Concor HCT 10mg + 25mg, caixa com 30 comprimidos revestidos

Você não deve tomar Concor^® HCT nas seguintes situações:

• Hipersensibilidade (alergia) ao bisoprolol, à hidroclorotiazida, a outras tiazidas, a sulfonamidas ou a qualquer outro componente da fórmula;
• Insuficiência cardíaca aguda ou durante episódios de insuficiência cardíaca descompensada que requeiram tratamento intravenoso com medicamentos que aumentema força de contração do coração;
• Choque cardiogênico (condição cardíaca aguda grave que provoca queda da pressão e insuficiência circulatória);
• Determinadas doenças cardíacas que provocam ritmo cardíaco muito lento ou batimentos cardíacos irregulares: bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus (sem marca-passo), síndrome do nó sinusal, bloqueio sinoatrial;
• Bradicardia sintomática (ritmo cardíaco lento, causando desconforto);
• Asma brônquica grave;
• Problemas graves da circulação sanguínea nos membros (tal como Síndrome de Raynaud), que pode fazer com que os dedos das mãos e dos pés fiquem dormentes, pálidos ou azuis;
• Feomocromitoma não tratado (tumor raro da glândula suprarrenal);
• Acidose metabólica, que é uma condição na qual o sangue está muito ácido, resultante de doenças graves;
• Problemas graves do fígado ou rins;
• Hipopotassemia refratária (concentração baixa de potássio no sangue, não respondendo a tratamento);
• Hiponatremia grave (concentração muito baixa de sódio no sangue);
• Hipercalcemia (concentração elevada de cálcio no sangue);
• Gota (depósitos de sais de ácido úrico nas articulações);
• Glomerulonefrite aguda (doença inflamatória que ataca os glomérulos, que são as unidades formadoras dos rins).

Este medicamento é contraindicado para uso em crianças de qualquer idade.

Tome o comprimido com um pouco de líquido de manhã, com ou sem alimentos. O seu médico irá definir a sua dose habitual, bem como a duração do tratamento. O tratamento com Concor^® HCT é habitualmente de longa duração. Caso o tratamento com Concor^® HCT tenha que ser interrompido, o seu médico irá recomendar reduzir a dose gradualmente, uma vez que, de outro modo, a sua doença poderá se agravar.

Uso em crianças

Concor^® HCT não é recomendado em crianças.

Uso em idosos

Normalmente não é necessário fazer ajustes da dose em idosos.

Uso em pacientes com problemas dos rins

Na insuficiência renal de leve a moderada, a eliminação da hidroclorotiazida, um dos componentes do Concor^® HCT, é reduzida, de modo que a preferência deve ser dada à concentração mais baixa (5/12,5 mg).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Tome a dose esquecida assim que se lembrar, no mesmo dia. Caso contrário, tome a dose do dia seguinte na hora habitual. Não tome uma dose dobrada para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Nunca interrompa o tratamento com Concor^® HCT abruptamente, particularmente se você sofre de determinados distúrbios do coração (doença cardíaca isquêmica, por exemplo, angina pectoris).

Se você apresentar alguma das seguintes condições, informe ao médico antes de iniciar tratamento com Concor^® HCT, pois ele poderá querer tomar alguns cuidados especiais (por exemplo, administrar um tratamento adicional ou realizar controles com maior frequência):

• Diabetes com níveis extremamente flutuantes de glicose no sangue, uma vez que podem estar mascarados sintomas de glicose sanguinea marcantemente reduzida (hipoglicemia), como batimentos cardíacos acelerados, palpitações e suor excessivo;
• Jejum rigoroso;
• Quaisquer doenças do coração, como insuficiência cardíaca, distúrbios leves do ritmo cardíaco (bloqueio atrioventricular do primeiro grau) ou dor no peito em repouso (angina de Prinzmetal);
• Problemas do fígado;
• Problemas menos graves de circulação sanguínea nos membros;
• Doenças brônquicas (asma brônquica ou doenças pulmonares obstrutivas crônicas menos graves). Embora betabloqueadores cardiosseletivos (beta1) possam apresentar menos efeitos sobre a função pulmonar do que os betabloqueadores não-seletivos, como acontece com todos os betabloqueadores, estes devem ser evitados em pacientes com doenças obstrutivas das vias aéreas, a menos que existam razões clínicas relevantes para seu uso. Nessas situações, Concor^® HCT pode ser usado com cautela;
• Psoríase ou história familiar de psoríase (doença da pele em que aparecem manchas vermelhas, frequentemente com escamas de cor prateada);
• Tumor da glândula suprarrenal (feocromocitoma);
• Doenças da tiroide;
• Hipovolemia (volume de sangue reduzido que causa pressão sanguínea muito baixa);
• Hiperuricemia (concentração alta de ácido úrico no sangue), pois o risco de episódios de gota pode ser maior;
• Podem ocorrer reações alérgicas à luz (fotossensibilidade). Neste caso, deve-se proteger as áreas expostas ao sol ou à luz UVA artificial. Em casos graves, pode ser necessário parar o tratamento.

Além disso, informe ao médico se estiver em vias de ser submetido a:

• Terapia de dessensibilização (vacinas para alergias), uma vez que Concor^® HCT pode aumentar a probabilidade de ter uma reação alérgica ou que essa reação seja mais grave;
• Anestesia (por exemplo, para cirurgia), uma vez que Concor^® HCT pode influenciar o modo como o seu organismo reage a esta situação.

Exames adicionais

A hidroclorotiazida age influenciando o equilíbrio de sal e água do corpo.

Seu médico poderá solicitar-lhe exames periódicos, de forma a poder detectar sinais de desequilíbrio nos líquidos orgânicos ou nos eletrólitos. Isto é especialmente importante se você tiver condições adicionais que podem agravar-se se o balanço eletrolítico é perturbado.

Seu médico também vai verificar periodicamente os níveis de gordura, ácido úrico ou glicose no sangue.

A hidroclorotiazida (um dos componentes do Concor^® HCT), pode causar uma reação idiossincrática, resultando numa miopia transitória aguda e glaucoma de ângulo-fechado agudo. Os sintomas incluem um início agudo da diminuição da acuidade visual ou dor ocular e ocorrem normalmente dentro de horas a semanas após a administração do medicamento.

Fale com o seu médico antes de utilizar Concor^® HCT caso tenha tido câncer da pele ou se desenvolver uma lesão cutânea inesperada durante o tratamento. O tratamento com hidroclorotiazida, no caso particular da utilização de doses elevadas a longo prazo, pode aumentar o risco de alguns tipos de câncer da pele e de lábio (câncer da pele não-melanoma).

Proteja a sua pele contra exposição solar e radiação ultravioleta enquanto estiver fazendo uso de Concor^® HCT.

Toxicidade Respiratória Aguda

Casos graves e muito raros de toxicidade respiratória aguda, incluindo síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS), foram relatados após a administração de hidroclorotiazida. O edema pulmonar, geralmente, se desenvolve dentro de minutos a horas após a ingestão de hidroclorotiazida. No início, os sintomas incluem dispneia (falta de ar), febre, deterioração pulmonar e hipotensão (pressão baixa). Se houver suspeita de diagnóstico de ARDS, Concor^® HCT deve ser descontinuado e o tratamento apropriado deve ser iniciado. A hidroclorotiazida não deve ser administrada a pacientes que já apresentaram ARDS após a ingestão desta substância.

Gravidez e amamentação

O uso de Concor^® HCT não é recomendado durante a gravidez. Diuréticos podem dar origem a isquemia fetoplacentária com risco inerente de hipotrofia fetal. A hidroclorotiazida é suspeita de causar trombocitopenia no recém-nascido. O uso de Concor^® HCT não é recomendado em mulheres que estejam amamentando, uma vez que a hidroclorotiazida é excretada no leite materno em quantidades mínimas e o bisoprolol também pode ser. A hidroclorotiazida pode inibir a produção de leite.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Direção de veículos e operação de máquinas

Em geral, Concor^® HCT não influencia a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Entretanto, dependendo do modo como tolera o medicamento, essa capacidade pode ser afetada. Tenha um cuidado especial no início do tratamento e quando a medicação é trocada, assim como quando em combinação com bebidas alcoólicas.

Este medicamento pode causar doping.

Como todos os medicamentos, Concor^® HCT pode causar algumas reações desagradáveis; no entanto, estas não ocorrem em todas as pessoas. Caso você tenha uma reação alérgica, deve parar de tomar o medicamento.

As reações secundárias são informadas a seguir de acordo com a frequência com que podem ocorrer:

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): sensação de frio ou dormência nas extremidades; cansaço, tonturas, dores de cabeça (estas reações ocorrem principalmente no início do tratamento, sendo geralmente leves e desaparecendo após 1 a 2 semanas); problemas de estômago ou de intestinos como náuseas, vômitos, diarreia ou prisão de ventre; aumento dos níveis de gordura, colesterol, ácido úrico ou açúcar no sangue, aumento dos níveis de açúcar na urina; alteração no balanço de líquidos e eletrólitos.
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): perda de apetite; depressão, perturbações do sono; batimentos cardíacos diminuídos ou prejudicados, agravamento da insuficiência cardíaca; queda de pressão ao se levantar ou sentar; problemas respiratórios em pacientes com asma brônquica ou com história de doença obstrutiva das vias aéreas; dores abdominais, inflamação do pâncreas; fraqueza muscular, cãibras musculares; sensação de fraqueza; aumento dos níveis de amilase (enzima envolvida na digestão), aumento reversível dos níveis de creatinina ou ureia no sangue.
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição no número de glóbulos brancos (leucopenia) ou de plaquetas (trombocitopenia); pesadelos, alucinações; redução do fluxo lacrimal (a ser considerado em pacientes que usem lentes de contato), visão prejudicada; problemas de audição; corrimento nasal alérgico; inflamação do fígado (hepatite); amarelecimento da pele ou do branco dos olhos (icterícia); reações do tipo alérgico como coceira, rubor repentino da face ou erupção cutânea (também após exposição à luz do sol); urticária, pequenas manchas vermelhas causadas por sangramentos sob a pele (púrpura) e angioedema (inchaço agudo da pele ou mucosa que envolve mais frequentemente pálpebras, lábios, articulações, órgãos genitais, glote, faringe e língua); dificuldade de ereção; aumento dos níveis de certas enzimas do fígado; desmaio (síncope).
• Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): redução grave do número de glóbulos brancos (agranulocitose); alcalose metabólica (condição na qual o sangue está muito pouco ácido); irritação e vermelhidão dos olhos (conjuntivite); queda de cabelo; aparecimento de manchas escamosas espessas (lúpus eritematoso cutâneo); aparecimento ou agravamento de erupção cutânea com descamação (psoríase); dor no peito; síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS).
• Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis): doença pulmonar intersticial. Câncer da pele e de lábio (câncer da pele não-melanoma). Efusão coroidal (um tipo de distúrbio ocular).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimidos revestidos 5 mg + 12,5 mg e 10 mg + 25 mg

Embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de 5 mg + 12,5 mg contém:

Hemifumarato de bisoprolol	5 mg
Hidroclorotiazida	12,5 mg

Excipientes: dióxido de silício, estearato de magnésio, celulose microcristalina, amido de milho, fosfato de cálcio dibásico anidro, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto, dimeticona, macrogol, dióxido de titânio, hipromelose.

Cada comprimido revestido de 10 mg + 25 mg contém:

Hemifumarato de bisoprolol	10 mg
Hidroclorotiazida	25 mg

Excipientes: dióxido de silício, estearato de magnésio, celulose microcristalina, amido de milho, fosfato de cálcio dibásico anidro, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro preto, dimeticona, macrogol, dióxido de titânio, hipromelose.

Se você tomar mais comprimidos de Concor^® HCT do que deveria fale imediatamente com o seu médico. Dependendo de quão excessiva foi a dose, ele decidirá quais são as medidas necessárias. Os sintomas de uma dose excessiva podem incluir queda da pressão, batimento cardíaco lento, problemas cardíacos súbitos, tonturas, sonolência, problemas respiratórios repentinos, diminuição de açúcar no sangue. Caso necessário, deite-se, tome um pouco de água e peça ajuda a alguém.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Concor^® HCT pode ser tomado com ou sem alimentos.

Somente tome os seguintes medicamentos com Concor^® HCT com a recomendação do seu médico:

• Medicamentos utilizados para tratar pressão alta, angina pectoris ou batimentos cardíacos irregulares, como o verapamil e o diltiazem;
• Medicamentos utilizados no tratamento da pressão alta, como clonidina, metildopa, moxonodina, rilmenidina;
• Lítio, um medicamento para tratamento da depressão.

Consulte o seu médico se tomar Concor^® HCT com qualquer um dos seguintes medicamentos, porque pode ser necessário um acompanhamento especial:

• Medicamentos antagonistas do cálcio utilizados para tratar pressão alta ou angina pectoris (do tipo di-hidropiridina, como nifedipino e anlodipino);
• Medicamentos que possam produzir batimento irregular do coração com risco de vida (torsade de pointes), incluindo medicamentos utilizados para tratar batimentos cardíacos irregulares ou anormais, como quinidina, hidroquinidina, disopiramida (antiarrítmicos Classe IA), amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida; e medicamentos empregados para tratar outras doenças, como astemizol, bepridil, eritromicina intravenosa, halofantrina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina, vincamina.
• Medicamentos utilizados para tratar batimentos cardíacos irregulares ou anormais como lidocaína, fenitoína, flecainida, propafenona (antiarrítmicos Classe I);
• Outros medicamentos usados para tratar pressão alta ou medicamentos que podem levar a uma diminuição da pressão como efeito indesejado, como antidepressivos tricíclicos, barbitúricos, fenotiazinas;
• Medicamentos conhecidos como inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), utilizados no tratamento da pressão alta ou insuficiência cardíaca, como captopril ou enalapril;
• Digitálicos, utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca;
• Medicamentos antidiabéticos, incluindo insulina;
• Medicamentos que atuam no sistema nervoso, utilizados para estimular os órgãos internos ou para tratamento de glaucoma (parassimpaticomiméticos), ou usados em situações de emergência para tratar condições circulatórias graves (simpaticomiméticos);
• Medicamentos empregados durante cirurgia, como anestésicos ou certos relaxantes musculares;
• Betabloqueadores de aplicação local (tais como colírios para o tratamento do glaucoma);
• Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), utilizados para tratar artrite, dor ou inflamação;
• Medicamentos que podem levar à perda de potássio, tais como anfotericina B, corticosteroides, laxantes;
• Medicamentos que reduzem o nível de ácido úrico no sangue e na urina;
• Medicamentos que reduzem o colesterol, como colestiramina, colestipol;
• Medicamentos para o tratamento da depressão denominados inibidores da monoaminoxidase (exceto os inibidores da MAO-B);
• Mefloquina, utilizada na prevenção ou tratamento da malária;
• Derivados da ergotamina, usados na enxaqueca;
• Rifampicina, antibiótico muito usado no tratamento da tuberculose;
• Analgésicos à base de salicilatos.

Interações medicamento-exame laboratorial e não laboratorial

Aumento dos níveis de gordura, colesterol, ácido úrico ou açúcar no sangue, aumento dos níveis de açúcar na urina; alteração no balanço de líquidos e eletrólitos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Você deve conservar Concor^® HCT em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

• Os comprimidos revestidos de Concor^® HCT 5/12,5 mg são biconvexos, em forma de coração, rosa-claros e sulcados em ambos os lados.
• Os comprimidos revestidos de Concor^® HCT 10/25 mg são biconvexos, em forma de coração, na cor lilás e sulcados em ambos os lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0089.0372

Farmacêutico Responsável:
Alexandre Canellas de Souza
CRF-RJ nº 23277

Fabricado por:
Merck Healthcare KGaA,
Darmstadt - Alemanha

Importado e embalado por:
Merck S.A.
CNPJ 33.069.212/0001-84
Estrada dos Bandeirantes, 1099
Rio de Janeiro - RJ - CEP 22710-571
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.