Clafordil 1000mg, 1 frasco-ampola com pó para solução de uso intravenoso ou intramuscular

Preparo do produto

Clafordil para administração intramuscular ou intravenosa deve ser reconstituído com o diluente adequado. Agite para dissolver. Antes do uso, inspecione a solução para a presença de partículas em suspensão e descoloração. Para evitar problemas de contaminação, deve-se tomar cuidado durante a reconstituição para assegurar assepsia. Uma coloração amarelada da solução após a reconstituição não indica alteração na eficácia do produto.

A cefotaxima não deve ser misturada com outros antibióticos na mesma seringa ou no mesmo líquido de infusão, principalmente os aminoglicosídeos.

Clafordil para infusão pode ser preparado nos seguintes fluidos de infusão: água para injetáveis, cloreto de sódio a 0,9% e glicose 5%.

Após a reconstituição

Clafordil após ser reconstituído com água para injetáveis se mantém quimicamente estável no período de 12 horas em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C e protegido da luz e por 24 horas sob refrigeração de 2°C a 8°C.

Clafordil após ser reconstituído com cloreto de sódio 0,9% se mantém quimicamente estável no período de 12 horas em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C, protegido da luz e sob refrigeração entre 2°C a 8°C.

Clafordil após ser reconstituído com glicose 5% se mantém quimicamente estável no período de 24 horas em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C, protegido da luz e sob refrigeração entre 2°C a 8°C.

Entretanto, como regra geral, as soluções devem ser usadas imediatamente após a preparação.

Administração

Administração intravenosa

Para injeção intravenosa, o conteúdo de 1 frasco-ampola de Clafordil é diluído em água para injetáveis. Após a reconstituição, a solução deve ser administrada por um período de 3 a 5 minutos.

Infusão intravenosa

Se doses maiores são necessárias, pode-se administrá-las por infusão intravenosa.

Para uma infusão curta, 2 g de Clafordil são dissolvidos em 40 mL de água para injetáveis ou em soluções usuais de infusão (ex: cloreto de sódio 0,9% ou glicose 5%) e devem ser administrados durante 20 minutos.

Para infusão de gotejamento contínuo, 2 g de Clafordil são dissolvidos em 100 mL de uma das soluções de infusão citadas acima e administradas durante 50-60 minutos.

Soluções de bicarbonato de sódio não devem ser misturadas a Clafordil.

Administração intramuscular

O conteúdo de Clafordil é dissolvido em 2 ou 4 mL de água para injetáveis. A solução deverá ser injetada profundamente no músculo glúteo (nádegas). É aconselhável não administrar mais do que 4 mL de um mesmo lado da nádega. É recomendada a injeção intravenosa caso a dose diária exceda 2 g ou se Clafordil 1 g for administrado mais do que duas vezes ao dia.

Posologia do Clafordil

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Adultos e adolescentes acima de 12 anos de idade

A posologia e a via de administração devem ser determinadas pela susceptibilidade do organismo causal, gravidade da infecção e condição do paciente. A menos que prescrito de outro modo, adultos e crianças acima de 12 anos devem receber 1 a 2 g de Clafordil a cada 12 horas.

Nos casos de infecções com patógenos (microrganismos que causam doenças) de menor susceptibilidade, pode ser necessário aumentar a dose diária (veja tabela abaixo). É recomendada a administração intravenosa caso as doses diárias excedam a 2 g. Contudo, nos casos em que a dose diária exceder a 4 g, obrigatoriamente a via de administração deverá ser a intravenosa.

O seguinte esquema posológico serve como guia:

Para o tratamento da gonorreia recomenda-se uma dose única de 0,5 g por via intramuscular (o tratamento da gonorreia causada por microrganismos menos sensíveis requer aumento da dose). Os pacientes deverão ser examinados quanto à sífilis antes de se iniciar o tratamento com Clafordil.

Para a profilaxia de infecções pós-cirúrgicas recomenda-se administrar uma dose de 1 a 2 g, 30 a 60 minutos antes do início da cirurgia. Dependendo do risco de infecção esta mesma dose pode ser repetida.

Duração do tratamento

Como na terapia com antibióticos em geral, a administração de Clafordil deve ser prolongada por um mínimo de 48 a 72 horas após abaixar a temperatura do paciente, ou após a constatação da erradicação bacteriana.

Não há estudos dos efeitos de Clafordil administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa ou intramuscular, conforme recomendado pelo médico.

Recém-nascidos, bebês e crianças

Bebês e crianças até 12 anos (<50 kg) devem receber Clafordil na dose diária de 50 a 100 mg/Kg de peso corporal em intervalos de 6 a 12 h. Em casos onde ocorram infecções com risco de vida pode-se utilizar a dose diária de 150 a 200 mg/Kg de peso corporal. Crianças com peso igual ou acima de 50 kg devem seguir a posologia dos adultos.

No caso de uso de Clafordil em prematuros e recém-nascidos de até 1 semana, a dose diária por via intravenosa deve ser de 50 – 100 mg/Kg de peso corporal, em intervalo de 12 horas, enquanto que para prematuros e recém-nascidos de 1 a 4 semanas deve ser de 75 – 150 mg/kg em intervalos de 8 horas.

Posologia em pacientes com insuficiência renal e em diálise

Se a depuração de creatinina for menor que 10 mL/min, a dose de manutenção deve ser reduzida para a metade da normal. A dose inicial depende da susceptibilidade do patógeno e da severidade da infecção.

Estas dosagens recomendadas foram baseadas em experiências em adultos.

Quando o clearance de creatinina não puder ser medido, pode ser calculado com referência ao nível de creatinina sérico, usando a seguinte fórmula de Cockroft em adultos:

Homens

Clcr (mL/min) = peso (kg) x (140 – idade em anos) / 72 x creatinina sérica (mg/dL).

Homens

Clcr (mL/min) = peso (kg) x (140 – idade em anos) / 0,814 x creatinina sérica (μmol/L).

Mulheres

Clcr (mL/min) = 0,85 x valor acima obtido.

Em pacientes sob hemodiálise, administrar 1 a 2 g diariamente, dependendo da gravidade da infecção. No dia da hemodiálise, a cefotaxima deve ser administrada após a sessão de diálise.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Clafordil?

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Caso haja esquecimento de administração de uma dose, esta deverá ser feita assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da aplicação seguinte, deve-se esperar por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

A função renal (dos rins) deve ser monitorada em pacientes tratados concomitantemente com aminoglicosídeos (outra classe de antibióticos).

Alterações no sangue

Leucopenia (redução dos glóbulos brancos no sangue), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) e, muito raramente, insuficiência da medula óssea (funcionamento insuficiente/inadequado da medula óssea), pancitopenia (diminuição global de elementos celulares do sangue [glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas]), ou agranulocitose (diminuição de alguns tipos de leucócitos do sangue) pode se desenvolver durante o tratamento com cefotaxima. Para tratamentos com duração superior a dez dias, deve ser realizada uma monitoração sanguínea e a interrupção do uso de Clafordil deve ser considerada no caso de resultados anormais.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

No caso de aparecimento de reações adversas como tonturas, a capacidade de concentração e reação pode estar prejudicada.

Nestes casos o paciente deve evitar dirigir veículos ou operar máquinas.

Sensibilidade cruzada

Como pode ocorrer alergia cruzada entre penicilinas e cefalosporinas em 5 a 10% dos casos, o uso de Clafordil deve ser realizado com extremo cuidado em pacientes sensíveis à penicilina; monitoração cuidadosa é mandatória na primeira administração. Reações de hipersensibilidade (alérgicas ou anafilaxia) que ocorram com estas duas famílias de antibióticos podem ser sérias ou mesmo fatais.

Advertências do Clafordil

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O tratamento com este produto deve ser individual e não adaptável a outra pessoa. Ainda que os sintomas apresentados sejam iguais aos seus, ela pode ter um tipo de infecção diferente, logo a medicação não vai ter a ação esperada, podendo causar danos para sua saúde.

Pacientes com história de reações alérgicas ou tendência à alergia, particularmente, com relação aos antibióticos beta-lactâmicos devem conversar com seu médico.

Caso ocorra uma reação de hipersensibilidade, o tratamento deve ser interrompido.

Diarreia, particularmente grave ou persistente, ocorrendo durante o tratamento ou nas semanas iniciais após o tratamento, especialmente com antibióticos de amplo espectro, pode ser sintomática de doença associada a Clostridium difficile, na sua forma mais severa, a colite pseudomembranosa (infecção do intestino). Este diagnóstico raro, mas de condição possivelmente fatal, é confirmado por endoscopia (exame através de imagens internas) e/ou histologia (exame de parte do tecido). O diagnóstico mais eficaz para a doença associada ao Clostridium difficile é a investigação das fezes.

Na suspeita de diagnóstico de colite pseudomembranosa, a cefotaxima deve ser interrompida imediatamente e a terapia com um antibiótico apropriado e específico deve ser iniciada sem demora (exemplo: vancomicina ou metronidazol). A doença associada ao Clostridium difficile pode ser favorecida pela parada de fezes. Drogas que inibem a motilidade intestinal não devem ser administradas.
Igualmente a outros antibióticos, o uso prolongado de Clafordil pode resultar em crescimento excessivo de organismos não-susceptíveis (resistentes). É essencial avaliação repetida da condição do paciente. Se ocorrer superinfecção durante a terapia, medidas apropriadas devem ser tomadas.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Infecções e Infestações

Desconhecida

Superinfecção.

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Incomum

Leucopenia, eosinofilia (aumento de um tipo de leucócito no sangue chamado eosinófilo), trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas sanguíneas).

Desconhecida

Insuficiência da medula óssea, pancitopenia, neutropenia, agranulocitose, anemia hemolítica (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue em decorrência da destruição prematura dos mesmos).

Distúrbios do sistema imunológico

Incomum

Reação de Jarisch-Herxheimer (complicação benigna e autolimitada do tratamento antimicrobiano que apresenta os seguintes sintomas: cefaleia, febre, calafrios, mal-estar, hipotensão e sudorese, dores articulares e musculares, náusea, exacerbação de lesões de pele).

Desconhecida

Reações anafiláticas (reações alérgicas graves e imediatas), angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem alérgica), broncoespasmo (contração dos brônquios e bronquíolos), choque anafilático (reação alérgica grave).

Distúrbios do Sistema Nervoso

Incomum

Convulsões (contrações súbitas e involuntárias dos músculos secundárias a descargas elétricas cerebrais).

Desconhecida

Encefalopatia (ex.: perda da consciência, movimentos anormais), dor de cabeça, tontura.

Distúrbios cardíacos

Desconhecida

Arritmia (descompasso dos batimentos do coração) após a infusão em bolus (administração intravenosa por infusão rápida).

Distúrbios gastrointestinais

Incomum

Diarreia.

Desconhecida

Náusea, vômito, dor abdominal, colite pseudomembranosa (infecção do intestino causado por uma bactéria).

Distúrbios hepatobiliares

Incomum

Aumento das enzimas do fígado (AST (TGO), ALT (TGP), LDH, gamma-GT e/ou fosfatase alcalina) e/ou bilirrubina (pigmento amarelo produto da degradação da hemoglobina).

Desconhecida

Hepatite (inflamação do fígado), às vezes com icterícia (cor amarelada da pele e olhos).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Incomum

Rash (erupção cutânea), prurido (coceira), urticária (erupção na pele, geralmente de origem alérgica, que causa coceira).

Desconhecida

Eritema multiforme (distúrbio da pele resultante de uma reação alérgica), síndrome de Stevens-Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, onde grandes extensões de pele ficam vermelhas e morrem, resultantes principalmente de uma reação tóxica a vários medicamentos), pustulose exantematosa aguda generalizada (pequenas lesões de pele com conteúdo purulento secundárias à determinada medicação com aparecimento por todo o corpo).

Distúrbios renais e urinários

Incomum

Diminuição da função dos rins/aumento da creatinina, particularmente quando coadministrado com aminoglicosídeos.

Desconhecida

Falência renal aguda, nefrite intersticial (tipo de inflamação dos rins).

A administração de altas doses de antibióticos beta-lactâmicos, particularmente em pacientes com insuficiência nos rins, pode resultar em encefalopatia (disfunção do sistema nervoso central) (com prejuízo da consciência, movimentos anormais e convulsão).

Distúrbios gerais e no local da administração

Muito comum

Dor no local da aplicação (no caos de injeção intramuscular).

Incomum

Febre, reações inflamatórias no local da aplicação, incluindo flebite/tromboflebite (inflamação de uma veia).

Desconhecida

Reações sistêmicas à lidocaína (no caso de injeção intramuscular quando o solvente contém lidocaína).

Distúrbios hepáticos

Aumento nos níveis séricos (níveis no sangue) das enzimas hepáticas (do fígado) (AST (TGO), ALT (TGP), LDH, gamma-GT e/ou fosfatase alcalina) e/ou bilirrubina (produto da degradação da hemoglobina presente nos glóbulos vermelhos) tem sido reportados.

Essas anormalidades laboratoriais, que podem ser explicadas pela infecção, raramente excedem duas vezes o limite superior normal e conclui o padrão do dano hepático (do fígado), geralmente colestático (com parada ou dificuldade da excreção da bile) e muito frequentemente assintomático (sem sintomas).

Superinfecção

Como ocorre com outros antibióticos, o uso prolongado de Clafordil pode resultar em crescimento excessivo de organismos não-susceptíveis.

Jarisch-Herxheimer

Durante tratamento para infecções causadas por espiroquetas (um tipo de microrganismo), podem ocorrer reações de Jarisch-Herxheimer, caracterizadas por ocorrência ou piora dos sintomas gerais como: febre, calafrios, cefaleia e dores articulares.

A ocorrência de um ou mais dos seguintes sintomas tem sido relatada após várias semanas de tratamento de borreliose (infecção causada por uma espiroqueta): erupção cutânea, prurido, febre, leucopenia (redução de leucócitos no sangue), aumento das enzimas hepáticas (do fígado), dificuldade em respirar, desconforto nas articulações. Até certo ponto estas manifestações são consistentes com os sintomas da doença principal para o qual o paciente está sendo tratado.

Para administração IM (intramuscular)

Quando administrados em solventes contendo lidocaína, podem ocorrer reações sistêmicas especialmente

Em casos de injeções intravenosas inadvertidas, em casos de injeções aplicadas em locais altamente vascularizados e em caso de overdose.

Visto que alguns destes sintomas (por exemplo: colite pseudomembranosa, anafilaxia e algumas alterações dos elementos sanguíneos) podem, sob certas circunstâncias trazer risco de vida, é essencial que o paciente informe ao médico qualquer reação grave.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Gravidez e amamentação

Cefotaxima sódica atravessa a barreira placentária (passa para o sangue do bebê). Embora experimentos em animais não tenham revelado nenhuma má-formação ou efeito tóxico em fetos, Clafordil não deve ser utilizado durante a gravidez, pois a segurança da cefotaxima não foi estabelecida na gravidez humana.

Como cefotaxima é excretada no leite, mães que estejam amamentando devem interromper o tratamento com Clafordil.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Idosos

Em pacientes idosos, acima de 80 anos de idade, a meia-vida de cefotaxima aumenta moderadamente a cerca de 2,5 horas.

O volume de distribuição é inalterado comparado com voluntários sadios jovens.

Não há advertências e recomendações especiais sobre o uso adequado desse medicamento por pacientes idosos.

Insuficiência renal

Em casos de insuficiência renal, a dose deve ser modificada de acordo com o clearance (taxa em que uma substância é removida do organismo pelos rins) de creatinina calculado, se necessário, com base na creatinina sérica (no sangue).

O conteúdo de sódio da cefotaxima sódica deve ser levado em consideração (48,3 mg/g) em pacientes que necessitam de restrição de sódio.

Cada frasco-ampola contém

1048,3 mg de Cefotaxima sódica (equivalente a 1000 mg de cefotaxima base).

Cada ampola de diluente contém

5 mL de água para injetáveis.

Apresentação do Clafordil

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Pó injetável

Embalagens contendo 20 frascos-ampola de 1000 mg acompanhados com 20 ampolas de diluente de 5 mL.

Embalagens contendo 20, 50 ou 100 frascos-ampola de 1000 mg.

Via de administração: intravenosa ou intramuscular.

Uso adulto e pediátrico.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Sintomas

Assim como para outros antibióticos beta-lactâmicos, há risco de ocorrência de encefalopatia (disfunção do sistema nervoso central) reversível, em casos de administração de altas doses de Clafordil. Não existe antídoto específico.

Tratamento

O tratamento é sintomático e deve ser acompanhado das medidas de suporte do estado geral. Aos primeiros sinais de choque anafilático (transpiração, náusea, cianose) interromper imediatamente a administração, mas deixar a cânula venosa no local ou providenciar uma canulação venosa. Além das medidas usuais de emergência, colocar o paciente na posição horizontal com as pernas elevadas e as vias aéreas desobstruídas.

Aplicar imediatamente epinefrina por via intravenosa (diluir 1 mL da apresentação comercial a 1:1000 para 10 mL).

No início, injeta-se lentamente 1 mL desta solução (equivalente a 0,1 mg) de epinefrina enquanto se monitora o pulso e a pressão sanguínea (observar distúrbios do ritmo cardíaco). A administração pode ser repetida. A seguir, quando necessário, restabelecer o volume circulante com expansores de plasma por via intravenosa, como albumina humana, solução balanceada de eletrólitos, poligelina, etc.

Em seguida, aplicar glicocorticóides por via intravenosa, por exemplo, 250 a 1000 mg de metilprednisolona. Esta administração pode ser repetida.

Outras medidas terapêuticas como: respiração artificial, inalação de oxigênio, administração de anti-histamínicos podem ser empregadas a critério médico.

As dosagens recomendadas são referentes a um adulto de peso normal. Em crianças, a redução da dose deve ser feita em relação ao peso corporal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Medicamento-medicamento

A administração concomitante ou subsequente de drogas potencialmente nefrotóxicas (que causam dano às estruturas dos rins) como furosemida, ou aminoglicosídeos, exige uma estreita monitoração da função renal (dos rins) já que se corre o risco do aumento de creatinina, diminuindo assim sua função renal.

Clafordil não poderá ser administrado em uma mesma seringa com outros antibióticos ou em mesma solução para infusão; isto se aplica para todos os aminoglicosídeos.

Por inibir a excreção renal (eliminação através da urina), a administração simultânea de probenecida aumenta a concentração de cefotaxima sérica (no sangue) e prolonga a sua duração de ação.

Medicamento-alimento

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interação entre alimentos e Clafordil.

Medicamento-testes laboratoriais

Pacientes em uso de Clafordil podem apresentar resultados falso-positivos ao teste de Coombs (teste que detecta anticorpos). O mesmo pode ocorrer com determinações não enzimáticas de glicosúria (presença de glicose na urina).

Portanto, a glicosúria deverá ser determinada por métodos enzimáticos durante o tratamento com Clafordil.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Clafordil deve ser mantido em embalagem original e em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C e protegido da luz.

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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

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Pó cristalino branco à amarelo claro. Após reconstituição solução límpida, incolor a levemente amarelada, isenta de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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