Clopin Duo 75mg + 100mg, caixa com 10 comprimidos revestidos

Clopin Duo não deve ser utilizado caso você apresente alergia ou intolerância ao clopidogrel ou ácido acetilsalicílico ou mesmo a qualquer outro componente do produto.

Outras situações em que este medicamento não deve ser utilizado:

• Sangramento ativo, como úlcera péptica (estômago ou duodeno) ou hemorragia intracraniana (sangramento cerebral);
• Histórico de asma induzida pela administração de salicilatos ou substâncias com ação similar, principalmente fármacos anti-inflamatórios não esteroides;
• Diátese hemorrágica (situações que propiciam a ocorrência de sangramento);
• Insuficiência renal grave;
• Insuficiência hepática grave (insuficiência da função do fígado);
• Insuficiência cardíaca grave;
• Combinação com metotrexato em dose de 15 mg/semana ou mais;
• Último trimestre de gravidez;
• Alergia ou intolerância a outros anti-inflamatórios não esteroidais;
• Presença de asma, rinite e pólipos nasais (tipo de tumor benigno nas narinas).

Clopin Duo é contraindicado para o tratamento de crianças e adolescentes menores de 18 anos.

Este medicamento é contraindicado em caso de suspeita de dengue.

Dependendo da sua condição, o seu médico irá determinar o período de tempo durante o qual você precisa tomar Clopin Duo.

Clopin Duo deve ser administrado com um pouco de líquido, por via oral, com ou sem alimentos.

Clopin Duo deve ser administrado em dose única diária (1 comprimido no mesmo horário). Você deve tomar o medicamento regularmente e no mesmo horário todos os dias. Caso tenha uma cirurgia programada (inclusive dentária), informe seu médico e/ou cirurgiãodentista que você toma Clopin Duo.

Pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) sem elevação do segmento ST, angina instável ou infarto do miocárdio (IM) sem onda Q

A administração consiste em 1 comprimido ao dia de Clopin Duo. A duração ideal do tratamento não foi estabelecida. Estudos clínicos suportam o uso do medicamento por 12 meses e o benefício máximo foi alcançado com 3 meses de uso.

Pacientes com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST

A administração consiste em 1 comprimido ao dia de Clopin Duo. A terapêutica deve ser iniciada o mais cedo possível, após o início dos sintomas e prolongada por, pelo menos, quatro semanas. O benefício da combinação de clopidogrel e AAS por mais de quatro semanas não foi estudado.

Prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos

Incluindo acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes com fibrilação atrial (FA) documentada do tipo permanente ou que tenha ocorrido em pelo menos dois episódios intermitentes nos últimos 6 meses, que não podem fazer uso de terapia com anticoagulantes orais (antagonistas da vitamina K) - a dose recomendada é de 1 comprimido de Clopin Duo ao dia.

Pacientes Pediátricos

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas na população pediátrica.

Pacientes idosos

Nenhum ajuste na dosagem se faz necessário para os pacientes idosos.

Pacientes com Insuficiência Renal

Clopin Duo não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência renal grave; e a experiência terapêutica é limitada em pacientes com insuficiência renal leve e moderada.

Pacientes com Insuficiência Hepática

Clopin Duo não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática grave; e a experiência terapêutica é limitada em pacientes com doença hepática moderada, que podem ter risco aumentado de hemorragias.

Pacientes que estejam atualmente controlados com doses terapêuticas equivalentes e concomitantes de ácido acetilsalicílico e clopidogrel

Nesta situação, a terapia pode ser mudada diretamente para Clopin Duo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Caso você se esqueça de tomar uma dose de Clopin Duo, mas se lembre até 12 horas do horário habitual, tome sua dose assim que possível e continue o tratamento no horário habitual. Caso você se lembre após 12 horas do horário habitual, simplesmente espere pelo horário e tome a próxima dose, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Não tome duas doses com intervalo menor que 12 horas, e nunca tome duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O início do tratamento deve ser realizado sob supervisão médica.

Distúrbios hematológicos e sangramento

Devido ao risco de sangramento e efeitos hematológicos indesejáveis, a contagem de células sanguíneas e/ou outros testes apropriados devem ser considerados sempre que surgirem sintomas clínicos suspeitos durante o tratamento e devido ao risco aumentado de sangramento.

Deve ser utilizado com cautela caso se encontre sob risco aumentado de sangramento decorrente de trauma, cirurgia ou outras condições patológicas. Se for submetido a uma cirurgia eletiva e não for desejável o efeito antiplaquetário, o clopidogrel deve ser descontinuado 5 a 7 dias antes da cirurgia.

O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes que tiveram lesões com propensão a sangrar (particularmente gastrintestinal e intraocular).

Clopin Duo pode demorar mais que o usual para parar o sangramento. Você deve relatar qualquer sangramento incomum (local ou duração) ao médico.

Informe aos seus médicos e dentistas que está tomando clopidogrel e ácido acetilsalicílico antes que qualquer cirurgia seja marcada e antes de tomar qualquer outro medicamento.

Deve ser usado com cautela caso tenha histórico de úlceras gastrintestinais, incluindo úlcera crônica ou recidivas ou ainda histórico de sangramentos gastrintestinais.

Acidente vascular cerebral recente

Em pacientes com alto risco de eventos isquêmicos recorrentes com ataque isquêmico transitório ou AVC recente, a associação de AAS e clopidogrel pode acarretar aumento de sangramentos maiores. O médico sempre deverá ser informado do uso de Clopin Duo em tais situações.

Púrpura Trombocitopênica Trombótica – PTT (tipo de distúrbio das plaquetas que resulta em pequenas manchas avermelhadas no corpo)

Muito raramente têm sido reportados casos de púrpura trombocitopênica trombótica, uma doença funcional das plaquetas (PTT) após o uso de clopidogrel).

Hemofilia adquirida

Hemofilia (doença que afeta a coagulação do sangue) adquirida tem sido relatada após o uso de clopidogrel. Pacientes com diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida devem ser monitorados e tratados por especialistas e clopidogrel deve ser descontinuado.

Insuficiência Renal ou cardiovascular

Em pacientes com insuficiência renal ou pacientes com insuficiência cardiovascular, o ácido acetilsalicílico pode aumentar o risco de dano renal ou insuficiência renal aguda.

Portadores de Doenças Respiratórias Obstrutivas

O ácido acetilsalicílico pode desencadear broncoespasmo e induzir ataques de asma ou outras reações de hipersensibilidade.

Hiperuricemia (aumento do ácido úrico)

Em doses baixas, o ácido acetilsalicílico reduz a excreção do ácido úrico. Essa redução pode desencadear crises de gota em pacientes predispostos.

Portadores de deficiência da G6PD (glicose-6-fosfato desidrogenase)

Em pacientes que sofrem com deficiência da enzima G6PD, doença hereditária que afeta as células vermelhas do sangue, podendo induzir a hemólise (destruição das células sanguíneas) ou anemia hemolítica, com risco aumentado nos casos de dose alta, febre ou infecções agudas.

Infecções virais

Em certas doenças virais, especialmente as causadas por varicela e vírus influenza A e B, pode haver risco de alterações plaquetárias devendo-se avaliar o quadro.

Hipersensibilidade a analgésicos, anti-inflamatórios ou antirreumáticos e Síndrome de Reye

Deve-se avaliar o histórico de hipersensibilidade prévia e em casos de suspeita de Síndrome de Reye, que é uma doença muito rara e que pode afetar todos os órgãos do corpo, sendo mais prejudicial ao cérebro e fígado e com potencial risco para a vida do paciente, e que exige necessidade de ação médica imediata.

Farmacogenética

Em pacientes metabolizadores lentos da enzima hepática CYP2C19, clopidogrel nas doses recomendadas forma menos do metabólito ativo de clopidogrel e tem um efeito menor na função plaquetária.

Efeitos na capacidade de conduzir/operar máquinas

Clopin Duo não tem ou tem uma influência mínima sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas. Observe a ocorrência de sensação de tontura ou vertigem durante a terapia com Clopin Duo; em caso positivo, você deve evitar essas tarefas.

Gravidez

Se você estiver grávida ou sob suspeita, converse com seu médico imediatamente. Ele irá avaliar os benefícios para você e os riscos para o bebê do uso de Clopin Duo durante a gravidez.

A ação do ácido acetilsalicílico se dá pela inibição da síntese de prostaglandinas e isto pode afetar adversamente a gravidez e/ou o desenvolvimento embrio/fetal.

Durante a gravidez, o uso de salicilatos devem ser tomados somente após rigorosa avaliação de risco-benefício. Clopidogrel e ácido acetil salicílico não devem ser usados durante a gravidez a menos que na opinião do médico seja evidente a sua necessidade.

Clopin Duo não deve ser utilizado durante os dois primeiros trimestres da gravidez, a menos que as condições clínicas da gestante requeiram tratamento com clopidogrel em associação com o ácido acetilsalicílico.

Clopin Duo é contraindicado no terceiro trimestre da gravidez pelo potencial de ocorrência de risco fetal humano.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

Os componentes de Clopin Duo podem passar pelo leite materno. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Clopin Duo.

O sangramento é a reação mais comum relatada tanto em estudos clínicos quanto na experiência pós-comercialização; principalmente durante o primeiro mês de tratamento.

O sangramento pode ocorrer como sangramento no estômago ou intestino, em contusões, hematoma (sangramento anormal ou hematomas sob a pele), sangramento nasal e sangue na urina. Em um pequeno número de casos, sangramento no olho, dentro da cabeça (especialmente em idosos), no pulmão ou nas articulações também foi relatado. Se você cortar ou se ferir, pode levar mais tempo do que o normal para que o sangramento pare. Isto acontece devido à forma como o medicamento funciona, uma vez que o medicamento impede a formação de coágulos sanguíneos. Se você estiver preocupado com a sua hemorragia, deve procurar o seu médico imediatamente.

Procure o seu médico imediatamente se sentir:

• Febre, sinais de infecção ou cansaço extremo. Estes sinais podem ser devidos a uma diminuição rara de algumas células sanguíneas.
• Sinais de problemas hepáticos, como amarelecimento da pele e/ou olhos (icterícia), associados ou não a sangramento que aparece sob a pele, como pontos vermelhos; e ou confusão.
• Inchaço na boca ou distúrbios da pele, como erupções cutâneas, coceira e bolhas na pele. Estes podem ser sinais de uma reação alérgica.

As reações adversas que ocorreram com clopidogrel e ácido acetilsalicílico, isolados ou em combinação, durante estudos clínicos ou relatadas espontaneamente, foram descritas abaixo e classificadas conforme frequência de ocorrência como comum (> 1/100 e ≤ 1/10), incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100), rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000), muito rara (≤ 1/10.000) ou desconhecida (cuja frequência não pode ser determinada).

Reação comum (> 1/100 e ≤ 1/10)

• Distúrbios vasculares: hematoma (manchas arroxeadas na pele).
• Distúrbios respiratórios, torácicos ou do mediastino: sangramento nasal.
• Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: contusão.
• Distúrbios gerais e do local de administração: sangramento no local da punção de um vaso sanguíneo.
• Distúrbios gastrintestinais: dor abdominal, diarreia, sangramento gastrintestinal, indigestão.

Reação incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100)

• Distúrbios do sangue e sistema linfático: aumento do número de eosinófilos (um tipo de células brancas do sangue), leucopenia (contagem de leucócitos baixa), trombocitopenia (contagem de plaquetas baixa).
• Distúrbios do sistema nervoso: dor de cabeça, sangramento na parte interna do crânio especialmente em pacientes idosos), sensação de dormência/formigamento, tontura.
• Distúrbios oftalmológicos: sangramento ocular (pode ocorrer em diferentes partes do olho).
• Distúrbios gastrintestinais: úlcera (ferida) no estômago e duodeno, gastrite (inflamação no estômago), vômito, náusea, constipação, flatulência (gases).
• Distúrbios dermatológicos: prurido (coceira), erupção cutânea (vermelhidão), púrpura (sangramento, manchas ou placas vermelhas ou roxas na pele).
• Distúrbios renais e urinários: sangue na urina.
• Exames complementares de diagnóstico: tempo de sangramento prolongado, diminuição da contagem de neutrófilos (células brancas do sangue), diminuição da contagem de plaquetas (componentes do sangue importantes para a coagulação).

Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000)

• Distúrbios do sangue e sistema linfático: neutropenia, incluindo neutropenia grave (redução do número de neutrófilos, um tipo de célula branca no sangue).
• Distúrbios do ouvido e labirinto: vertigem (sensação de que você ou os objetos à sua volta se encontram em movimento quando na realidade não estão).
• Distúrbios gastrintestinais: sangramento na região abdominal.
• Distúrbios mamários e do sistema reprodutivo: ginecomastia (aumento de mamas).

Reação muito rara (≤ 1/10.000)

• Distúrbios do sangue e sistema linfático: púrpura trombótica trombocitopênica (caracterizada por redução do número de plaquetas e anemia, associadas a febre, problemas neurológicos ou renais), insuficiência da medula óssea (redução ou parada da produção de células do sangue pela medula óssea), anemia aplástica (produção insuficiente de células sanguíneas de todos os tipos pela medula óssea), pancitopenia (redução do número de células sanguíneas de todos os tipos), bicitopenia (diminuição do número de dois tipos de células do sangue), agranulocitose ou granulocitopenia (diminuição do número de células brancas do tipo granulócito no sangue), trombocitopenia grave (contagem de plaquetas muito baixa), hemofilia A adquirida (dificuldade de coagulação do sangue), anemia (quantidade de hemoglobina, substância que transporta o oxigênio no sangue, abaixo do normal), anemia hemolítica em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) (anemia devida à ruptura das células vermelhas do sangue em pacientes com uma determinada alteração genética, que causa deficiência da enzima G6PD)*.
• Distúrbios cardíacos: síndrome de Kounis (reação alérgica ao ácido acetilsalicílico ou clopidogrel, que pode causar dor no peito, vasoespasmo e infarto do miocárdio).
• Distúrbios do sistema imunológico: choque anafilático (reação alérgica grave), reações anafilactoides (reação alérgica grave), doença do soro (reação alérgica imunológica que ocorre no soro sanguíneo), reação cruzada de hipersensibilidade ao fármaco entre tienopiridinas (reação alérgica com o uso concomitante com outras drogas da mesma classe do clopidogrel, como ticlopidina e prasugrel); síndrome autoimune da insulina, que pode levar a hipoglicemia grave, particularmente em pacientes com subtipo HLA DRA4; piora dos sintomas alérgicos da alergia alimentar.
• Distúrbios do metabolismo e nutricionais: hipoglicemia (nível de açúcar no sangue baixo), gota (acúmulo de ácido úrico no sangue, que gera inflamação e dor nas juntas).
• Distúrbios psiquiátricos: alucinações (sensações atribuídas a causas objetivas que, na realidade, não existem), confusão mental (pensamento caótico, dificuldade de pensar com clareza e agilidade).
• Distúrbios do sistema nervoso: alterações do paladar, perda ou diminuição do paladar.
• Distúrbios do ouvido e labirinto: perda de audição, zumbido.
• Distúrbios vasculares: sangramento grave, sangramento no corte da cirurgia, vasculite [inflamação na parede dos vasos sanguíneos (incluindo púrpura de Henoch-Schönlein*, um tipo de vasculite)], pressão baixa.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: sangramento do trato respiratório, sangramento no pulmão, broncoespasmo (contração das vias aéreas que causa dificuldade de respirar), inflamação no pulmão, edema pulmonar não cardiogênico (inchaço do pulmão que não é devido a um problema no coração) com uso crônico e no contexto de uma reação de hipersensibilidade devido ao ácido acetilsalicílico, pneumonia eosinofílica (doença na qual um tipo de célula branca do sangue chamado eosinófilo se acumula no pulmão).
• Distúrbios gastrintestinais: sangramento no estômago ou intestino, pancreatite (inflamação no pâncreas), inflamação no esôfago, ulceração esofágica (ferida no esôfago), perfuração, gastrite erosiva (inflamação no estômago que causa feridas ou sangramento), inflamação no duodeno (parte inicial do intestino), úlcera gastroduodenal com ou sem perfurações (feridas ou perfurações no estômago e duodeno), úlceras (feridas) no intestino delgado (jejuno e íleo) e grosso (cólon e reto), colite (inflamação no intestino) e perfuração intestinal, dor de estômago. As reações gastrintestinais relacionadas ao ácido acetilsalicílico podem ou não estar associadas a sangramento e podem ocorrer com qualquer dose de ácido acetilsalicílico e em pacientes com ou sem sintomas de alerta ou história prévia de eventos gastrintestinais. Colite (inflamação no intestino), estomatite (inflamação da mucosa da boca), pancreatite (inflamação no pâncreas) aguda no contexto de uma reação de hipersensibilidade (alergia) ao ácido acetilsalicílico.
• Distúrbios hepatobiliares: insuficiência hepática aguda (fígado), lesão hepática, principalmente hepatocelular (tipo de lesão no fígado causada por medicamentos), hepatite (inflamação do fígado), elevação de enzimas hepáticas (aumento da quantidade de enzimas produzidas pelo fígado no sangue), alterações dos parâmetros laboratoriais de função hepática (resultados alterados de exames que avaliam a função do fígado), hepatite crônica (inflamação crônica do fígado).
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: dermatite bolhosa (reação inflamatória da pele que se manifesta em forma de bolhas e que pode ser de vários tipos, denominados necrose epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, ou pustulose exantemática generalizada aguda), angioedema (inchaço das camadas mais internas da pele), síndrome de hipersensibilidade induzida por medicamentos (reação que se manifesta por erupções na pele, febre e comprometimento de diversos órgãos), erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (reação grave caracterizada por manchas na pele, febre e mal estar e que pode afetar diversos órgãos internos), erupção eritematosa ou esfoliativa (reação alérgica de origem imunológica manifestada por lesões na pele, febre e mal estar), urticária (irritação da pele manifestada por vergões e coceira), eczema (inflamação na pele que gera sintomas como coceira, inchaço e vermelhidão), líquen plano (doença inflamatória que afeta a pele, mucosas, unhas e couro cabeludo), erupção fixa medicamentosa (lesão na pele que ocorre sempre no mesmo local quando em contato com uma determinada droga).
• Distúrbios dos tecidos musculoesquelético e conjuntivo: hemartrose (sangramento músculoesquelético), artrite (inflamação nas juntas), artralgia (dor nas juntas), mialgia (dor muscular).
• Distúrbios renais e urinários: falência renal (parada de funcionamento dos rins), insuficiência renal aguda (mau funcionamento dos rins, especialmente em pacientes com insuficiência renal existente, descompensação cardíaca, síndrome nefrítica ou tratamento concomitante com diuréticos), glomerulonefrite (inflamação nos rins), creatinina no sangue aumentada.
• Distúrbios gerais e alterações no local de administração: febre, edema (inchaço).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Insuficiência renal

A experiência com clopidogrel é limitada em pacientes com insuficiência renal grave. Portanto, clopidogrel deve ser usado com cautela nesta população.

Doença hepática

A experiência é limitada em pacientes com doença hepática grave que possam apresentar diátese hemorrágica. Clopidogrel deve ser utilizado com cautela nesta população.

Comprimidos revestidos 75 mg + 100 mg

Embalagens com 10 e 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Clopin Duo contém:

Bissulfato de clopidogrel	97,875 mg (equivalente a 75 mg de clopidogrel base)
Ácido acetilsalicílico	100 mg

Excipientes: amido, manitol, macrogol, hiprolose, celulose microcristalina, estearilfumarato de sódio, dióxido de silício, ácido esteárico, óxido de ferro vermelho, hipromelose, dióxido de titânio, polissorbato 80.

A superdosagem com clopidogrel pode levar a um aumento do tempo de sangramento e resultar em hemorragia. Procure um serviço de saúde em caso de ingestão de dose maior que a recomendada, ou a qualquer indício de sangramento.

A ingestão de até 150 mg/kg ou 6,5 g de ácido acetilsalicílico não foi associada a toxicidade significativa. Os principais sintomas que podem ser observados são desconforto gastrintestinal, zumbido, taquipneia (respiração acelerada).

Doses muito altas de ácido acetilsalicílico podem resultar em morbidade e mortalidade significativas. Pode ocorrer hiperpneia (respiração muito acelerada), diaforese (sudorese intensa), febre, estado mental alterado, convulsões, coma, edema (inchaço) no cérebro ou pulmão e morte.

A ingestão contínua de doses acima da indicada pode causar, especialmente em idosos, manifestações neurológicas, como confusão, delírio e agitação. Coagulopatia (problemas na coagulação do sangue), lesão do fígado e arritmias (alterações no padrão de batimento do coração) são complicações raras de sobredosagem grave.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Você deve informar ao seu médico se estiver tomando ou tenha tomado os seguintes medicamentos:

• Defibrotida: pode ocorrer risco aumentado de sangramento devido ao aumento da capacidade de prevenir a coagulação; o uso concomitante de Clopin Duo com este medicamento é desaconselhado;
• Vacina da gripe (influenza): pode ocorrer aumento do risco de desenvolvimento da Síndrome de Reye (doença rara que pode afetar o sangue, fígado e cérebro em crianças e adolescentes de 2 a 17 anos de idade); o uso concomitante de Clopin Duo com este medicamento é desaconselhado;
• Diclofenamida: pode resultar no aumento dos níveis de salicilato (derivado do ácido acetilsalicílico). O uso concomitante de Clopin Duo com este medicamento é desaconselhado.

Medicamentos que podem aumentar o risco de sangramento, tais como:

• Agentes antiplaquetários orais (usados para prevenir a formação de coágulos no sangue), como: dipiridamol, cloridrato de prasugrel, ticagrelor, cloridrato de ticlopidina;
• Agentes antiplaquetários injetáveis, tais como: abciximabe, eptifibatida, tirofibana;
• Anticoagulantes orais (medicamentos usados para reduzir a coagulação sanguínea), tais como: apixabana, dabigatrana, rivaroxabana, varfarina, cumarina;
• Anticoagulantes injetáveis (medicamentos usados para reduzir a coagulação sanguínea), tais como: argatrobana, bemiparina, bivalirudina, certoparina sódica, dalteparina sódica, enoxaparina, fondaparinux sódico, heparina, nadroparina cálcica;
• Agentes fibrinolíticos (medicamentos que dissolvem coágulos no sangue): alteplase recombinante, reteplase, tenecteplase, estreptoquinase;
• Vasodilatadores (medicamentos para melhorar a circulação): pentoxifilina, treprostinila, cilostazol;
• Antagonistas da trombina (medicamento usado para distúrbios das plaquetas): anagrelida;
• Outros medicamentos que podem aumentar o risco de sangramento: cloranfenicol, modafinila, isoniazida; nitroglicerina, quinidina; vitamina A, sulfimpirazona;
• Medicamentos com propriedades semelhantes às da heparina (usados para evitar a formação de coágulos): polissulfato sódico de pentosana;
• Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (diclofenaco, dipirona, naproxeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, ácido mefenâmico, meloxicam, naproxeno, nimesulida, piroxicam, tenoxicam, ácido tolfenâmico, valdecoxibe), incluindo os inibidores da COX-2 geralmente usados no tratamento de condições dolorosas e/ou inflamatórias de músculos e/ou articulações (celecoxibe, etoricoxibe): o uso concomitante destes medicamentos com Clopin Duo não é recomendado;
• Fitoterápicos (medicamentos à base de plantas): Ginkgo biloba, dente-de-leão (Taraxacum spp.), kava (Piper methysticum), astragalus (Astragalus propinquus), óleo de borragem (Borago officinalis), óleo de semente de groselha negra (Ribes nigrum), anis (Pimpinella anisum), mirtilo (Vaccinium myrtillus), prímula (Oenothera biennis L.), guggul (Commiphora wightii), ulmária (Filipendula ulmaria), chaparral (Larrea tridentata), alho (Allium sativum), Leonurus cardiaca, óleo de cravo (Syzygium aromaticum), angélica (Angelica archangelica), cúrcuma (Curcuma longa), bodelha ou fava-do-mar (Fucus vesiculosus), Scutellaria sp., espinheiro (Crataegus ssp.), unha-de-gato (Uncaria tomentosa), alcaçus (Glycyrrhiza sp.), boldo (Plectranthus barbatus), Menyanthes trifoliata, gengibre (Zingiber officinale), Arnica sp, Tanacetum parthenium (Feverfew).
• Medicamentos usados para o tratamento de depressão e ansiedade: tais como antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, amoxapina, desipramina, doxepina, imipramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, maprotilina); inibidores seletivos de neurotransmissores (desvenlafaxina, venlafaxina); inibidores seletivos da recaptação de serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, vortioxetina, vilazodona); inibidores seletivos da recaptação de norepinefrina e serotonina (duloxetina, milnaciprana, sibutramina, levomilnaciprana); e outros medicamentos para o tratamento da depressão, como a moclobemida: o uso concomitante de clopidogrel com estes medicamentos deve ser realizado com cautela.
• Medicamentos usados para o tratamento de gastrite e úlceras gástricas (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol): o uso concomitante de Clopin Duo com estes medicamentos é desaconselhado.
• Metotrexato: este medicamento é usado para o tratamento da artrite reumatoide ou psoríase e, devido à presença de ácido acetilsalicílico, Clopin Duo pode inibir a depuração nos rins do metotrexato, o que pode levar à toxicidade da medula óssea (ou seja, a diminuição da “filtragem” do metotrexato nos rins pode ser reduzida, e seu acúmulo no organismo pode causar dano ao tecido responsável pela produção das células do sangue).
• Acetazolamida: este é um medicamento usado para tratar o glaucoma (aumento da pressão ocular) ou para aumentar o fluxo de urina: devido à presença de ácido acetilsalicílico, o uso concomitante deste medicamento com Clopin Duo deve ser realizado com cautela, pois existe um risco aumentado de acidose metabólica (condição na qual há mudança no equilíbrio do sangue por excesso de componentes ácidos, provocando distúrbios do metabolismo).
• Nicorandil, um medicamento usado para tratar angina (dor no peito): por conter ácido acetilsalicílico, o uso concomitante com Clopin Duo pode resultar em aumento do risco de complicações graves, como ulceração (ferida), perfuração ou hemorragia gastrintestinal; o uso concomitante de Clopin Duo com este medicamento é desaconselhado.
• Medicamentos usados para o tratamento de gota (probenecida, benzobromarona, sulfinpirazona): o uso concomitante deste medicamento com Clopin Duo deve ser realizado com cautela, pois o ácido acetilsalicílico pode reduzir o efeito destes medicamentos.
• Medicamentos usados para o tratamento de infecções causadas por HIV (vírus da imunodeficiência humana), como o efavirenz, etravirina ou tenofovir: o uso concomitante de Clopin Duo com estes medicamentos deve ser realizado com cautela, pois o ácido acetilsalicílico pode aumentar o risco de insuficiência renal.
• Medicamentos usados para o tratamento de algumas formas de epilepsia (ácido valproico, valproato de sódio, carbamazepina): o uso concomitante de Clopin Duo com estes medicamentos deve ser realizado com cautela, pois o ácido acetilsalicílico pode aumentar os níveis sanguíneos destes medicamentos.
• Vacina contra o vírus da varicela (catapora): recomenda-se que os pacientes não recebam medicamentos contendo salicilatos (tais como o ácido acetilsalicílico do Clopin Duo) por um intervalo de seis semanas após receberem a vacina contra varicela. Casos de síndrome de Reye [doença rara que pode afetar o sangue, fígado e cérebro; com sintomas como náusea, vômito, mudança de personalidade com irritabilidade, combatividade ou confusão, delírio, convulsões e perda de consciência; podendo levar a coma ou morte cerebral] ocorreram após o uso de salicilatos durante infecções pelo vírus da varicela.
• Substâncias químicas que podem reduzir a eficácia do ácido acetilsalicílico: carbonato de alumínio, hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio, cálcio, aminoacetato de dihidroxialumínio, carbonato de sódio de di-hidroxialumínio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, trissilicato de magnésio, bicarbonato de sódio.
• Diclofenamida: este medicamento é usado para tratamento de uma condição hereditária que causa ataques de fraqueza muscular ou perda de movimento muscular que vêm e vão: devido à presença de ácido acetilsalicílico, o uso concomitante deste medicamento com Clopin Duo é contraindicado, por poder resultar em níveis elevados deste medicamento.
• Medicamentos usados para tratar a hipertensão (pressão alta): da classe dos bloqueadores do canal de cálcio (anlodipino, clevidipino, nifedipino, nisolpidino, nicardipino, isradipino, felodipino, nimodipino, verapamil) ou benzodiazepínicos (diltiazem): devido à presença de clopidogrel, o uso concomitante deste medicamento com Clopin Duo pode resultar em diminuição do efeito antiplaquetário e aumento do risco de trombose (formação de coágulos).
• Medicamentos utilizados para inibir a imunidade: (ciclosporina, tacrolimo): o uso concomitante com Clopin Duo deve ser utilizado com cautela pois pode resultar em risco aumentado de dano aos rins.
• Medicamentos utilizados para controle da pressão do sangue, da classe dos inibidores da conversão de angiotensina II (alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, cloridrato de delapril, enalaprilate, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, pentopril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril); dos betabloqueadores (acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, esmolol, labetalol, levobunolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, oxprenolol, pembutolol, pindolol, practolol, propranolol, sotalol, timolol); ou magaldrato: por conter ácido acetilsalicílico, o uso concomitante com Clopin Duo pode resultar na redução da eficácia destes medicamentos e possível aumento da pressão do sangue.
• Medicamentos da classe dos corticosteroides (betametasona, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, parametasona, triancinolona) ou o fitoterápico Ephedra (Ma Huang): por conter ácido acetilsalicílico, o uso concomitante com Clopin Duo pode aumentar o risco de dano ou ferida na parede do intestino.
• Antibióticos (levofloxacino, norfloxacino, ofloxacino): por conter ácido acetilsalicílico, o uso concomitante com Clopin Duo pode aumentar o risco de convulsão.
• Medicamentos usados no tratamento da diabetes (tais como insulina, pranlintida, tolbutamida): por conter ácido acetilsalicílico, o uso concomitante com Clopin Duo pode aumentar o risco de hipoglicemia.
• Medicamentos que podem ter sua concentração no organismo aumentada quando em uso concomitante com ácido acetilsalicílico ou clopidogrel podendo resultar em efeitos colaterais ou toxicidade: repaglinida, amiodarona, pralatrexato, selexipague, digoxina, bupropiona, medicamentos utilizados para tratar determinados tipos de câncer (paclitaxel, pemetrexede); transtorno bipolar (lítio).
• Medicamentos que podem aumentar a concentração de clopidogrel no organismo e resultar em efeitos colaterais: analgésicos potentes (morfina, fentanil, codeína).
• Medicamentos que, quando administrados concomitantemente com clopidogrel, podem reduzir sua eficácia: cimetidina; cetoconazol; fluconazol; felbamato.
• Diuréticos (medicamentos utilizados para aumentar a excreção de água e sódio pelos rins): amilorida, bendroflumetiazida, benzotiazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, clopamida, ciclopentiazida, diazóxido, eplerenona, espironolactona, ácido etacrínico, furosemida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, meticlotiazida, metolazona, politiazida, triantereno, torasemida, triclormetiazida, xipamida - o uso concomitante com Clopin Duo pode resultar em redução da eficácia diurética, hipercalemia (altos níveis de potássio) ou possível dano aos rins.

Interações entre Clopin Duo e alimentos

• Suco de toranja: o uso concomitante com Clopin Duo, por conter clopidogrel, pode resultar na redução da exposição do organismo à forma ativa do clopidogrel;
• Alimentos que podem aumentar risco de sangramento com clopidogrel: suco de toranja, mirtilo, alho, ômega 3, aipo;
• Tamarindo: o uso concomitante com Clopin Duo, por conter ácido acetilsalicílico, pode resultar no aumento da toxicidade dos salicilatos (componentes derivados do ácido acetilsalicílico).

Interações entre Clopin Duo e álcool

Por conter ácido acetilsalicílico, Clopin Duo, quando utilizado concomitantemente com álcool, pode resultar em risco aumentado de sangramento gastrintestinal (no estômago ou intestino).

Interações entre Clopin Duo e resultados de exames laboratoriais

• Por conter ácido acetilsalicílico, o uso de Clopin Duo pode levar a resultados falso positivos de hemocultura fecal (teste de Guaiac) devido à possibilidade de ocorrência de sangramento gastrintestinal;
• Por conter ácido acetilsalicílico, o uso de Clopin Duo pode interferir em ensaios de mensuração, resultando em um falso aumento de determinadas substâncias, como acetaminofeno e glicose.

Interação entre Clopin Duo e tabaco

Por conter clopidogrel, o uso concomitante de Clopin Duo e tabaco pode resultar em aumento dos efeitos antiplaquetários (de prevenção da formação de coágulos) do clopidogrel.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Clopin Duo apresenta-se na forma de comprimido revestido rosa, circular, biconvexo e liso em ambas as faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0573.0718

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP 30.138

Registrado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 - 20º andar
São Paulo - SP
CNPJ 60.659.463/0029-92
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Guarulhos - SP

Venda sob prescrição médica.