você e tomará as medidas necessárias.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Informe seu médico se você estiver tomando, tomou recentemente ou irá tomar quaisquer outros medicamentos.

Não tome Crysvita e informe seu médico se você estiver tomando:

• Suplementos de fosfato ou vitamina D.

Fosfato oral e análogos ativos de vitamina D

O uso concomitante de Crysvita com fosfato oral e/ou análogos ativos da vitamina D aumentará as concentrações de fosfato maiores do que o esperado apenas com o Crysvita.

Esse aumento pode resultar em hiperfosfatemia, que pode induzir nefrocalcinose.

O uso concomitante de Crysvita com fosfato oral e/ou análogos ativos da vitamina D é contraindicado.

Informe seu médico se você estiver usando, tiver usado recentemente ou poderá usar quaisquer outros medicamentos ou tomar vacinas.

Exames e verificações

Seu médico verificará o nível de fosfato no seu sangue e na sua urina e também poderá realizar um ultrassom dos rins durante seu tratamento para reduzir o risco de hiperfosfatemia (excesso de fosfato no sangue) e de mineralização ectópica (um acúmulo de cálcio em tecidos como os do rim). Seu nível sérico de hormônio da paratireoide também será verificado periodicamente.

Informe ao médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Armazenar o medicamento sob condições refrigeradas de 2 °C a 8 °C.

Não congelar o medicamento, não agitar o frasco.

Crysvita não contem conservantes. A solução esteril é límpida a levemente opalescente e incolora castanha clara-amarela e livre de partículas visíveis.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guardee-o medicamento em sua embalagem original.

Características do medicamento

Os frascos do Crysvita são para dose única. Descarte qualquer produto não usado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte farmacêutico para saber se poderá utiliza-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS: 1.3964.0002

Farmacêutica Responsável:
Camila Jarimba
CRF-SP N.º 94337

Registrado e Importado por:
Ultragenyx Brasil Farmacêutica Ltda.
Rua Josefina 200. 1o. andar., cj.115. Vila Progresso
Guarulhos - São Paulo
CEP.:07093-080
CNPJ: 27.724.245/0001-18

Fabricado por:
Kyowa Kirin Co., Ltd.
100-1 Hagiwara-machi, Takasaki
Gunma 370-0013
Japão

Embalado por:
AndersonBrecon Inc.
4545 Assembly Dr
Rockford, IL 61109
Estados Unidos da América

Serviço de Atendimento ao Cliente
0800-770 44 81

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.