Corament MMX 9mg, caixa com 30 comprimidos revestido de liberação modificada

Corament^® MMX^® é contraindicado se houver hipersensibilidade ao princípio ativo (budesonida) ou qualquer um de seus excipientes.

Corament^® MMX^® contém lecitina (óleo de soja). Se um paciente é hipersensível a amendoim ou soja, este medicamento não deve ser utilizado.

Este medicamento é contraindicado para menores de dezoito anos de idade.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Corament^® MMX^® comprimido não deve ser mastigado.

O comprimido deve ser administrado de manhã, com ou sem alimentos, com um copo de água e não deve ser partido, amassado ou mastigado, pois a película de revestimento destina-se à garantia de uma liberação modificada.

Posologia do Corament MMX

---

9mg pela manhã (1 comprimido), por até 8 semanas.

Não interromper o tratamento antes do conhecimento do médico. A interrupção repentina do tratamento com Corament^® MMX^® pode ser prejudicial.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

No caso de esquecimento da dose do medicamento, fazer uso do mesmo imediatamente após o momento em que se deu conta do esquecimento. Caso seja lembrado em momento próximo ao da dose seguinte, não fazer uso da dose esquecida. Não tomar o dobro da dose para compensar a dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Corament^® MMX^® deve ser utilizado com cautela em pacientes com infecções, hipertensão, diabetes mellitus, osteoporose, úlcera péptica, glaucoma ou catarata, ou com histórico familiar de diabetes, glaucoma ou qualquer outra condição em que o uso de glicocorticoides possa causar efeitos indesejáveis.

O tratamento com Corament^® MMX^® comprimidos resulta em níveis mais baixos de esteroides do que as terapias orais convencionais com glicocorticoides. A transferência de terapia com outro esteroide pode resultar em sintomas relacionados com a mudança nos níveis sistêmicos de esteroides.

A substituição de glicocorticoides sistêmicos com formulações de baixa biodisponibilidade como Corament^® MMX^® comprimidos, pode mascarar alergias, como rinites e eczema, que foram previamente controladas pelo fármaco sistêmico. Outros sintomas associados com a privação de esteroide, tais como a hipertensão intercraniana, podem se desenvolver. Portanto, o monitoramento da função adrenocortical pode ser considerado nestes pacientes e sua dose de esteroide sistêmico deve ser reduzida com cuidado.

A supressão da resposta inflamatória e do sistema imunológico aumenta a suscetibilidade a infecções e aumenta a severidade das mesmas. A apresentação clínica pode ser atípica e infecções graves, como sepse e tuberculose, podem estar mascaradas e podem atingir estágios avançados antes de serem reconhecidas.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Catapora e sarampo podem apresentar uma evolução mais grave em pacientes que utilizam glicocorticoides orais. Cuidados especiais devem ser tomados para evitar a exposição em pacientes que ainda não tiveram estas doenças. Caso pacientes sejam infectados, ou exista suspeita de contaminação, deve ser considerada a redução ou descontinuação do tratamento com glicocorticoide e imediatamente deve-se consultar o médico. A imunização passiva com imunoglobulina varicela zoster (VZIG) é necessária após exposição de pacientes não imunes que estão recebendo corticosteroides sistêmicos, ou que tenham utilizado estes medicamentos nos três meses anteriores, e pode ser feita dentro de 10 dias após a exposição à catapora. Se o diagnóstico de catapora for confirmado, a doença requer cuidados de um especialista e tratamento urgente. Pacientes com imunidade comprometida que entraram em contato com sarampo devem, sempre que possível, receber imunoglobulina humana o mais rápido possível após a exposição.

Os glicocorticoides podem causar supressão do eixo HPA (Hipotálamo-Pituitária-Adrenal) e reduzir a resposta ao estresse. Quando pacientes estão sendo submetidos a cirurgias ou outros estresses, um tratamento suplementar com glicocorticoides sistêmicos é recomendado.

A redução da função hepática pode afetar a eliminação de glicocorticoides. A farmacocinética após a ingestão oral de budesonida foi afetada pela função hepática comprometida como evidenciado pela disponibilidade sistêmica em pacientes com cirrose hepática avançada.

O risco de efeitos adversos sistêmicos é aumentado em pacientes com insuficiência hepática séria (cirrose).

Quando o tratamento for descontinuado, pode ser útil reduzir gradativamente a dose a critério médico. Alguns pacientes podem se sentir mal de maneira não específica durante a fase de retirada do tratamento, sentindo, por exemplo, dores musculares e nas articulações.

Um efeito de insuficiência de glicocorticoides deve ser suspeitado se, em casos raros, sintomas como:

• Cansaço, dor de cabeça, náuseas e vômitos ocorrerem. Nestes casos, a administração de glicocorticoides sistêmicos pode ser necessária.

Baseado no que já foi descrito em outros produtos contendo budesonida, uma súbita cessação do tratamento não é recomendada. Um método possível de redução gradual seria administrar um comprimido por dia durante uma semana e posteriormente descontinuar o tratamento.

Um cuidado especial é requerido quando o uso de corticosteroides é considerado em pacientes com histórico de desordens afetivas severas ou de parentes de primeiro grau. Estas incluem depressão ou doença maníaco-depressiva e história prévia de psicose a esteroide.

Efeitos sistêmicos de esteroides podem ocorrer, particularmente, quando prescritos em doses altas e por períodos prolongados. Estes efeitos podem incluir síndrome de Cushing, supressão adrenal, retardo de crescimento, diminuição da densidade mineral óssea, cataratas, glaucoma e muito raramente, uma ampla gama de efeitos psiquiátricos/ comportamentais.

Corament^® MMX^® comprimidos contém lactose monoidratada e não deve ser administrado em pacientes com problemas hereditários raros como intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose.

Estudos in vivo tem mostrado que a absorção de cetoconazol (um inibidor conhecido da atividade CYP3A no fígado e na mucosa intestinal) causou um aumento de várias vezes da exposição sistêmica à budesonida oral. Se o tratamento com cetoconazol em conjunto com a budesonida é indicado, a descontinuação do tratamento com budesonida deve ser considerada, caso os efeitos colaterais típicos dos glicocorticoides sistêmicos ocorram.

Após a ingestão significante de suco de toranja (grapefruit) (que inibe a atividade CYP3A na mucosa intestinal), a exposição sistêmica de budesonida oral aumentou aproximadamente 2 vezes. Assim como acontece em outros fármacos primariamente metabolizados pela CYP3A, a ingestão regular de toranja (grapefruit) ou seu suco simultaneamente com a administração de budesonida deve ser evitada (outros sucos, como o de laranja ou maçã, não inibem a atividade CYP3A). Como os corticosteroides são conhecidos por terem efeitos imunológicos, a coadministração de Corament^® MMX^® comprimidos pode reduzir a resposta imune às vacinas.

O uso de esteroides pode levar a resultados positivos em testes de doping. Este medicamento pode causar doping.

Este medicamento contém lactose.

Gravidez e lactação

Os dados sobre o uso de budesonida inalada em um grande número de grávidas expostas não indicam quaisquer efeitos adversos. Apesar da ausência de dados de resultados durante a gravidez após administração oral de budesonida, a biodisponibilidade sistêmica após a administração oral é baixa. Em experimentos animais, em grandes exposições, corticosteroides provaram ser prejudiciais. Corament^® MMX^® só deve ser utilizado durante a gravidez se estritamente necessário.

A budesonida é excretada em pequenas quantidades no leite materno. Devido ao clearance rápido da budesonida, em termos teóricos, a exposição para lactentes esperada é baixa. Entretanto, não existem dados disponíveis. A decisão deve ser tomada sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstinência da terapia com budesonida, levando em consideração o benefício da amamentação para criança e o benefício terapêutico para a mulher.

Não existem dados disponíveis sobre o efeito de Corament^® MMX^® na fertilidade em humanos. Não foram observados efeitos na fertilidade em ratos após tratamento com budesonida.

Em estudos realizados em ratas e coelhas grávidas, a budesonida, assim como outros glicocorticosteroides, demonstrou causar morte fetal e outras anormalidades no desenvolvimento fetal (tamanhos menores de ninhadas, retardo no crescimento fetal intrauterino e anormalidades esqueléticas). Alguns glicocorticoides podem produzir fenda palatina em animais. Não foi estabelecida a relevância destes achados em humanos.

Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito de Corament^® MMX^® na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, durante estas atividades, deve ser levado em consideração que podem ocorrer ocasionalmente tonturas e cansaço.

Como todos os medicamentos, Corament^® MMX^® pode causar efeitos indesejáveis em alguns pacientes.

A incidência de eventos adversos de Corament^® MMX^® comprimidos, em uma dose recomendada de 9 mg/dia, foi comparada com o placebo em estudos fase II e III.

A maioria dos eventos adversos relatados foi de intensidade leve a moderada e de natureza não grave.

As reações adversas relatadas durante os estudos clínicos foram:

• Reação comum (ocorre entre 1% a 10% dos pacientes que utilizam o medicamento): náusea, dores na porção superior do abdome, dor de cabeça, insônia, alterações de humor, redução do cortisol sanguíneo, infecção viral do trato respiratório superior por influenza.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% a 1% dos pacientes que utilizam o medicamento): Distensão abdominal, dor abdominal, diarreia, dispepsia, sonolência, acne, ineficácia do fármaco, dores nas extremidades, síndrome cushingoide, anemia.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% a 0,1% dos pacientes que utilizam o medicamento): prurido, fadiga, edema periférico.

Ocasionalmente, efeitos adversos de glicocorticoides sistêmicos podem ocorrer. Estes efeitos adversos dependem da dosagem, duração do tratamento, tratamento prévio ou concomitante com outros glicocorticosteroides e sensibilidade individual.

Os efeitos adversos da classe dos esteroides incluem:

• Doenças na pele ou tecido subcutâneo: exantema alérgico, estrias vermelhas, petéquias, equimoses, acne, demora na cicatrização de feridas, dermatite de contato.
• Distúrbios no tecido musculoesquelético, conectivo e nos ossos: necrose asséptica dos ossos (fêmur e cabeça do úmero).
• Doenças oculares: glaucoma, catarata.
• Distúrbios psiquiátricos: depressão, irritabilidade, euforia.
• Distúrbios gastrointestinais: queixas no estômago, úlceras duodenais, pancreatites.
• Distúrbios nutricionais e metabólicos: Síndrome de Cushing, face em lua cheia, obesidade troncular, redução da tolerância à glicose, diabetes mellitus, retenção de sódio com formação de edema, aumento da excreção de potássio, inatividade e/ou atrofia do córtex adrenal, retardo de crescimento em crianças, distúrbios de secreção de hormônios sexuais (ex.: amenorreia, hirsutismo, impotência sexual).
• Distúrbios vasculares: hipertensão, aumento do risco de trombose, vasculite (síndrome de abstinência após terapia de longo prazo).
• Doenças do sistema imunológico: interferência na resposta imune (por exemplo, aumento do risco de infecções).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Corament^® MMX^® comprimidos não é recomendado para menores de 18 anos.

Para o uso em idosos, não é recomendado nenhum ajuste especial de dosagem. Entretanto, a experiência do uso de Corament^® MMX^® em idosos é limitada.

Comprimidos revestidos de liberação modificada 9 mg

Corament^® MMX^® comprimidos revestidos de liberação modificada de 9 mg disponível em embalagens contendo 3 blisteres com 10 unidades cada.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de liberação modificada contém:

9 mg de budesonida.

Excipientes: celulose microcristalina, hiprolose, lactose monoidratada, ácido esteárico, lecitina de soja, estearato de magnésio, dióxido de silício, copolímero de ácido metacrílico, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metila (1:2), talco, dióxido de titânio e citrato de trietila.

Corament^®, Ferring e o logo Ferring Pharmaceuticals são marcas registradas da Ferring B.V. MMX^® tecnologia de revestimento para liberação colônica é licenciada por Cosmo Technologies Ltda. Dublin, Irlanda.

Devido à baixa disponibilidade sistêmica de Corament^® MMX^® comprimidos, não é esperado que uma superdosagem, mesmo doses muito elevadas, leve a uma crise clínica aguda. Não há um antídoto específico para superdose. O tratamento deve ser sintomático e de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se estiver utilizando outros medicamentos, incluindo medicamentos livres de prescrição médica. Não foram realizados estudos de interações medicamentosas.

A budesonida é primeiramente metabolizada pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). São inibidores desta enzima, por exemplo, cetoconazol, itraconazol, inibidores da protease do HIV (incluindo produtos contendo cobicistat) e suco de toranja (grapefruit). Tratamento concomitante com inibidores de CYP3A poderá aumentar a exposição sistêmica à budesonida várias vezes, com risco de efeitos adversos sistêmicos de corticosteroides, nesses casos os pacientes devem ser monitorados para eventuais efeitos adversos sistêmicos de corticosteroides. Se o tratamento for combinado, o período entre as doses das medicações deve ser o mais longo possível e a redução da dose de budesonida também pode ser considerada. É improvável que a budesonida iniba outros fármacos metabolizados via CYP3A4 , já que a budesonida possui uma baixa afinidade pela enzima.

O tratamento concomitante com indutores da CYP3A4, como a carbamazepina, pode reduzir a exposição à budesonida, o que pode exigir um possível aumento de dose.

As interações dos corticoides que podem apresentar risco significativo em determinados pacientes, são com glicosídeos cardíacos (que aumentam o efeito devido à redução dos níveis de potássio) e com diuréticos (aumento da eliminação de potássio).

Níveis plasmáticos elevados e efeitos acentuados de corticoides têm sido reportados em mulheres que também estão em tratamento com estrógenos ou contraceptivos orais combinados de baixa dosagem.

Embora não estudada, a administração concomitante de colestiramina ou antiácidos pode reduzir a absorção de budesonida, de forma semelhante aos outros fármacos. Portanto, essas preparações não devem ser administradas simultaneamente, mas com pelo menos 2 horas de intervalo entre elas.

Em doses recomendadas, o omeprazol não afetou a farmacocinética da budesonida oral, já a cimetidina apresentou um leve efeito, mas clinicamente insignificante.

Interações com alimentos

Não beber suco de toranja (grapefruit) (uma fruta muito popular nos Estados Unidos) durante o tratamento com Corament^® MMX^® comprimidos, pois o suco pode afetar a ação do medicamento. Outros sucos, como de laranja e maçã, não afetam a ação do medicamento e podem ser ingeridos.

Alterações nos exames laboratoriais

Não há informações de que Corament^® MMX^® altere os resultados dos exames de laboratório.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Corament^® MMX^® deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Nestas condições permanece viável para uso por 24 meses a partir da sua data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Comprimidos brancos a quase brancos (off white), redondos, biconvexos, com aproximadamente 9,5mm de diâmetro e aproximadamente 4,7 mm de espessura, gravado em um lado com “MX9”.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.

MS – 1.2876.0023

Farm. Resp.:
Silvia Takahashi Viana
CRF/SP 38.932

Fabricado por:
Cosmo S.p.A.
Lainate, Itália

Importado por:
Laboratórios Ferring Ltda.
Praça São Marcos, 624
05455-050 - São Paulo – SP
CNPJ: 74.232.034/0001-48

SAC
0800 772 4656

Venda sob prescrição médica.