Cresemba 200mg, caixa com 1 frasco com pó para solução de infusão intravenoso

Não utilize Cresemba^®:

• Caso você seja alérgico a isavuconazol ou qualquer outro ingrediente deste medicamento;
• Caso você possua um problema cardíaco chamado 'síndrome do QT curto familiar';
• Caso você esteja utilizando qualquer um dos medicamentos a seguir:
  • Cetoconazol, utilizado para infecções por fungos;
  • Altas doses de ritonavir (400 mg a cada 12 horas), usado para HIV;
  • Rifampicina e rifabutina, usados para tuberculose;
  • Carbamazepina, usada para epilepsia;
  • Medicamentos da classe dos barbitúricos como o fenobarbital, utilizados para epilepsia e distúrbios do sono;
  • Fenitoína, usada para epilepsia;
  • Erva-de-São-João ou hipérico, um medicamento fitoterápico usado para depressão;
  • Efavirenz, etravirina, usados para HIV;
  • Nafcilina, usado para infecções bacterianas.

Gravidez e amamentação

Caso você esteja grávida ou amamentando, acredite que possa estar grávida ou está planejando ter um bebê, consulte o seu médico antes de usar este medicamento.

Não tome Cresemba^® se estiver grávida, a menos que seu médico recomende de maneira diferente. Não se sabe se Cresemba^® pode afetar ou prejudicar seu bebê nascituro.

Não amamente se você estiver tomando Cresemba^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Cápsula

Cresemba^® está disponível em embalagens que contém 14 cápsulas. Cada embalagem de cartão contém 2 cartelas de alumínio, com 7 cápsulas cada uma.

As cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos. Engula a cápsula inteira com auxílio de líquido. Não mastigue, esmague, dissolva ou abra as cápsulas.

Os espaços das cápsulas individuais estão ligados a um espaço com dessecante para proteger a cápsula da umidade.

Instruções para abrir a embalagem de Cresemba^® cápsulas:

• Cresemba^® cápsulas estão numa embalagem de blister resistente a crianças. Cada seção do blister contém duas bolhas, uma para a cápsula Cresemba^® e outra para o dessecante que protege a cápsula da umidade (localizada à esquerda da cápsula);
• Somente abra a embalagem da bolha no momento da utilização. Certifique-se de apenas a bolha da cápsula abriu.

Não fure a embalagem que contém o dessecante. Não engula nem use o dessecante.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O tratamento com Cresemba^® deve ser acompanhado por um profissional de saúde. A interrupção do tratamento pode causar o reaparecimento da doença ou causar resistência ao medicamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Descarte do medicamento não usado ou vencido

Não descarte Cresemba^® no lixo comum ou na rede coletora de esgoto. Leve a um posto de saúde ou farmácias que coletam medicamentos não utilizados. O descarte incorreto do medicamento pode poluir o meio ambiente.

Injetável

Cresemba^® está disponível em embalagem com 1 frasco ampola e será administrado por um médico ou enfermeiro.

Dose de início dos primeiros dois dias (48 horas)

• A dose recomendada é de um frasco três vezes ao dia (a cada 8 horas). Cresemba^® deve ser administrado através de um filtro de linha por um tempo mínimo de 1 hora.

Dose habitual após os dois primeiros dias

• Começa 12 a 24 horas após a última dose inicial. A dose recomendada é de um frasco por dia.
• Esta será a dose administrada a menos que seu médico recomende de maneira diferente. A duração do tratamento com Cresemba^® pode ser superior a 6 meses se o seu médico considerar necessário.
• O frasco será administrado como aplicação via intravenosa por um médico ou enfermeiro.

Descarte do medicamento não usado ou vencido

Não descarte Cresemba^® no lixo comum ou na rede coletora de esgoto. Leve a um posto de saúde ou farmácias que coletam medicamentos não utilizados. O descarte incorreto do medicamento pode poluir o meio ambiente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Cápsula

Tome as cápsulas assim que você se lembrar. No entanto, caso a próxima dose esteja muito próxima, pule a dose esquecida.

Não tome uma dose dupla para compensar pela esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Injetável

Caso você esqueça de usar Cresemba^®

Visto que este medicamento será administrado sob supervisão médica, é improvável que uma dose seja esquecida. No entanto, avise um médico ou enfermeiro caso você acredite que uma dose foi esquecida.

Caso você pare de usar Cresemba^®

O tratamento de Cresemba^® deve ser continuado pelo tempo determinado pelo seu médico. Isto é para garantir que a infecção por fungos tenha desaparecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de usar Cresemba^®:

• Se você teve uma reação alérgica a outros tratamentos antifúngicos azólicos no passado, como o cetoconazol, o fluconazol, o itraconazol, o voriconazol ou o posaconazol;
• Se você está sofrendo de doença hepática grave. Seu médico deve monitorá-lo quanto a possíveis efeitos colaterais.

Cresemba^® não deve ser usado em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos porque não há informações sobre o uso nesta faixa etária.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Cresemba^® pode fazer você se sentir confuso, cansado ou com sono. Também pode fazer você desmaiar. Se isso acontecer, não conduza ou use máquinas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, no entanto, nem todos os sentem.

Pare de usar Cresemba^® e informe seu médico imediatamente se você notar algum dos seguintes efeitos colaterais:

• Reação anafilática (reação alérgica grave), erupção cutânea, inchaço dos lábios, boca, língua ou garganta com dificuldade em respirar - estes podem ser sinais de uma reação alérgica (hipersensibilidade).

Avise seu médico imediatamente caso você note qualquer um dos efeitos colaterais a seguir:

• Bolhas severas da pele, boca, olhos ou órgãos genitais.

Outros efeitos colaterais

Avise seu médico, farmacêutico ou enfermeiro caso você note qualquer um dos efeitos colaterais a seguir:

Comum: pode afetar 1 em cada 10 pessoas

• Baixo teor de potássio no sangue;
• Diminuição do apetite;
• Alucinações (delírio);
• Dor de cabeça;
• Sonolência;
• Veias inflamadas que podem levar a coágulos de sangue;
• Falta de ar ou dificuldade repentina e grave na respiração;
• Náuseas, vômitos, diarreia, dor de estômago;
• Alterações nos exames de sangue da função hepática;
• Erupção cutânea, coceira;
• Insuficiência renal;
• Dores no peito, cansaço, sonolência.

Raro: pode afetar 1 em cada 100 pessoas

• Redução de glóbulos brancos - pode aumentar o risco de infecção e febre;
• Células sanguíneas chamadas 'plaquetas' reduzidas - pode aumentar o risco de sangramento ou hematomas;
• Redução dos glóbulos vermelhos - causa fraqueza, falta de ar e palidez;
• Redução severa das células do sangue - pode causar fraqueza, hematomas ou infecções mais prováveis;
• Erupção cutânea, inchaço dos lábios, boca, língua ou garganta com dificuldade em respirar (hipersensibilidade);
• Baixos níveis de açúcar no sangue;
• Baixos níveis sanguíneos de magnésio;
• Baixos níveis no sangue de uma proteína chamada 'albumina';
• Desnutrição;
• Depressão, dificuldade para dormir;
• Convulsões, tontura ou desmaios;
• Sensação de formigamento, cócegas, queimação (parestesia);
• Estado mental alterado (encefalopatia);
• Alterações no paladar (disgeusia);
• Tonturas (vertigem);
• Problemas com o batimento cardíaco - muito rápido, desigual - pode ser percebido em rastreamento cardíaco (eletrocardiograma ou ECG);
• Problemas com a circulação sanguínea;
• Pressão sanguínea baixa;
• Chiado (sibilância), respiração muito rápida, tosse com sangue ou escarro manchado de sangue, sangramento do nariz;
• Indigestão;
• Prisão de ventre;
• Inchaço (distensão abdominal);
• Aumento do fígado;
• Inflamação do fígado;
• Problemas de pele, manchas vermelhas ou roxas na pele (petéquias), pele inflamada (dermatite), perda de cabelo;
• Dor nas costas;
• Fraqueza, cansaço, sono e mal-estar generalizado.

Efeitos indesejáveis com frequência desconhecida

• Anafilaxia (uma reação alérgica grave)

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cápsulas duras 100 mg

Caixas com 14 cápsulas duras.

Uso oral.

Uso adulto.

Pó liofilizado para solução injetável 200 mg

Caixas com 1 frasco ampola com pó para solução para infusão.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada cápsula gelatinosa de Cresemba^® 100 mg contém:

186,3mg de sulfato de isavuconazônio, equivalentes a 100mg de isavuconazol e excipientes.

Excipientes: citrato de magnésio anidro, celulose microcristalina, talco, dióxido de silício coloidal e ácido esteárico. A cápsula gelatinosa contém hipromelose, óxido de ferro vermelho (E172, somente corpo da cápsula), dióxido de titânio (E171) goma gelana, acetato de potássio, edetato dissódico, laurilsulfato de sódio e tinta de impressão (goma-laca, propilenoglicol, hidróxido de potássio e óxido de ferro preto-E172).

Cada frasco ampola de vidro incolor de Cresemba^® 200 mg contém:

372,6mg de sulfato de isavuconazônio, equivalentes a 200mg de isavuconazol e excipientes.

Excipientes: manitol e ácido sulfúrico (ajuste de pH).

Você pode ter mais efeitos colaterais, tais como:

• Dor de cabeça, tontura, inquietação ou sono;
• Formigamento, sensação de toque ou sensação na boca reduzidas;
• Problemas de conscientização sobre coisas, ondas de calor, ansiedade, dor nas articulações;
• Mudanças no gosto das coisas, boca seca, diarreia, vômitos;
• Sentir seu coração bater, ritmo cardíaco acelerado, maior sensibilidade à luz.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Exclusivo Cápsula: Se você tomar mais Cresemba^® do que deveria, fale com um médico ou vá imediatamente ao hospital. Leve a embalagem do medicamento com você para que o médico saiba o que você tomou.

Exclusivo Injetável: Caso você acredite ter usado mais Cresemba^® do que o recomendado, fale com seu médico ou enfermeiro imediatamente.

Avise seu médico ou farmacêutico caso você esteja usando, tenha usado recentemente ou possa usar quaisquer outros medicamentos. Alguns medicamentos podem afetar a maneira como Cresemba^® age ou Cresemba^® pode afetar a maneira que eles agem, caso sejam usados concomitantemente.

Em particular, não tome este medicamento e avise ao seu médico ou farmacêutico caso você esteja tomando qualquer um dos medicamentos a seguir:

• Cetoconazol, utilizado para infecções por fungos;
• Altas doses de ritonavir (400 mg a cada 12 horas), usado para HIV;
• Rifampicina e rifabutina, usados para tuberculose;
• Carbamazepina, usada para epilepsia;
• Medicamentos da classe dos barbitúricos como o fenobarbital, utilizados para epilepsia e distúrbios do sono;
• Fenitoína, usada para epilepsia;
• Erva-de-São-João, ou hipérico, um medicamento fitoterápico usado para depressão;
• Efavirenz, etravirina, usados para HIV;
• Nafcilina, usado para infecções bacterianas.

A menos que recomendado de maneira diferente pelo seu médico, não tome este medicamento e avise ao seu médico ou farmacêutico caso você esteja tomando qualquer um dos medicamentos a seguir:

• Rufinamida ou outros medicamentos que diminuem o intervalo QT no rastreamento cardíaco (ECG);
• Aprepitanto, usado para evitar náuseas e vômitos causados pelo tratamento do câncer;
• Prednisona, usada para artrite reumatoide;
• Pioglitazona, usada para diabetes.

Informe o seu médico ou farmacêutico caso você tome algum dos seguintes medicamentos, uma vez que pode ser necessário um ajuste ou monitoramento da dose para verificar se os medicamentos ainda têm o efeito desejado:

• Ciclosporina, tacrolimo e sirolimo, utilizados após transplante, denominados imunossupressores;
• Ciclofosfamida, usada para câncer;
• Digoxina, usada para tratamento de insuficiência cardíaca ou batimento cardíaco irregular;
• Colchicina, usada para ataque de gota;
• Etexilato de dabigatrana, usado para evitar coágulos sanguíneos;
• Claritromicina, usado para infecções bacterianas;
• Saquinavir, amprenavir, nelfinavir, indinavir, delavirdina, nevirapina, combinação lopinavir/ritonavir, usados para HIV;
• Alfentanila, fentanila, usados contra dores fortes;
• Vincristina, vimblastina, usados para câncer;
• Micofenolato de mofetila (MMF), usado em pacientes de transplante;
• Midazolam, usado para insônia e estresse severos;
• Bupropiona, usada para depressão e para ajudar fumantes a pararem de fumar;
• Metformina, usada para diabetes;
• Daunorubicina, doxorrubicina, imatinibe, irinotecano, lapatinibe, mitoxantrona, topotecano, usados para diferentes tipos de câncer.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Eficácia clínica

Tratamento da aspergilose invasiva

O Estudo 1 (Estudo 9766-CL-0104) foi um estudo clínico randomizado de fase 3, duplo-cego, comparado ao voriconazol, com desenho de não inferioridade, e valor da margem de não inferioridade estabelecido em 10%, multicêntrico e multirregional, que avaliou a segurança e eficácia de Isavuconazol versus voriconazol para tratamento primário de doença fúngica invasiva causada por espécies de Aspergillus ou outros fungos filamentosos. A maioria dos pacientes eram Caucasianos (78,1%), do sexo masculino (59,7%) e com idade média de 51 anos (17 a 87 anos). Os pacientes elegíveis tinham infecções fúngicas invasivas comprovadas, prováveis ou possíveis por critérios da Organização Europeia de Pesquisa e Tratamento de Câncer / Grupo de Estudo de Micose (EORTC / MSG)¹. Foram excluídos os pacientes com problemas renais (Clcr < 50mL/min) em consistência com as precauções em bula do comparador, voriconazol, relacionado ao seu excipiente ciclodextrina. Os pacientes foram estratificados por história de transplante alogênico de medula óssea, malignidade descontrolada no início do estudo e por região geográfica. A média de idade dos pacientes foi de 51 anos (variação de 17 a 87) e a maioria era caucasiana (78%), do sexo masculino (60%), com doença fúngica envolvendo os pulmões (95%). Pelo menos uma espécie de Aspergillus foi identificada em 30% dos indivíduos; A. fumigatus e A. flavus foram os patógenos mais comuns identificados. Havia poucos pacientes com outras espécies de Aspergillus: A. niger, A. sydowii, A. terreus e A. westerdijkiae.

Os fatores de risco de referência para populações ITT (intenção de tratar) e myITT (pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia) são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1. Fatores de Risco de referência na População com Intenção de Tratar (ITT^a)

-	Isavuconazol		Voriconazol
	N=258 (ITT) n (%)	N=123 (myITT) n (%)	N=258 (ITT) n (%)	N=108 (myITT) n (%)
Malignâncias hematológicas	211 (82)	100 (81)	222 (86)	90 (83)
Transplante alogênico de célulastronco hematopoiéticas	54 (21)	32 (26)	51 (20)	22 (20)
Neutropeniab	163 (63)	78 (63)	175 (68)	64 (59)
Uso de corticosteroide	48 (19)	25 (20)	39 (15)	27 (25)
Uso de imunossupressores de célula T	111 (43)	52 (42)	109 (42)	52 (48)

^a ITT inclui todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo.
^b Neutropenia é definida como inferior a 500 células / mm³.

Os pacientes randomizados para receberem tratamento com Isavuconazol receberam uma dose de ataque intravenosa de 372 mg de sulfato de isavuconazônio (equivalente a 200 mg de isavuconazol) de 8 em 8 horas durante as primeiras 48 horas. A partir do dia 3, os pacientes receberam terapia intravenosa ou oral de 372 mg de sulfato de isavuconazônio (equivalente a 200 mg de isavuconazol) uma vez ao dia. Os pacientes randomizados para receber tratamento com voriconazol foram administrados por via intravenosa com uma dose de ataque de 6 mg/kg de 12 em 12 horas durante as primeiras 24 horas, seguidos de 4 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas durante as 24 horas seguintes. A terapia poderia então ser mudada para uma formulação oral de voriconazol na dose de 200 mg a cada 12 horas. Neste ensaio, a duração máxima do tratamento definida pelo protocolo foi de 84 dias. A duração mediana do tratamento foi de 45 dias para ambos os grupos de tratamento, dos quais 8 a 9 dias foram por via intravenosa de administração.

O desfecho primário neste estudo foi mortalidade por todas as causas até o dia 42. Para desfecho secundário, pacientes com resposta completa ou parcial foram considerados sucesso, e, pacientes estáveis, em progressão, morte ou sem resposta foram considerados como falha.

A mortalidade por todas as causas até o dia 42 na população total (ITT) foi de 18,6% no grupo de tratamento Isavuconazol e de 20,2% no grupo de tratamento com voriconazol para uma diferença de tratamento ajustada de -1,0% com intervalo de confiança de 95% de -8,0% a 5,9%. Resultados semelhantes foram observados em pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia (ver Tabela 2).

Tabela 2. Mortalidade por Todas as Causas até o Dia 42

-	Isavuconazol		Voriconazol		-
	N	Mortalidade por todas as causas n (%)	N	Mortalidade por todas as causas n (%)	Diferençaa (95% IC) %
ITT	258	48 (18,6)	258	52 (20,2)	-1.0 (-8,0 - 5,9)
Aspergilose Invasiva comprovada ou provável	123	23 (18,7)	108	24 (22,2)	-2.7 (-13,6 - 8,2)

^aDiferença de tratamento ajustada (Isavuconazol-voriconazol) pelo método de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado pelos fatores de randomização.’

As análises de subgrupos para mortalidade por todas as causas até o Dia 42 e Dia 84 para todas as populações analisadas estão apresentadas na Tabela 3 e na Tabela 4, respectivamente.

Tabela 3. Estudo 9766-CL-0104: Mortalidade por Todas as Causas até Dia 42 em várias populações

População	Isavuconazol (N=263)	Voriconazol N=264	Não Inferioridade Valor de p
ITT Diferença 95% IC	48/258 (18,6%) −1,6 (−8,76%, 5,66%)	52/258 (20,2%)	0,0007
myITT Diferença 95% IC	28/143 (19,6%) −3,7% (−14,18%, 6,83%)	30/129 (23,3%)	0,0047
myITT-FDA Diferença 95% IC	28/147 (19,0%) −2,8% (−13,13%, 7,47%)	28/128 (21,9%)	0,0066
pps-ITT Diferença 95% IC	26/172 (15,1%) −2,6% (−10,96%, 5,77%)	31/175 (17,7%)	0,0012
pps-mITT Diferença 95% IC	16/108 (14,8%) −5,0% (−16,37%, 6,42%)	19/ 96 (19,8%)	0,0042
ITT-excluindo nenhuma DFI Diferença 95% IC	43/231 (18,6%) −2,1% (−9,68%, 5,56%)	49/237 (20,7%)	0,0008
myITT Diferença 95% IC	23/123 (18,7%) −3,5% (−14,83%, 7,78%)	24/108 (22,2%)	0,0088

ITT = intenção de tratar; MyITT = pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia.

Tabela 4. Estudo 9766-CL-0104: Mortalidade por Todas as Causas até Dia 84 em várias populações

População	Isavuconazol (N=263)	Voriconazol N=264	Não Inferioridade Valor de p
ITT Diferença 95% IC	75/258 (29,1%) −1,9 (−10,23%, 6,36%)	80/258 (31,0%)	0,0021
myITT Diferença 95% IC	43/143 (30,1%) −7,1% (−19,10%, 4,83%)	48/129 (37,2%)	0,0021
myITT-FDA Diferença 95% IC	41/147 (27,9%) −5,7% (−17,37%, 5,96%)	43/128 (33,6%)	0,0036
pps-ITT Diferença 95% IC	43/172 (25,0%) −2,4% (−12,26%, 7,40%)	48/175 (27,4%)	0,0060
pps-mITT Diferença 95% IC	29/108 (26,9%) −5,4% (−18,97%, 8,09%)	31/ 96 (32,3%)	0,0012
ITT-excluindo nenhuma DFI Diferença 95% IC	67/231 (29,0%) −2,6% (−11,39%, 6,11%)	75/237 (31,6%)	0,0020
my-ITT Diferença 95% IC	35/123 (28,5%) −7,7% (−20,59%, 5,28%)	39/108 (36,1%)	0,0032

ITT = intenção de tratar; MyITT = pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia.

O sucesso geral no Fim do Tratamento (EOT) foi avaliado por um Comitê de Revisão de Dados (DRC), cego e independente, usando critérios clínicos, micológicos e radiológicos pré-especificados. No subgrupo de pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia, foi observado sucesso geral na EOT em 35% dos pacientes tratados com Isavuconazol, em comparação com 38,9% dos pacientes tratados com voriconazol (ver Tabela 5).

Tabela 5. Resultados do Estudo 9766-CL-104 na Aspergilose invasiva

Desfecho (população)	Isavuconazol 200 mg	Voriconazol 200 mg	Diferença de tratamento ajustada (%) (95% CI)a
Desfecho Primário
Mortalidade por todas as causas Dia 42 (ITT)	18,6% (n=258)	20,2% (n=258)	-1,0 (-80´- 5,9)
Principais desfechos secundários
Mortalidade por todas as causas Dia 42 (Aspergilose invasiva comprovada ou provável)	18,7% (n=123)	22,2% (n=108)	-2,7 (-13,6 - 8,2)
Resposta geral = Sucesso ao final do tratamento (EoT) (Aspergilose invasiva comprovada ou provável)	35,0% (n=123)	38,9% (n=108)	-4,0 (-16,3 - 8,4)

IC: Intervalo de Confiança; EoT: Final do Tratamento (end of treatment); ITT: Intenção de Tratar; aDiferença de tratamento ajustada (Isavuconazol-voriconazol) pelo método de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado pelos fatores de randomização.

Apresentações gráficas da probabilidade de sobrevivência até o dia 84 de populações ITT (intenção de tratar) e myITT (pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia) usando o método Kaplan-Meier são apresentadas na Figura 1 e Figura 2.

Figura 1. Estimativas Kaplan-Meier de probabilidade de sobrevivência até o Dia 84 (população ITT)

Número de Pacientes em Risco
Isavuconazol	258	252	240	232	224	220	220	211	206	204	199	195	192	188	185
Voriconazol	258	253	239	233	225	220	213	206	202	199	194	192	188	182	179

IC: Intervalo de Confiança 95%; myITT (pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia).

Figura 2. Estimativas Kaplan-Meier de probabilidade de sobrevivência até o Dia 84 (população myITT)

Número de Pacientes em Risco
Isavuconazol	143	139	131	126	122	120	120	115	113	112	109	107	106	103	102
Voriconazol	129	126	118	115	108	105	102	99	97	96	92	91	90	84	82

IC: Intervalo de Confiança 95%; myITT (pacientes com aspergilose invasiva comprovada ou provável confirmada por sorologia, cultura ou histologia).

O Estudo SECURE demonstrou que Isavuconazol é eficaz no tratamento da aspergilose invasiva. Isavuconazol é não inferior ao voriconazol, uma vez que o limite superior do IC de 95% em torno da diferença de tratamento ajustada é inferior à margem de não inferioridade pré-especificada de 10%. O Comitê de Revisão de Dados avaliou a resposta global ao final do tratamento mostrando taxas de sucesso semelhantes nos grupos de tratamento Isavuconazol e voriconazol.

Tratamento da mucormicose

O Estudo 2 (Estudo 9766-CL-0103 – Estudo VITAL), um estudo aberto não controlado, multicêntrico e multirregional, não comparativo, avaliou a segurança e eficácia de um subconjunto de pacientes com mucormicose. Os critérios de inclusão indicavam pacientes maiores de 18 anos, pacientes do sexo feminino fora de período de amamentação e sem risco de gravidez, com infecção fúngica comprovada ou provável e/ou pacientes com problemas renais que tivessem CLcr < 50 mL/min. Os critérios de exclusão foram: pacientes com histórico de alergia aos azólicos, pacientes com alto risco de prolongamento do intervalo QT, pacientes com funções hepáticas deficientes (bilirrubina > 3 x ULN ou ALT – AST > 5 x ULN), HIV positivos, pacientes que tivessem recebido isavuconazol em outro estudo. Foram incluídos trinta e sete (37) pacientes que apresentavam mucormicose comprovada ou provável de acordo com critérios baseados naqueles estabelecidos pela Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer / Grupo de Estudo de Micose1 . Os pacientes recrutados poderiam estar em terapia primária, em status refratário ou intolerantes a outros tratamentos. Rhizopus oryzae e Mucormycetes foram os patógenos mais comumente identificados. Havia poucos pacientes com outros Mucorales: Lichtheimia corymbifera, Mucor anfíbiorum, Mucor circinelloides, Rhizomucor pusillus, Rhizopus azygosporus, e Rhizopus microsporus. Os pacientes eram Caucasianos (68%), do sexo masculino (81%) e tinham uma idade média de 49 anos (intervalo 22-79). Cinquenta e nove por cento (59%) dos pacientes tinham envolvimento de doença pulmonar, metade dos quais também tinham envolvimento de outros órgãos. Os locais de doença não pulmonar mais comuns foram: sinus (43%), olho (19%), sistema nervoso central (16%) e osso (14%). O Comitê de Revisão de Dados independente classificou os pacientes que receberam Isavuconazol como terapia primária, ou para infecção fúngica invasiva refratária ou para pacientes intolerantes a outras terapias antifúngicas (exemplo: 11/37 pacientes haviam recebido previamente terapia com anfotericina B). Os fatores de risco de referência estão apresentados na Tabela 6.

Tabela 6. Fatores de risco de referência em Mucormicose

-	Primário N=21 n (%)	Refratário N=11 n (%)	Intolerante N=5 n (%)	Total N=37 n (%)
Malignâncias hematológicas	11 (52)	7 (64)	4 (80)	22 (60)
Transplante alogênico de célulastronco hematopoiéticas	4 (19)	4 (36)	5 (100)	13 (35)
Neutropeniaa	4 (19)	5 (46)	1 (20)	10 (27)
Uso de corticosteroide	5 (24)	3 (27)	2 (40)	10 (27)
Uso de imunossupressores de célula T	7 (33)	6 (55)	5 (100)	18 (49)
Diabético	4 (19)	0	0	4 (11)

Status da terapia avaliado pelo Comitê de Revisão de Dados Independente: Primário = os pacientes receberam o Isavuconazol como tratamento primário; Refratário = infecção subjacente do paciente não tratada adequadamente por terapia prévia; Intolerante = pacientes incapazes de tolerar terapia prévia.
^a Neutropenia é definida como inferior a 500 células/mm³.

Os pacientes foram tratados com Isavuconazol por via intravenosa ou por via oral nas doses recomendadas, que foram definidas a serem iguais às do estudo controlado randomizado de fase 3: 9766-CL-0104 e 9766- CL-0105. Os pacientes receberem uma dose de ataque intravenosa de 372 mg de sulfato de isavuconazônio (equivalente a 200 mg de isavuconazol) de 8 em 8 horas durante as primeiras 48 horas. A partir do dia 3, os pacientes receberam terapia intravenosa ou oral de 372 mg de sulfato de isavuconazônio (equivalente a 200 mg de isavuconazol) uma vez ao dia. A duração mediana do tratamento foi de 102 dias para pacientes classificados como primários, 33 dias para refratários e 85 dias para intolerantes. A mediana do tempo de tratamento endovenoso foi de 10 dias.

Os desfechos, incluindo a mortalidade por todas as causas no Dia 42 e sucesso na resposta geral ao final do tratamento (EoT) como avaliado pelo Comitê de Revisão de Dados, são mostrados na Tabela 7. O desfecho primário, mortalidade por todas as causas até o dia 42, foi 38% para todos os pacientes, sendo 33% para os pacientes em terapia primária e 44% para os pacientes intolerantes ou refratários. O desfecho secundário, mortalidade por todas as causas até o dia 84 resultou em 43% para todos os pacientes, sendo 43% para os pacientes em terapia primária, 44% para pacientes intolerantes ou refratários e a taxa de resposta ao final do tratamento (sucesso) foi 31%, sendo 32% para os pacientes em terapia primária e 31% para os pacientes intolerantes ou refratários.

Tabela 7. Resultados do Estudo 9766-CL-0103 em mucormicose

Desfechos	Isavuconazol 200 mg
Desfecho Primário	-
Mortalidade por todas as causas até o dia 42
Todos os pacientes	38% (n = 37)
Terapia primária	33% (n = 21)
Terapia intolerante ou refratária	44% (n = 16)
Desfecho Secundário Chave	-
Mortalidade por todas as causas até o dia 84 (desfecho secundário)
Todos os pacientes	43% (n = 37)
Terapia primária	43% (n = 21)
Terapia intolerante ou refratária	44% (n = 16)
Taxa de Resposta no EoT (Sucesso)
Todos os pacientes	31% (n = 35a)
Terapia primária	32% (n = 19a)
Terapia intolerante ou refratária	31% (n = 16)

^a Dois pacientes com mucormicose primária não foram avaliados no final do tratamento devido ao tratamento em curso. EoT = Final do tratamento.

Estes resultados fornecem evidências de que Isavuconazol é eficaz para o tratamento de mucormicose, à luz da história natural da mucormicose não tratada. No entanto, a eficácia de Isavuconazol para o tratamento de mucormicose invasiva não foi avaliada em ensaios clínicos simultâneos, controlados.

A eficácia do isavuconazol no tratamento da mucormicose do estudo 9766-CL-0103 também foi avaliada pela correspondência de casos de um banco de dados global de registros (Análise de Controles Combinados de Casos Fungiscope™). A mortalidade bruta por todas as causas no Dia 42 é apresentada na Tabela 8.

Tabela 8. Mortalidade bruta por todas as causas até o Dia 42

-	Casos do Estudo 9766-CL-0103		Controles combinados de casos Fungiscope™
Grupo	(N=21) % (n/N)	95 % IC	(N=33) % (n/N)	95 % IC
Todos os pacientes	33,3% (7/21)	(14,59; 56,97)	39,4% (13/33)	(22,91; 57,86)
Doença grave	50,0% (6/12)	(21,09; 78,91)	61,5% (8/13)	(31,58; 86,14)
Malignidade hematológica	45,5% (5/11)	(16,75; 76,62)	38,9% (7/18)	(17,30; 64,25)
Cirurgia	44,4% (4/9)	(13,70; 78,80)	23,1% (3/13)	(5,04; 53,81)

Os intervalos de confiança de 95% são baseados em uma distribuição binomial exata.

A Figura 3 apresenta a probabilidade de sobrevivência até o dia 84 da análise de sobrevivência de KaplanMeier usando o último status de sobrevivência conhecido. As estimativas de sobrevida do Dia 84 para os pacientes do estudo 9766-CL-0103 foram semelhantes às dos casos de controle pareado (57,1% para pacientes 9766-CL-0103; 49,7% para os controles pareados).

Figura 3. Análise de Kaplan-Meier de pacientes que receberam isavuconazol como tratamento primário (Estudo VITAL) em comparação com controles pareados tratados com anfotericina B (do registro Fungiscope™)

Taxa de risco (HR) e 95% de IC são calculados de um modelo de Cox sem covariáveis. Os pacientes foram censurados no dia do seu último tempo de sobrevida conhecido, representado pelos círculos.

Referência Bibliográfica

1. DePauw, B., Walsh, T.J., Donnelly, J.P., et al. (2008) Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer Invasive Fungal Infections Quadrature Group and National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) consensus group. Clinical Infectious Diseases 46:1813-1821.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistêmico, derivados de triazol.
Código ATC: J02AC05.

Mecanismo de ação

O isavuconazol é a fração ativa formada após administração oral ou intravenosa de sulfato de isavuconazônio.

O isavuconazol demonstra um efeito fungicida bloqueando a síntese de ergosterol, um componente chave da membrana celular fúngica, através da inibição da enzima dependente do citocromo P-450 lanosterol 14-alfadesmetilase, responsável pelo processo de conversão do lanosterol em ergosterol. Isto resulta numa acumulação de precursores de esterol metilados e uma depleção de ergosterol dentro da membrana celular, enfraquecendo assim a estrutura e função da membrana celular fúngica.

Microbiologia

Em modelos animais de aspergilose disseminada e pulmonar, o índice farmacodinâmico (PD) importante na eficácia é a exposição dividida pela concentração inibitória mínima (MIC) (AUC/MIC). Não foi possível estabelecer uma correlação clara entre a MIC in vitro e a resposta clínica para as diferentes espécies (Aspergillus e Mucorales).

As concentrações de isavuconazol necessárias para inibir espécies de Aspergillus e gêneros / espécies da ordem Mucorales in vitro têm sido muito variáveis. De maneira geral as concentrações de isavuconazol necessárias para inibir Mucorales são superiores às necessárias para inibir a maioria das espécies de Aspergillus.

A eficácia clínica foi demonstrada para as seguintes espécies de Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger e A. terreus (consulte abaixo).

Mecanismo(s) de resistência

A suscetibilidade reduzida a agentes antifúngicos triazois tem sido associada com mutações nos genes cyp51A e cyp51B fúngicos que codificam a proteína alvo lanosterol 14-alfa-desmetilase envolvida na biossíntese de ergosterol. Foram notificadas estirpes de fungos com susceptibilidade in vitro reduzida ao isavuconazol e não pode ser excluída a resistência cruzada com voriconazol e outros agentes antifúngicos triazois.

Pontos de interrupção

Pontos de interrupção EUCAST CMI são definidos para as seguintes espécies (suscetível S; resistente R):

• Aspergillus fumigatus: S ≤ 1 mg/L, R > 1 mg/L.
• Aspergillus nidulans: S ≤ 0,25 mg/L, R > 0,25 mg/L.
• Aspergillus terreus: S ≤ 1 mg/L, R > 1 mg/L.

Existem atualmente dados insuficientes para estabelecer pontos de interrupção clínica para outras espécies de Aspergillus.

Toxicologia Não-clínica

Toxicidade Geral

A toxicidade de dose repetida após administração oral foi estudada em camundongos, ratos e macacos Cynomolgus durante 13, 26 e 39 semanas, respectivamente.

O isavuconazol resultou em alterações toxicológicas no fígado, na tireoide e nas suprarrenais. Observou-se um aumento do peso do fígado associado à hipertrofia dos hepatócitos centrolobulares, atribuível à indução das enzimas CYP e reversível após a interrupção do tratamento. Além disso, efeitos reversíveis considerados secundários ao metabolismo do isavuconazol, foram observados na tireoide (aumento do peso associado à hipertrofia celular e considerado específico para ratos) e adrenais (aumento do peso adrenal associado à vacuolização cortical e espessamento da zona fasciculada, considerado devido a Indução de CYP2B).

O isavuconazol inibiu o canal de potássio hERG e o canal de cálcio do tipo L com IC50 de 5,82 μM e 6,57 μM, respectivamente (34- e 38- vezes a C_max humana não ligada à proteína, na dose humana máxima recomendada (DHMR), respectivamente). Os estudos toxicológicos de dose repetida de 39 semanas in vivo em macacos não revelaram prolongamento do QTcF a níveis que foram 0,8 vezes os da exposição humana na dose de manutenção de 200 mg por dia.

Genotoxicidade

O isavuconazol não tem potencial mutagênico ou genotóxico discernível. O isavuconazol foi negativo em um ensaio de mutação reversa bacteriana, foi fracamente clastogênico em concentrações citotóxicas no ensaio de aberração cromossômica de linfoma de camundongo L5178Y tk+/-, e não mostrou aumento biologicamente relevante ou estatisticamente significativo na frequência de micronúcleos em um teste de micronúcleo em rato in vivo.

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade de dois anos do sulfato de isavuconazônio foram iniciados, e os dados ainda não estão disponíveis.

Adenomas e carcinomas hepatocelulares foram relatados em camundongos e ratos em estudos de carcinogenicidade para outras drogas na classe de azóis em doses próximas às recomendadas para humanos.

Toxicologia reprodutiva e de desenvolvimento

A administração de cloreto de isavuconazônio foi associada a aumentos relacionados com a dose nas incidências de costelas cervicais rudimentares em ratos e coelhos, em doses equivalentes a cerca de um quinto e um décimo das exposições clínicas com base nas comparações AUC. Em ratos, os aumentos relacionados com a dose nas incidências de fusão do arco zigomático e costelas supranumerárias / costelas supranumerárias rudimentares foram também notados em níveis equivalentes a um quinto da dose clínica com base nas comparações de AUC. Anormalidades esqueléticas também foram observadas em estudos de desenvolvimento embrionário-fetal de outros agentes antifúngicos azólicos.

A mortalidade perinatal foi significativamente aumentada na prole de ratos prenhes administrados oralmente com sulfato de isavuconazônio a menos da metade da dose humana de manutenção, com base nas comparações de AUC durante a gravidez e durante o período de desmame. A exposição in utero à molécula ativa, isavuconazol, não teve efeito sobre a fertilidade dos filhotes sobreviventes.

A administração intravenosa de sulfato de isavuconazônio marcado com C¹⁴ a ratos lactantes resultou na recuperação do radiomarcador no leite.

O isavuconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados com doses orais inferiores a metade da dose humana de manutenção (200 mg) com base nas comparações de AUC.

Propriedades farmacocinéticas

O sulfato de isavuconazônio é um pró-fármaco solúvel em água que pode ser administrado como uma infusão intravenosa ou oralmente na forma farmacêutica cápsulas duras. Após administração, o sulfato de isavuconazônio é rapidamente hidrolisado por esterases plasmáticas para a fração ativa isavuconazol; as concentrações plasmáticas do pró-fármaco são muito baixas e detectáveis apenas por um curto período de tempo após a administração intravenosa.

Absorção

Após administração oral de Isavuconazol em indivíduos saudáveis, a fração ativa isavuconazol é absorvida e atinge as concentrações plasmáticas máximas (C_máx) aproximadamente 2-3 horas após a administração única e múltipla (consulte a Tabela 9).

Estudos em indivíduos saudáveis demonstraram que a farmacocinética do isavuconazol é proporcional até 600mg por dia. Com base numa análise farmacocinética populacional de indivíduos saudáveis e de pacientes, a média do tempo de meia-vida plasmática do isavuconazol foi de 130 horas e o volume médio de distribuição (Vss) foi de aproximadamente 450 L após administração intravenosa.

Tabela 9. Parâmetros farmacocinéticos em estado de equilíbrio de isavuconazol após administração oral de Isavuconazol

Parâmetro Estatística	Isavuconazol 200 mg (n = 37)	Isavuconazol 600 mg (n = 32)
Cmáx (ng/mL)
Média	7499	20028
DP	1893,3	3584,3
CV %	25,2	17,9
tmáx (h)
Mediano	3,0	4,0
Faixa	2,0 – 4,0	2,0 – 4,0
AUC (h•ng/mL)
Média	121402	352805
DP	35768,8	72018,5
CV %	29,5	20,4

C_max: concentração máxima observada; T_max: tempo para atingir a concentração plasmática máxima; AUC: área sob a curva de concentração plasmática; DP: desvio padrão; CV: coeficiente de variação; Intervalo de confiança para C_máx e AUC = 90%.

Conforme mostrado na Tabela 10 abaixo, a biodisponibilidade absoluta de isavuconazol após administração oral de uma dose única de Isavuconazol é de 98%. Com base nestes dados, tanto a administração intravenosa como a oral podem ser utilizadas.

Após a administração intravenosa de Isavuconazol, as concentrações plasmáticas máximas do pró-fármaco e do produto de clivagem inativo foram detectáveis durante a infusão e decaíram rapidamente após o final da administração. O pró-fármaco estava abaixo do nível de detecção em 1,25 horas após o início de uma infusão de 1 hora. A exposição total do pró-fármaco com base na AUC foi inferior a 1% daquela do isavuconazol. O produto da clivagem inativa foi quantificável em alguns indivíduos até 8 horas após o início da infusão. A exposição total do produto de clivagem inativa com base na AUC foi aproximadamente 1,3% a do isavuconazol.

Tabela 10. Comparação farmacocinética para a dose oral e intravenosa (média)

-	ISA 400 mg oral	ISA 400 mg IV
AUC (h•ng/mL)	189462,8	193906,8
CV %	36,5	37,2
Meia-vida (h)	110	115

Efeito de alimentos na absorção

A administração oral de Isavuconazol equivalente a 400 mg de isavuconazol com uma refeição rica em gordura reduziu a C_máx do isavuconazol em 9% e aumentou a AUC em 9%. Isavuconazol pode ser tomado com ou sem alimentos.

Distribuição

O isavuconazol é extensamente distribuído, com um volume médio de distribuição em estado de equilíbrio (V_ss) de aproximadamente 450 L. O isavuconazol é altamente ligado (> 99%) às proteínas plasmáticas humanas, predominantemente à albumina.

Biotransformação

Após administração, o sulfato de isavuconazônio é rapidamente hidrolisado por esterases plasmáticas para a fração ativa isavuconazol.

Estudos in vitro/ in vivo indicam que CYP3A4, CYP3A5 e subsequentemente UDP- glucuronosiltransferase (UGT) estão envolvidos no metabolismo do isavuconazol.

Após doses únicas de [ciano-C¹⁴] isavuconazônio e [piridinilmetil-C¹⁴] sulfato de isavuconazônio em seres humanos, além da fração ativa (isavuconazol) e do produto de clivagem inativo, foram identificados alguns metabólitos menores. Com exceção da fração ativa isavuconazol, não foi observado nenhum metabólito individual com uma AUC > 10% do material radiomarcado total.

Eliminação

Após a administração oral de sulfato de isavuconazônio radiomarcado a indivíduos saudáveis, uma média de 46,1% da dose radioativa foi recuperada nas fezes e 45,5% foi recuperada na urina.

A excreção renal de isavuconazol intacto foi inferior a 1% da dose administrada.

O produto de clivagem inativo é primariamente eliminado por metabolismo e por subsequente excreção renal dos metabólitos. A eliminação renal do produto de clivagem intacto foi menor que 1% do total da dose administrada. Após administração intravenosa do produto de clivagem radiomarcado, 95% da dose radioativa foi excretada na urina.

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes idosos

A AUC de isavuconazol após dose única oral de Isavuconazol equivalente a 200 mg de isavuconazol em indivíduos idosos (65 anos ou mais) foi similar àquela em voluntários mais jovens (18 anos a 45 anos). A AUC foi similar entre mulheres e homens mais jovens e entre homens mais jovens e idosos.

A estimativa da AUC de mulheres idosas foi 38% e 47% maior que a estimativa da AUC obtida em homens idosos e mulheres mais jovens, respectivamente. A diferença farmacocinética em mulheres idosas recebendo Isavuconazol não foi considerada clinicamente significante. Assim, nenhum ajuste de dose é requerido baseado em gênero e idade.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética em pacientes pediátricos (<18 anos) ainda não foi avaliada. Não existem dados disponíveis.

Raça

Uma análise post hoc da interação de tratamento por subgrupos foi testada, com nenhuma interação estatística observada exceto para raça (p = 0,085; teste de Wald-Chi-quadrado). A grande maioria dos pacientes no estudo 9766-CL-0104 foram categorizados como "Brancos" e tiveram taxas de sucesso semelhantes em ambos os grupos tratados com isavuconazol (36,5%, 42/115) e voriconazol (32,6%, 30/92). O grupo “nãocaucasianos” incluía afro-americanos, asiáticos e outros. Pacientes asiáticos tiveram sucesso numericamente mais baixo no grupo isavuconazol (25,9%, 7/27) do que com voriconazol (48,6%, 17/35).

Gênero

A estimativa das AUC entre indivíduos mulheres e homens (18 anos e 45 anos) foram similares. Não houve diferença na AUC para mulheres idosas (ver Pacientes Idosos, acima). Nenhum ajuste de dose é requerido com base em gênero.

Insuficiência renal

Como o estudo não controlado 9766-CL-0103 (Estudo VITAL) incluiu pacientes com insuficiência renal, uma análise adicional foi realizada por subgrupos renais, combinando os pacientes do estudo 9766-CL-0103 com os pacientes do grupo de tratamento com isavuconazol no estudo 9766-CL-0104 (SECURE). Foi uma análise post hoc (análise agrupada de casos com insuficiência renal dos estudos 103 e 104).

Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na Cmáx e AUC de isavuconazol em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave em comparação com indivíduos com função renal normal, a partir da análise não compartimental no estudo 9766-PK-0002, o que indica que a diminuição da depuração renal em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave não teve impacto significativo na depuração total do isavuconazol. Dos 403 pacientes que receberam Isavuconazol nos estudos de Fase 3 (SECURE e VITAL), 79 (20%) pacientes apresentaram taxa de filtração glomerular (TFG) estimada inferior a 60 mL/min/1,73 m². Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal, incluindo pacientes com doença renal terminal. O isavuconazol não é facilmente dialisável.

Insuficiência hepática

Após a administração de uma dose única de 100 mg de isavuconazol a 32 pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A) e 32 pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) (16 pacientes receberam o medicamento por via intravenosa e 16 pacientes receberam o medicamento por via oral, por classe de Child-Pugh). A AUC aumentou 64% no grupo Child-Pugh Classe A e 84% no grupo Child-Pugh Classe B, em relação a 32 indivíduos saudáveis pareados por idade e peso, com função hepática normal. As concentrações plasmáticas médias (C_máx) foram 2% mais baixas no grupo Child-Pugh Classe A e 30% mais baixas no grupo Child-Pugh Classe B. A avaliação farmacocinética populacional do isavuconazol em indivíduos saudáveis e pacientes com disfunção hepática leve ou moderada demonstrou que as populações com insuficiência hepática leve e moderada apresentaram valores de clearance de isavuconazol (CL) de 40% e 48% inferiores, respectivamente, em relação à população saudável.

Como o risco de falta de eficácia com uma dose mais baixa é considerado maior do que o risco de reações adversas com a dose padrão, recomenda-se que seja utilizado o padrão de ataque de isavuconazol e o regime de manutenção para pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, isto é, não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Isavuconazol não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C). A utilização nestes pacientes não é recomendada, a menos que o benefício potencial seja considerado superior aos riscos. Consulte as seções "Como usar o Isavuconazol?" e "Quais cuidados devo ter ao usar o Isavuconazol?".

Estudos de interações medicamentosas

O isavuconazol é um substrato do CYP3A4 e do CYP3A5. In vitro, o isavuconazol é um inibidor do CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. O isavuconazol é também um inibidor da droga mediada pelos transportadores P-gp, BCRP e OCT2. In vitro, o isavuconazol é também um indutor do CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9.

O efeito da coadministração de medicamentos na farmacocinética do isavuconazol e o efeito do isavuconazol sobre a farmacocinética de fármacos coadministrados foi estudada após doses únicas e múltiplas de isavuconazol em indivíduos sadios.

Os efeitos do cetoconazol, rifampicina, lopinavir / ritonavir e esomeprazol no isavuconazol são mostrados na Figura 4.

Cetoconazol

Como um inibidor forte do CYP3A4, o cetoconazol aumentou a C_max do isavuconazol em 9% e a AUC do isavuconazol em 422% após administração de doses múltiplas de cetoconazol (200 mg duas vezes por dia) durante 24 dias e uma dose de Isavuconazol equivalente a 200 mg de isavuconazol. O isavuconazol é um substrato sensível do CYP3A4 e o uso com inibidores do CYP3A4 é contraindicado.

Lopinavir / ritonavir

Lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg duas vezes ao dia) aumentaram a C_max e a AUC do isavuconazol (dose clínica) em 74% e 96%, respectivamente, com decréscimos concomitantes nas AUC médias de lopinavir e ritonavir de 27% e 31%, respectivamente.

Rifampicina

A rifampicina (600 mg) diminuiu a C_max média e a AUC do isavuconazol em 75% e 97%, respectivamente, quando coadministrada com doses múltiplas de Isavuconazol e portanto, a coadministração de Isavuconazol com indutores fortes de CYP3A4 é contraindicado.

Figura 4. Efeitos de medicamentos coadministrados na exposição ao isavuconazol

DP: desvio padrão; AUC_inf: área sob a curva de concentração plasmática versus tempo, extrapolados para o infinito; AUC_tau = área sob a curva de concentração plasmática versus tempo durante o intervalo de 24 h em estado de equilíbrio; C_máx = concentração plasmática máxima; DM: diferença média.

Os efeitos do isavuconazol sobre o ritonavir, lopinavir, prednisona, contraceptivos orais combinados (etinil estradiol e noretindrona), ciclosporina, atorvastatina, sirolimo, midazolam e tacrolimo são mostrados na Figura 5.

Substratos do CYP3A4

Isavuconazol aumentou a exposição sistémica dos substratos sensíveis do CYP3A4, midazolam, sirolimo e tacrolimo, aproximadamente 2 vezes, e assim Isavuconazol é um inibidor moderado do CYP3A4.

Figura 5. Efeito do isavuconazol nos medicamentos do substrato CYP3A4 coadministrados

AUC_inf: área sob a curva de concentração plasmática versus tempo, extrapolados para o infinito; AUC_tau = área sob a curva de concentração plasmática versus tempo durante o intervalo de 24 h em estado de equilíbrio; C_máx = concentração plasmática máxima.

Os efeitos do isavuconazol sobre outros substratos do CYP: cafeína, bupropiona, metadona, repaglinida, varfarina, omeprazol e dextrometorfano são mostrados na Figura 6.

Figura 6. Efeito do isavuconazol na exposição de medicamentos de substrato de CYP coadministrados

AUC_inf: área sob a curva de concentração plasmática versus tempo, extrapolados para o infinito; C_máx = concentração plasmática máxima.

Os efeitos do isavuconazol sobre os transportadores e substratos da UGT: micofenolato mofetil (MMF), metotrexato, metformina e digoxina são mostrados na Figura 7.

Figura 7. Efeito do isavuconazol sobre a exposição nos transportadores e substratos da UGT

AUC_inf: área sob a curva de concentração plasmática versus tempo, extrapolados para o infinito; C_máx = concentração plasmática máxima.

Cápsulas

O prazo de validade de Cresemba^® é de 24 meses a contar da data de fabricação, quando armazenado na temperatura entre 15C° e 30°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Características do medicamento

Crasemba^® 100 mg cápsulas duras são cápsulas com um corpo castanho avermelhado marcado com "100" em tinta preta e tampa branca marcada com "C" em tinta preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Injetável

O prazo de validade de Cresemba^® é de 48 meses a contar da data de fabricação, quando armazenado na temperatura entre 2°C e 8°C (sob refrigeração).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original. Não use medicamento com prazo de validade vencido.

Características do medicamento

Cresemba^® apresenta-se com um pó branco a amarelo. A solução reconstituída é incolor a amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Fabricado por:
SwissCo Services AG
Sisseln, Suiça

Embalado por:
Almac Pharma Services Limited.
Craigavon, Reino Unido
Ou
Selenin S.A.
Canelones, Uruguai

Registrado e Importado por:
United Medical Ltda.
CNPJ nº 68.949.239/0001-46

SAC
0800-770-5180
sac.brasil@knighttx.com

Cresemba^® é marca registrada de Basilea Pharmaceutica.
Knight^® é uma marca registrada de Knight Therapeutics Inc.

Venda sob prescrição médica.

Injetável

Reg. M.S. 1.2576.0030.001-5

Fabricado por:
Baxter Pharmaceutical Solutions
LLC Bloomington, IN, Estados Unidos da América

Embalado por:
Selenin S.A.
Canelones, Uruguai

Registrado e Importado por:​​​​​​​
United Medical Ltda.
CNPJ nº 68.949.239/0001-46

SAC
0800-770-5180

Cresemba^® é marca registrada de Basilea Pharmaceutica.
Knight^® é uma marca registrada de Knight Therapeutics Inc.​​​​​​​

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.