Ciclosporina Germed Pharma 25mg, caixa com 50 cápsulas gelatinosas moles com microemulsão

Se você é alérgico (hipersensível) à ciclosporina ou a qualquer outro componente de listado nesta bula. Caso isto se aplique a você, não utilize ciclosporina e informe ao seu médico.

Caso ache que possa ser alérgico, consulte seu médico.

Siga cuidadosamente as instruções de seu médico. Não exceda a dose recomendada.

Quando e como tomar ciclosporina

É importante que você tome as doses de ciclosporina na mesma hora todos os dias, principalmente se você for um paciente transplantado. Sua dose diária deve sempre ser dividida em duas doses.

Remova a cápsula do blíster. Engula a cápsula toda com um copo de água.

Quanto tomar de ciclosporina

Seu médico indicará a dose correta de ciclosporina dependendo do seu peso e se você tomará ciclosporina após transplante ou como tratamento para psoríase grave, eczema, artrite reumatoide, síndrome nefrótica ou uveítes. Seu médico dirá a frequência com que você deve tomar o medicamento.

Se você teve um transplante de órgão ou medula óssea, a dose total usualmente está dentro do intervalo de 2,0 mg/kg/dia e 15,0 mg/kg/dia dividida em duas doses. Geralmente, as doses mais altas são usadas após transplante e as doses mais baixas são usadas quando o transplante de órgão ou de medula óssea tenha se estabilizado. Seu médico ajustará a sua dose ideal. Para fazer isto podem ser necessários alguns testes de sangue.

Para o tratamento de uveíte endógena, a dose total usualmente está dentro do intervalo de 5,0 mg/kg/dia e 7,0 mg/kg/dia dividida em duas doses.

Para o tratamento de síndrome nefrótica, a dose total usualmente está dentro do intervalo de 2,5 g/kg/dia e 5,0 mg/kg/dia em adultos e 2,5 mg/kg/dia a 6,0 mg/kg/dia em crianças dividida em duas doses.

Para o tratamento de artrite reumatoide grave, a dose total usualmente está dentro do intervalo de 3,0 mg/kg/dia e 5,0 mg/kg/dia dividida em duas doses.

Para o tratamento de eczema e psoríase grave, a dose total usualmente está dentro do intervalo de 2,5 mg/kg/dia e 5,0 mg/kg/dia dividida em duas doses.

Siga as instruções do seu médico e nunca troque a dose sem orientação médica, independente de você estar se sentindo bem.

Por quanto tempo tomar ciclosporina

Seu médico lhe dirá por quanto tempo você precisará tomar ciclosporina, dependendo se você está tomando após transplante ou para o tratamento de condições graves da pele, artrite reumatoide, uveítes ou síndrome nefrótica.

Para eczema grave, o tratamento usualmente dura 8 semanas.

Continue a tomar ciclosporina conforme orientações do seu médico.

Se você tiver dúvidas sobre quanto tempo tomar ciclosporina, converse com seu médico ou farmacêutico.

Se você parar de tomar ciclosporina

Interromper o tratamento com ciclosporina pode aumentar o risco de rejeição do seu órgão transplantado.

Não pare de tomar ciclosporina a menos que seu médico tenha orientado, mesmo que você se sinta bem.

Se você tomou anteriormente uma formulação oral de ciclosporina diferente

Seu médico irá monitorá-lo cuidadosamente por um curto período durante a transferência de uma formulação para a outra.

Quando você mudar de uma formulação oral de ciclosporina para a outra, você pode sentir alguns efeitos colaterais. Se isto acontecer, informe ao seu médico ou farmacêutico, pois pode significar que sua dose precisa ser ajustada. Nunca ajuste a dose sozinho, a menos que o médico tenha orientado você.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

Se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que você se lembrar, a menos que esteja quase no horário da próxima dose. Retorne para o esquema anterior.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Caso esteja recebendo ciclosporina para transplante, ele será prescrito a você somente por um médico com experiência em transplantes.

Você vai perceber que as orientações contidas nesta bula podem variar dependendo se você está recebendo o medicamento para transplante ou tomando ele para sua doença autoimune.

Siga atentamente todas as instruções do médico. Elas podem ser diferentes das informações gerais contidas nesta bula.

Tenha cuidado especial ao utilizar ciclosporina:

Devido ao álcool (etanol) contido nos componentes listados nesta bula:

• Se você tem ou teve problemas relacionados com álcool;
• Se você tem epilepsia ou qualquer problema de fígado;
• Se você estiver grávida;
• Se você estiver amamentando;
• Se for administrar o medicamento para uma criança.

Se qualquer uma destas condições se aplicar a você, informe ao seu médico antes da administração de ciclosporina.

• A ciclosporina suprime o sistema imunológico, causando risco elevado de desenvolvimento de cânceres, principalmente de pele e do sistema linfoide. Portanto, você deve limitar sua exposição à luz solar e à luz UV vestindo roupas de proteção apropriada e aplicar filtro solar com alto fator de proteção;
• Ao suprimir o sistema imunológico, a ciclosporina também pode afetar a capacidade do seu organismo de combater infecções. Caso você apresente qualquer sintoma de infecção (por exemplo, febre ou dor de garganta), você deve informar ao seu médico imediatamente;
• Se você apresentar problemas no fígado;
• Se você apresentar problemas nos rins. Seu médico realizará exames de sangue com frequência e poderá ajustar a sua dose, caso seja necessário;
• Se ocorrer aumento na pressão arterial. Seu médico irá medir sua pressão arterial frequentemente e poderá lhe dar um anti-hipertensivo, caso seja necessário;
• A ciclosporina pode reduzir a quantidade de magnésio no seu organismo. Por esta razão, seu médico pode prescrever a você suplementos de magnésio, principalmente após sua cirurgia, caso tenha sido transplantado;
• Se você apresentar níveis elevados de potássio no sangue;
• Se você tiver gota;
• Se você precisar receber uma vacina. Antes consulte o seu médico;
• Qualquer outro medicamento que você receba.

Caso você apresente qualquer um destes sintomas, informe ao seu médico imediatamente.

Se você estiver recebendo ciclosporina para doenças que não sejam relacionadas a transplantes (uveíte intermediária ou posterior e uveíte de Behçet, dermatite atópica, artrite reumática severa e síndrome nefrótica), você não deve tomar ciclosporina em caso de:

• Poroblemas nos rins (exceto síndrome nefrótica);
• Infecções não-controladas;
• Qualquer tipo de câncer;
• Hipertensão não-controlada. Se você desenvolver hipertensão durante o tratamento e não puder controlá-la, você deve parar o ciclosporina.

A ciclosporina não deve ser administrada a crianças com doenças que não sejam decorrentes de transplantes, com exceção do tratamento de síndrome nefrótica. Quando utilizada para o tratamento de uveíte de Behçet, ciclosporina deve ser utilizada com cautela em pacientes que apresentem sintomas neurológicos da doença.

Seu médico acompanhará cuidadosamente sua terapia com ciclosporina se você for idoso e estiver tratando de psoríase ou dermatite atópica. Você não deve receber simultaneamente raios UVB ou fototerapia se estiver tomando ciclosporina para o tratamento de psoríase ou dermatite atópica.

Monitoramento durante o seu tratamento com o ciclosporina

Seu médico irá avaliar:

• Os níveis de ciclosporina no seu sangue, principalmente em pacientes transplantados;
• Sua pressão arterial, regularmente, antes do início do tratamento e durante o tratamento;
• A função de seus rins e fígado;
• Seus lipídeos séricos.

Pergunte ao seu médico caso tenha dúvidas sobre como ciclosporina funciona ou por que este medicamento foi prescrito a você.

Idosos

A experiência com a administração de ciclosporina em idosos é limitada. Sua função renal deve ser monitorada com cuidado especial. Se você tem mais de 65 anos e possui psoríase ou dermatite atópica, você deverá ser tratado somente em caso de doença incapacitante.

Crianças e adolescentes

A experiência com ciclosporina em crianças ainda é limitada, exceto no tratamento da síndrome nefrótica.

Crianças a partir de 1 ano de idade que receberam ciclosporina na posologia padrão e não apresentaram problemas específicos. Em diversos estudos, pacientes pediátricos necessitaram e toleraram doses mais altas de ciclosporina por kg de peso corpóreo, do que as doses utilizadas em adultos.

Gravidez e amamentação

Peça a orientação do seu médico ou farmacêutico antes de utilizar qualquer medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico caso esteja grávida ou planeja engravidar.

A experiência com ciclosporina durante a gravidez é limitada. Em geral, ciclosporina não deve ser tomada durante a gravidez. Se for necessário tomar este medicamento, seu médico discutirá com você sobre os benefícios e possíveis riscos de utilizá-lo durante a gravidez.

Informe ao seu médico se você está amamentando. A amamentação não é recomendada durante o tratamento com ciclosporina, pois a ciclosporina passa para o leite e pode afetar o seu bebê.

Condução e utilização de máquinas

Você pode se sentir sonolento, desorientado ou ter visão turva após tomar ciclosporina. Tenha cuidado ao dirigir ou operar máquinas enquanto estiver tomando ciclosporina até saber como isso o afeta.

Informações importantes sobre um dos excipientes de ciclosporina

Este medicamento contém 11.8% vol de álcool etílico, isto é, até 500 mg de dose em indicações de transplantes, o equivalente a 12,6 mL de cerveja ou 5 mL de vinho, por dose.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Como todos os medicamentos, ciclosporina pode apresentar efeitos colaterais em algumas pessoas, embora nem todas as apresentem.

A dose deste medicamento precisa ser cuidadosamente ajustada pelo seu médico, pois uma dose excessiva pode afetar seus rins. Portanto, você terá que fazer testes de sangue regulares e visitar o hospital, principalmente após transplantes.

Isto dará a você a chance de falar com seu médico sobre seu tratamento e mencionar os problemas que você tiver.

Algumas reações adversas podem ser sérias

• Assim como outros medicamentos que suprimem o sistema imunológico, a ciclosporina pode afetar a capacidade do seu organismo de combater infecções e pode causar tumores ou outros cânceres, principalmente da pele. Caso você apresente alterações na visão, perda ou falta de coordenação, perda de memória, dificuldade para falar ou entender o que os outros falam e fraqueza muscular, estes podem ser sinais e sintomas de uma infecção no cérebro chamada de leucoencefalopatia multifocal progressiva;
• Distúrbios cerebrais com sinais como crises epilépticas, confusão, desorientação, sensibilidade reduzida, alterações da personalidade, agitação, insônia, distúrbios na visão, cegueira, coma, paralisia de parte ou de todo o corpo, rigidez no pescoço, falta de coordenação com ou sem anormalidades na fala ou nos movimentos oculares;
• Inchaço do fundo do olho que pode estar associado com visão turva e possível comprometimento visual devido ao aumento da pressão no interior da cabeça (hipertensão intracraniana benigna);
• Problemas e danos hepáticos, com ou sem amarelamento da pele e olhos, náusea, perda de apetite e urina escura;
• Distúrbio renal, com ou sem micção muito reduzida;
• Baixo nível de hemácias ou plaquetas, o que pode estar associado a pele pálida, cansaço, falta de ar, urina escura (sinal de quebra de hemácias), hematomas ou sangramento sem motivos claros, confusão, desorientação, estado de alerta mental reduzido e problemas renais.

Caso você apresente qualquer um desses efeitos, informe ao seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas são muito comuns

• Reações adversas muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) são: perda de apetite, nível glicêmico elevado, tremor involuntário no corpo, cefaleia, pressão arterial elevada, náusea, vômitos, dor abdominal, constipação, diarreia, crescimento excessivo das gengivas, crescimento excessivo de pelos no corpo e rosto e distúrbios renais.

Algumas reações adversas são comuns

• Reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) são: baixo nível de leucócitos, convulsões, dormência ou formigamento, rubores, úlcera estomacal, distúrbios hepáticos, acne, erupção cutânea, febre e inchaço geral.

Algumas reações adversas são raras

• Reações adversas raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) são: ciclo menstrual anormal.

Outras reações adversas com frequência desconhecida

A frequência não pode ser estimada com base nos dados disponíveis. Baixo nível de hemácias, baixo nível de plaquetas no sangue, alto nível de lipídeos no sangue, alto nível de ácido úrico ou potássio no sangue, baixos níveis de magnésio no sangue, distúrbio no nervo com sensação de dormência ou formigamento nos dedos das mãos e dos pés, enxaqueca ou cefaleia severa geralmente acompanhada por náusea, vômitos e sensibilidade à luz, inflamação no pâncreas com dor abdominal superior severa, crescimento excessivo de cabelo, dor ou fraqueza muscular, espasmo muscular, dor nos membros inferiores, aumento dos seios em homens, cansaço e ganho de peso.

Se qualquer dessas reações afetar você gravemente, informe ao seu médico.

Se você notar qualquer outra reação adversa não mencionada nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento Genérico, Lei n°. 9.787, de 1999.

Cápsula mole 25, 50 ou 100 mg

Embalagens contendo 20, 30 ou 50 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Cada cápsula gelatinosa mole de 25 mg contém:

Ciclosporina	25 mg
Excipiente q.s.p	1 cápsula mole

Excipientes: álcool etílico, éter dietilenoglicol monoetílico, macrogol 6 ésteres, acetato de racealfatocoferol, óleo de rícino etoxilado, gelatina, óxido de ferro preto, propilenoglicol, glicerol, dióxido de titânio, água purificada.
Componentes cápsula mole: gelatina, óxido de ferro preto, propilenoglicol, glicerol, dióxido de titânio.

Cada cápsula gelatinosa mole de 50 mg contém:

Ciclosporina	50 mg
Excipiente q.s.p	1 cápsula mole

Excipientes: álcool etílico, éter dietilenoglicol monoetílico, macrogol 6 ésteres, acetato de racealfatocoferol, óleo de rícino etoxilado, gelatina, propilenoglicol, glicerol, dióxido de titânio, água purificada.
Componentes da cápsula mole: gelatina, propilenoglicol, glicerol, dióxido de titânio.

Cada cápsula gelatinosa mole de 100 mg contém:

Ciclosporina	100 mg
Excipiente q.s.p	1 cápsula mole

Excipientes: álcool etílico, éter dietilenoglicol monoetílico, macrogol 6 ésteres, acetato de racealfatocoferol, óleo de rícino etoxilado, gelatina, óxido de ferro preto, propilenoglicol, glicerol, dióxido de titânio, água purificada.
Componentes da cápsula mole: gelatina, óxido de ferro preto, propilenoglicol, glicerol, dióxido de titânio.

Se você acidentalmente tomar uma dose maior que a necessária do medicamento, avise ao seu médico imediatamente, ou vá para o hospital mais próximo. Você pode precisar de cuidados médicos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se você toma ou tomou recentemente qualquer outro medicamento. Lembre-se também dos medicamentos não prescritos pelo médico. Pode ser necessário ajustar a dose, tomar outras precauções ou, em alguns casos, parar de tomar um dos medicamentos.

Peça orientação ao seu médico caso precise de tratamento concomitante:

• Com medicamentos que possam afetar os níveis de potássio, por exemplo, medicamentos que possuam potássio ou suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, determinados anti-hipertensivos;
• Com metotrexato, um medicamento para tratar tumores, psoríase grave e artrite reumatoide grave;
• Com medicamentos que podem aumentar ou reduzir os níveis séricos de ciclosporina. O médico pode verificar a concentração de ciclosporina no seu sangue ao iniciar ou descontinuar outro tratamento médico;
• Medicamentos que podem reduzir as concentrações de ciclosporina: barbitúricos (medicamentos que ajudam a dormir), determinados anticonvulsivantes (por exemplo, carbamazepina, fenitoína), octreotida (conhecido com Sandostatin^®), medicamentos antibacterianos utilizados para tratar a tuberculose, orlistate (utilizado para auxiliar na perda de peso), fitoterápicos que contém erva de São João, ticlopidina (utilizada após AVC), determinados anti-hipertensivos (bosentana) e antifúngicos utilizados para tratar infecções nos dedos dos pés e nas unhas (terbinafina);
• Medicamentos que podem aumentar as concentrações de ciclosporina: antibióticos (por exemplo, eritromicina, azitromicina), antifúngicos (voriconazol, itraconazol), medicamentos utilizados para problemas cardíacos ou pressão arterial elevada (diltiazem, nicardipino, verapamil, amiodarona), metoclopramida (utilizada para acabar com enjoo), contraceptivos orais, danazol (utilizado para tratar distúrbios menstruais), medicamentos para tratar gota (alopurinol), ácido cólico e seus derivados (utilizados para tratar cálculos biliares), inibidores de protease utilizados para tratar o HIV, imatinibe (utilizado para tratar leucemia ou tumores) e colchicina;
• Com outros medicamentos que podem afetar os rins, como os agentes antibacterianos (gentamicina, tobramicina, ciprofloxacino), antifúngicos que contêm anfotericina B, agentes utilizados contra infecção no trato urinário contendo trimetoprima, anticancerígenos que contêm melfalana, medicamentos utilizados para reduzir a quantidade de ácido no estômago (inibidores da secreção de ácido do tipo antagonista do receptor H2), tacrolimo, analgésicos (anti-inflamatórios não esteroidais como o diclofenaco), derivados do ácido fíbrico (utilizados para reduzir a gordura no sangue);
• Com nifedipina (utilizada para tratar hipertensão arterial e dor cardíaca), você pode apresentar inchaço na gengiva, a qual se expande até os dentes;
• Com medicamentos que a concentração pode aumentar quando utilizados com ciclosporina, incluindo alisquireno (para tratamento de pressão alta), digoxina (utilizada para tratar problemas cardíacos), agentes redutores de colesterol (inibidores da HMG-CoA redutase, também chamados de estatinas), prednisolona, etoposídeo (utilizado no tratamento de câncer), bosentana (utilizado para reduzir a pressão arterial), dabigatrana (anticoagulante oral utilizado para prevenir AVC), repaglinida (antidiabético oral), imunossupressores (everolimo, sirolimo), ambrisentana e anticancerígenos específicos chamados antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina);
• Com medicamentos cujas concentrações podem diminuir quando usados em conjunto com ciclosporina, incluindo Myfortic^® (um imunossupressor) e Revolade^® (usado para tratar distúrbios hemorrágicos).

Uso de ciclosporina com alimentos e bebidas

Não use ciclosporina com toranja (grapefruit) ou suco de toranja, pois isto pode alterar o efeito de ciclosporina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Solução oral / Cápsula / Solução injetável

Indicações no caso de transplante

Transplante de órgãos sólidos [1]

A eficácia de ciclosporina foi demonstrada em 13 estudos globais que avaliaram o sucesso na taxa de transplantes utilizando ciclosporina em comparação a outros agentes imunossupressores. Foram realizados estudos clínicos em diversas regiões (Europa, Austrália e América do Norte). Alguns destes estudos incluíram uma avaliação de diferentes órgãos sólidos, incluindo transplante alogênico de rins, fígado, coração, coração-pulmão combinados, pulmão ou de pâncreas. Nos estudos clínicos realizados, a dose de ciclosporina utilizada nos pacientes submetidos a transplante variou de 10 a 25 mg/kg ao dia como dose inicial do tratamento e variou de 6 a 8 mg/kg ao dia como dose de manutenção.

Os estudos clínicos são apresentados nas Tabelas a seguir.

Transplante de rins e pâncreas

A Tabela 1 apresenta os estudos clínicos realizados principalmente em pacientes submetidos a transplante renal e a Tabela 2 apresenta os estudos clínicos realizados apenas em pacientes submetidos a transplante renal. A Tabela 1 também inclui os pacientes submetidos a transplante de pâncreas. Os estudos inclusos nestas tabelas confirmam que a ciclosporina administrada em combinação com esteroides é um tratamento eficaz no transplante renal. A sobrevida em um ano após enxerto aumentou significativamente nos pacientes tratados com ciclosporina em comparação à terapia controle.

Tabela 1 - Transplante de órgãos sólidos – Estudos clínicos europeus e estudo clínico australiano

Número do Estudo/ País	Características do Estudo	Órgão (N)
Estudo Nº 1 Cambridge, RU	Centro único CsA vs. Histórico AZA+CS	Rim (63) Fígado (7) Pâncreas (10) Incluindo Rim/Pâncreas (7) Rim/Fígado (1) Pâncreas/Fígado (1)
Estudo Nº 2 Austrália	Centro único, randomizado CsA vs. AZA+CS+ALG	Rim (29 total; 14 Ciclosporina)
Estudo Nº 3 Europeu Estudo multicêntrico	Multicêntrico, randomizado CsA vs AZA+Pred	Rim (232 total; 117 Ciclosporina)
Estudo Nº 4 Suécia	Centro único; CsA (4 pacientes) CsA + Pred (16) vs. Controle histórico	Rim (20)
Estudo Nº 5 Finlândia	Multicêntrico CsA vs. AZA+MP vs. CsA IV+ MP	Rim (9) (32) (32)

RU: Reino Unido;
CsA: ciclosporina;
AZA: azatioprina;
CS: corticosteroides;
ALG: globulina antilinfócito;
Pred: prednisona;
MP: metilprednisolona;
IV: intravenoso;
N: número de pacientes.

Tabela 2 - Transplante de órgãos sólidos – Estudos clínicos norte-americanos

Número do Estudo País	Características do Estudo	Órgão (N)
Estudo Nº 2 EUA	Grupo I: CsAa + TDD Grupo II: CsAb Grupo III: CsAc Todos os pacientes receberam CS	Rim Grupo I: 12 Grupo II: 20 Grupo III: 34
Estudo Nº 5 EUA	CsA +baixa dose de Pred vs. AZA+ ATG	Rim (98 total; 47 CsA)
Estudo Nº 7 EUA	CsA + CS+ diuréticos vs. AZA+ CS+ diuréticos	Rim (27 total; 14 CsA)
Estudo Nº 15 EUA	Aberto, randomizado CsA+Pred vs. AZA+Pred	Rim (41 total; 21 CsA)
Canadense, Multicêntrico	Randomizado, CsA vs. AZA + CS	Rim (209 ; 103 CsA)

TDD: drenagem do ducto torácico;
CsA: ciclosporina;
CS: corticosteroides;
Pred: prednisona;
ATG: globulina antilinfócito;
AZA: azatioprina;
^a . CsA administrada em dose única no dia do transplante e posteriormente.
^b . CsA administrada 2-30 dias antes do transplante, sem TDD.
^c . CsA administrada em dose única no dia do transplante e posteriormente sem TDD.

Transplante hepático

No transplante hepático (vide Tabela 4), os estudos clínicos demonstraram que a taxa de sobrevida em um ano dos pacientes foi mais alta no grupo que recebeu ciclosporina do que nos controles históricos que estavam sob regimes imunossupressores prévios.

A maior parte dos treze óbitos foi atribuída a complicações cirúrgicas, a infecções agudas (que geralmente ocorreram imediatamente após o transplante e que, possivelmente, foram causadas por procedimentos em órgãos e para preservação) ou a recidiva da doença inicial.

Os episódios de rejeição aguda geralmente foram controlados ao se aumentar a administração de esteroides. Por outro lado, foram observados episódios de nefrotoxicidade que foram resolvidos com redução da dose de ciclosporina. Os estudos clínicos demonstraram que a terapia com ciclosporina e esteroides apresenta uma vantagem considerável em comparação à terapia padrão com azitromicina e esteroides.

Tabela 4 - Transplante de órgãos sólidos – Estudos hepáticos

Número do Estudo País	Desenho	Órgão (N)	Pacientes/ Sobrevida após enxerto
Estudo Nº 4 EUA	Braço único CsA+CS vs. Controle Histórico Com TDD	Fígado (14)	71% (CsA) 32% (Controle histórico)
Estudo Nº 14 EUA	Braço único CsA +CS vs. Controle Histórico	Fígado 26 (17 adultos, 9 crianças)	64% versus 32% (Controle histórico)

CsA: ciclosporina;
CS: corticosteroides;
TDD: drenagem do ducto torácico.

Transplante cardíaco e cardíaco-pulmonar

No transplante cardíaco, os estudos clínicos demonstraram que as taxas de sobrevida em um ano e 18 meses dos pacientes foram significativamente mais altas nos pacientes tratados com ciclosporina do que nos pacientes do grupo controle. Dez dos 28 pacientes incluídos em transplante cardíaco não apresentaram episódios de rejeição após o transplante.

No transplante cardíaco-pulmonar, a taxa de sobrevida em um ano foi de 67% nos pacientes tratados com ciclosporina. Tanto em transplantes cardíacos quanto em transplantes cardíaco-pulmonares, os episódios de hepatotoxicidade e nefrotoxicidade suspeitas foram controlados ao se reduzir a dose de ciclosporina. Infecções pulmonares sérias foram observadas e a maioria delas foi tratada com sucesso.

Os resultados dos estudos clínicos realizados nos pacientes submetidos a transplante cardíaco ou cardíaco-pulmonar estão resumidos na Tabela 5 a seguir.

Tabela 5 - Transplante de órgãos sólidos - Estudos Cardíacos e Cardíacos-pulmonares

Número do Estudo País	Desenho	Órgão (N)	Sobrevida dos pacientes em 1 ano (%)
Estudo Nº 9 EUA	CsA+Pred+ ATG vs. Histórico (AZA+CS+ATG)	Coração (28) Coração/Pulmão (6)	76% vs. 62% 67%
Estudo Nº 99 EUA	Piloto CsA + Pred	Coração (12)	67%

CsA: ciclosporina;
Pred: prednisona;
ATG: globulina antitimócito;
AZA: azatioprina.

Transplante de medula óssea [2]

A eficácia de ciclosporina em receptores de transplante de medula óssea (BMT) foi demonstrada em oito estudos realizados na Europa e nos EUA com um total de 227 pacientes. Foram realizados sete estudos para a prevenção da doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) e um estudo para o tratamento da GVHD aguda. Cinco centros europeus (UE 1-5) e um centro dos EUA (EUA Nº 6) realizaram estudos não randomizados “abertos” para a prevenção da GVHD. Um estudo randomizado (EUA Nº 3) foi realizado para a prevenção da GVHD e um estudo randomizado (EUA N° 11) foi realizado para o tratamento da GVHD aguda. Seis pacientes no estudo (EUA Nº 6) receberam ciclosporina na tentativa de reverter a GVHD aguda e grave estabelecida (Grau III-IV). Estes pacientes não receberam tratamento anterior com ciclosporina e a GVHD foi resistente a outras terapias. Os resultados destes estudos foram comparados a estudos da terapia com metotrexato (MTX) na prevenção da GVHD (controles históricos nos estudos abertos) e a um estudo da terapia com esteroides no tratamento da GVHD. Estes estudos continham 227 pacientes: 204 pacientes haviam recebido BMT e haviam recebido tratamento para profilaxia da GVHD e 23 pacientes haviam recebido tratamento para a GVHD estabelecida. No total, havia 20 pacientes com incompatibilidade ao HLA nestes estudos.

A dose de ciclosporina variou nos diferentes estudos. A dose habitual para a prevenção da GVHD era de 12,5 mg/kg/dia. Contudo, diversos centros europeus iniciaram com uma dose mais alta (20-25 mg/kg/dia) durante os primeiros dias e, então, reduziram a dose gradualmente para 12,5 mg/kg/dia. A maioria dos centros manteve a dose inalterada e a reduziram após vários meses, geralmente descontinuando a dose após 4-6 meses. A dose de ciclosporina utilizada para o tratamento da GVHD foi de aproximadamente 15 mg/kg/dia. Esta dose foi reduzida gradualmente com o passar do tempo e foi descontinuada em cerca de 6 meses. Na maioria das vezes, ciclosporina era administrada uma ou duas vezes ao dia, porém, em um centro, ela era administrada três vezes ao dia. Na maioria dos estudos, caso a formulação I.V. da ciclosporina fosse utilizada, ela era administrada a cerca de 1/3 da dose oral.

Os resultados de eficácia nos estudos europeus demonstraram uma redução da gravidade e talvez da frequência da GVHD, com uma sobrevida de um ano para todos os pacientes que receberam ciclosporina e com enxertos compatíveis em aproximadamente 70% dos casos. Para os controles históricos tratados com MTX, o número foi de apenas 52% para uma sobrevida de um ano. Ocorreu óbito associado à GVHD em apenas 10/132 pacientes (8%), uma taxa muito menor do que a observada anteriormente com uso de MTX em enxertos compatíveis (fatal em >25% dos casos). Os resultados de eficácia dos estudos realizados nos EUA corroboram os resultados de eficácia de estudos europeus e demonstram que a ciclosporina é, no mínimo, tão eficaz quanto e provavelmente superior à terapia com MTX na prevenção da GVHD no BMT, com um tempo significativamente mais rápido para o enxerto e um risco relativo de 50% de desenvolvimento da GVHD maior do que Grau II ou III (p=N.S.). O estudo EUA Nº 6 também demonstrou que a ciclosporina reverteu a GVHD aguda e severa (Grau III-IV) estabelecida nos pacientes que não receberam tratamento anterior com ciclosporina e resistentes a outras terapias.

Exclusivo Solução oral / Cápsula

Além dos estudos clínicos acima realizados em pacientes submetidos a transplante renal, foram realizados dois estudos para avaliação da segurança e da tolerabilidade da formulação de ciclosporina cápsula e solução oral. Estes 2 estudos (Tabela 3) em que ciclosporina solução injetável foi convertido em ciclosporina cápsula e solução oral em protocolos 1:1 mostraram, com base na concentração mínima em estado de equilíbrio estável, que doses de ciclosporina cápsula e solução oral comparáveis às de ciclosporina solução injetável levaram a maiores valores de Cmáx e AUC com ciclosporina cápsula e solução oral em comparação a ciclosporina solução injetável.

Tabela 3 - Estudos da segurança e tolerabilidade em transplante renal

Número do Estudo	Título, desenho	Número de pacientes
OLM 102	Estudo randomizado, duplo-cego, controlado, paralelo, multicêntrico, sobre a segurança e tolerabilidade de ciclosporina em receptores de transplante renal ESTÁVEIS após mudança 1:1 de ciclosporina em comparação a pacientes que continuaram a utilizar ciclosporina. Perfil farmacocinético	Total: 466 (373 passaram a usar ciclosporina) 45 pacientes
OLM 103	Estudo randomizado, controlado, duplo-cego, sobre a segurança e tolerabilidade de ciclosporina no transplante renal DE NOVO	Total de 86 pacientes (45 para ciclosporina)

Transplante hepático

Indicações não relacionadas a transplante

Uveíte endógena, incluindo uveíte de Behçet [3]

A eficácia da ciclosporina foi demonstrada em 11 estudos não controlados abertos da Europa, dos EUA, do Japão, da África e da Ásia, incluindo 242 pacientes com uveíte endógena, sendo que na maioria destes pacientes a terapia convencional falhou ou causou eventos adversos inaceitáveis. Em 4 estudos controlados mascarados de Israel, do Japão, dos Países Baixos e dos EUA, 202 pacientes foram designados randomicamente para receber ciclosporina (97 pacientes) ou terapia convencional – prednisolona, clorambucil, colchicina – (92 pacientes) ou placebo (13 pacientes). Dos 339 pacientes tratados com ciclosporina, 161 receberam o diagnóstico de uveíte de Behçet e os outros 178 receberam, predominantemente, o diagnóstico de uveíte intermediária ou posterior de etiologia não infecciosa. Havia 201 pacientes do sexo masculino e 138 do sexo feminino; a idade média foi de 35,8 anos. A maioria dos pacientes que recebiam ciclosporina receberam uma dose de reforço inicial de 5 a 10 mg/kg/dia, seguida por uma redução da dose de acordo com a atividade inflamatória ocular e com a tolerabilidade. Melhora da acuidade visual desde o basal foi o desfecho primário utilizado mais comumente no programa clínico, e a incidência de ataques oculares foi utilizada para a uveíte de Behçet. Mais de 60% dos pacientes tratados com ciclosporina apresentaram melhora na acuidade visual desde o basal em comparação à melhora em 3 e 6 meses após o início da terapia com ciclosporina. O fator limitante inicial para a melhora na acuidade na maioria dos outros 40% foram as alterações irreversíveis que ocorreram durante o processo da doença antes do início da terapia com ciclosporina. A incidência de ataques oculares em pacientes com uveíte de Behçet foi significativamente reduzida (p=0,001) nos pacientes tratados com ciclosporina em comparação aos pacientes tratados com colchicina.

Síndrome nefrótica [4]

A eficácia do ciclosporina foi demonstrada em quatro estudos randomizados controlados e 5 estudos não controlados. Os resultados clínicos desses nove estudos clínicos foram analisados ao se reunir dados de todos os estudos (controlados e não controlados).

Dois estudos multicêntricos, duplo-cegos e controlados por placebo (9515 e 9516) e um estudo multicêntrico para comparar a ciclosporina e a ciclofosfamida em pacientes com resistência a esteroides (9508) tiveram de ser interrompidos prematuramente devido à falta de pacientes adequados que concordaram em receber placebo ou um agente citostático.

Uma coleta retrospectiva dos dados de pacientes tratados com ciclosporina foi realizada em um estudo intitulado OL 03.

Os pacientes adultos e pediátricos incluídos nestes estudos eram predominantemente resistentes ou dependentes de esteroides ou pacientes com sinais de toxicidade de esteroides que necessitavam de tratamento alternativo.

Os estudos controlados incluíram 47 pacientes dos quais 43 eram crianças (definidos como pacientes com até 16 anos de idade). Estes pacientes apresentavam glomeruloesclerose segmentar focal (GESF), Nefropatia com alteração mínima (LGM) e Glomerulonefrite membranosa (GM) e eram dependentes ou resistentes a esteroides. Outros 24 pacientes adultos com nefropatia por IgA (uma entidade que pode apresentar síndrome nefrótica, muito comum em pacientes de origem asiática) também foram estudados. Os estudos compararam a ciclosporina com ciclofosfamida (OL9511), clorambucil (OL9505), placebo (OL9509) ou “nenhum tratamento” ou tratamento paliativo (OL9510).

Os estudos não controlados estudaram 361 pacientes adultos e 178 pacientes pediátricos (1-17 anos) com GESF, LGM e síndrome nefrótica com GM e que eram dependentes ou resistentes a esteroides. Outros 9 pacientes adultos e 27 pediátricos com formas de GESF que apresentavam recidiva com frequência e síndrome nefrótica com LGM foram estudados.

Dos 9 estudos descritos neste documento, sete incluíram pacientes pediátricos com 1 a 17 anos de idade. Um estudo controlado (OL9505) e um estudo não controlado (OL9504) foram realizados exclusivamente na população pediátrica.

No total, 398 crianças (319 tratadas com ciclosporina) foram incluídas nestes estudos.

Os resultados de eficácia e segurança dos estudos realizados com crianças foram semelhantes aos da população adulta.

A maioria dos pacientes dependentes de esteroides atingiu remissão completa. A eliminação da ciclosporina é afetada pela idade dos pacientes. Os pacientes pediátricos eliminam o medicamento mais rapidamente do que os adultos com base no peso corporal. Assim, os pacientes pediátricos precisam de doses mais altas de ciclosporina por quilograma do peso corporal para atingir concentrações séricas do medicamento semelhantes às observadas em adultos.

Artrite reumatoide [5]

A eficácia de ciclosporina no tratamento da artrite reumatoide grave foi avaliada em 5 estudos clínicos que envolveram 728 pacientes tratados com ciclosporina e 273 pacientes tratados com placebo.

Um resumo dos resultados é apresentado para as taxas de “responsivos” por grupo de tratamento, sendo que um responsivo é definido como um paciente que concluiu o estudo com uma melhora de 20% nas contagens de articulações sensíveis e inchadas e uma melhora de 20% em 2 de 4 taxas globais do investigador, globais do paciente, incapacidade e velocidade de hemossedimentação (VHS) para os Estudos 651 e 652 e em 3 de 5 taxas globais do investigador, global do paciente, incapacidade, escala analógica visual de dor e VHS para os Estudos 2008, 654 e 302.

O estudo 651 incluiu 264 pacientes com artrite reumatoide ativa com, no mínimo, 20 articulações envolvidas, os quais apresentaram falha em pelo menos um importante medicamento para AR, utilizando uma randomização em uma proporção 3:3:2 para um dos três grupos a seguir: (1) ciclosporina a uma dose de 2,5-5 mg/kg/dia, (2) metotrexato a uma dose de 7,5-15 mg/semana, ou (3) placebo. A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de ciclosporina na última visita era de 3,1 mg/kg/dia. Vide Figura 1.

O estudo 652 incluiu 250 pacientes com AR ativa com > 6 articulações dolorosas ou inchadas ativas e que apresentaram falha em pelo menos um importante medicamento para AR. Os pacientes foram randomizados utilizando uma randomização em uma proporção 3:3:2 para 1 dos 3 braços de tratamento a seguir: (1) 1,5-5 mg/kg/dia de ciclosporina, (2) 2,5-5 mg/kg/dia de ciclosporina, e (3) placebo. A duração do tratamento era de 16 semanas. A dose média de ciclosporina para o grupo 2 na última visita era de 2,92 mg/kg/dia. Vide Figura 1.

O estudo 2008 incluiu 144 pacientes com AR ativa com > 6 articulações ativas e que apresentaram falha no tratamento com aspirina e sais de ouro ou penicilina. Os pacientes foram randomizados para 1 de 2 grupos de tratamento: (1) 2,5-5 mg/kg/dia de ciclosporina com ajustes após o primeiro mês para atingir um nível alvo mínimo e (2) placebo. A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de ciclosporina na última visita era de 3,63 mg/kg/dia. Vide Figura 1.

O estudo 654 incluiu 148 pacientes que permaneceram com contagens de 6 ou mais articulações ativas apesar do tratamento com as doses máximas toleradas de metotrexato por, no mínimo, três meses. Os pacientes continuaram a utilizar sua dose atual de metotrexato e foram randomizados para receber, adicionalmente, um dos medicamentos a seguir: (1) 2,5 mg/kg/dia de ciclosporina com aumentos de dose de 0,5 mg/kg/dia nas semanas 2 e 4, caso não houvesse evidência de toxicidade, e aumentos de 0,5 mg/kg/dia nas semanas 8 e 16 caso ocorresse uma redução < 30% na contagem de articulações ativas sem nenhuma toxicidade significativa; reduções da dose podiam ser realizadas a qualquer momento no caso de toxicidade ou (2) placebo. A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de ciclosporina na última visita era de 2,8 mg/kg/dia (faixa: 1.3-4.1). Vide Figura 1.

O estudo 302 incluiu 299 pacientes com AR ativa severa, sendo que 99% destes apresentavam intolerância ou não eram responsivos a no mínimo um importante medicamento para AR utilizado anteriormente. Os pacientes foram randomizados para 1 de 2 grupos de tratamento: (1) Neoral e (2) ciclosporina. Os dois grupos iniciavam com uma dose de 2,5 mg/kg/dia, a qual era aumentada após 4 semanas no caso de ineficácia, sendo que os aumentos eram de 0,5 mg/kg/dia a no máximo 5 mg/kg/dia. A dose era reduzida a qualquer momento no caso de toxicidade. A duração do tratamento era de 24 semanas. A dose média de ciclosporina na última visita era de 2,91 mg/kg/dia (faixa: 0,72-5,17) para Neoral e 3,27 mg/kg/dia (faixa: 0,73-5,68) para ciclosporina. Vide Figura 1.

Figura 1 - Eficácia da ciclosporina no tratamento de artrite reumatoide severa em 5 estudos clínicos (651, 652, 2008, 654 e 302)

Psoríase [6]

A eficácia da ciclosporina foi demonstrada em 1.270 pacientes com psoríase grave em 13 estudos clínicos. Três principais estudos duplo-cegos, controlados por placebo e que incluíram um total de 296 pacientes, dentre os quais 199 foram tratados com ciclosporina e 97 com placebo, foram realizados durante um período de tratamento de 12-16 semanas (Estudos US299, US501 e US502); estudos menores controlados por placebo (Estudos OL8002, OL8003, OL8006 e CyA40) e que incluíram 105 pacientes, dos quais 53 foram tratados com ciclosporina e 52 com placebo, apoiaram o uso a curto prazo. Dois estudos amplos (Estudos OL8013 e OL8014) e que incluíram 405 pacientes, dos quais 192 foram tratados com ciclosporina e 38 com etretinato, forneceram informações sobre a eficácia, a segurança e a tolerabilidade a longo prazo de diferentes doses de ciclosporina. As duas formulações de ciclosporina foram comparadas diretamente em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego que incluiu 309 pacientes (Estudo OLP302), corroborado por um estudo menor de PK que incluiu 39 pacientes (estudo N101) e por um estudo de investigação (Estudo OL8095) em que a formulação de microemulsão foi administrada intermitentemente a 41 pacientes.

Os pacientes tratados no programa clínico eram adultos com psoríase grave, nos quais a terapia convencional foi ineficaz ou inapropriada. Diversas medições primárias de eficácia foram utilizadas nos estudos clínicos, ou seja, as pontuações de avaliação geral e global avaliadas pelos investigadores, o tempo até a recidiva, a avaliação da área de superfície corporal (ASC), a avaliação do índice da área e severidade da psoríase (pontuação PASI).

Os resultados de uma análise agrupada dos 3 principais estudos duplo-cegos e controlados por placebo (Estudos US299, US501 e US502) apresentaram uma redução de, no mínimo, 75% no PASI numa faixa que variou de 76% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 3 mg/kg/dia a 100% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 7,5 mg/kg/dia, sendo que 83% dos pacientes foram tratados com 5 mg/kg/dia. O maior percentual de pacientes no grupo que recebeu placebo foi de 4%. Os resultados da análise agrupada de outros estudos (Estudos 8002, 8003, 8006, CyA-40, 8013 e 8014) revelaram uma redução de, no mínimo, 75% no PASI em 55% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 2,5 mg/kg/dia a 87% dos pacientes tratados com uma dose inicial de 5 mg/kg/dia. Foi observada uma redução de, no mínimo, 75% no PASI em 72% dos 152 pacientes tratados com ciclosporina solução oral ou cápsula e em 62% dos 156 pacientes tratados com ciclosporina solução inejtável (Estudo OLP302); nos dois braços de tratamento, a dose inicial foi de 2,5 mg/kg/dia.

Dermatite atópica [7]

A eficácia da ciclosporina sobre a dermatite atópica grave foi demonstrada em 2 estudos cruzados prospectivos, duplocegos e controlados por placebo realizados durante um período de tratamento de 8 semanas (SIM 79 e SIM 80) e em um estudo duplo-cego e controlado por placebo durante um período de tratamento de 6 semanas (SIM 24). Uma dose de 5 mg/kg ao dia foi utilizada no decorrer destes três estudos. Três outros estudos abertos não controlados (SIM AD01, SIM AD02 e OL10085), um estudo randomizado e controlado para a determinação da dose (SIM AD 5-4-3/3-4-5) e um estudo de centro único (SIM SF04) foram realizados para examinar as taxas de recidiva após a retirada da ciclosporina ou para avaliar os efeitos da terapia a longo prazo e de diferentes estratégias de dose.

Em um destes estudos (SIM SF04) foram administrados 5 mg/kg ao dia do medicamento durante 6 semanas e, então, as taxas de recidiva foram observadas durante outras 6 semanas; os pacientes que apresentaram recidiva receberam um segundo ciclo de ciclosporina e foram monitorados novamente quanto à ocorrência de recidiva. Nos estudos a longo prazo (SIM AD02, OL 10085, SIM AD 5-4-3/3-4-5), a dose de ciclosporina foi ajustada de acordo com a resposta e com os efeitos colaterais. Em diversos estudos abertos, os pacientes iniciaram sob uma baixa dose de ciclosporina (2,5- 3,0 mg/kg/dia), a qual era ajustada caso fosse necessário. Em todos os estudos clínicos, com exceção do OL 10901 em que foi utilizada microemulsão de ciclosporina, foi utilizada a formulação de ciclosporina baseada em óleo. No total, 376 pacientes foram incluídos nestes 9 estudos; 296 pacientes foram tratados com ciclosporina, 23 com placebo e 57 com ciclosporina e placebo nos dois estudos cruzados (SIM 79, SIM 80). No total, 259 pacientes foram tratados com ciclosporina a curto prazo (89 durante 6 semanas e 170 durante 8 semanas); 117 pacientes foram envolvidos em estudos a longo prazo, sendo que 100 deles foram tratados por no mínimo 12 meses. Os pacientes tratados no programa clínico eram adultos com dermatite atópica grave e em quem a terapia convencional foi ineficaz ou inapropriada. Nos estudos controlados e na maioria dos estudos abertos, as medições primárias de eficácia foram sobre a área de envolvimento cutâneo e a gravidade da doença cutânea. Outras medições incluíram as pontuações de coceira e de perda de sono.

Os resultados dos estudos controlados por placebo (SIM 79, SIM 80 e SIM 24) demonstraram que a ciclosporina foi eficaz na maioria dos pacientes com dermatite atópica grave; apenas 5 dos 80 pacientes tratados com ciclosporina nestes estudos não responderam à terapia. Os resultados dos estudos a longo prazo mostraram que a eficácia podia ser mantida utilizando-se doses menores que 5 mg/kg ao dia ao longo destes estudos, embora seja difícil avaliar os efeitos da evolução natural da doença nos resultados a longo prazo. No estudo SIM SF04, 43% e 52% dos pacientes apresentaram recidiva 2 semanas após a interrupção do primeiro e do segundo ciclo da terapia com ciclosporina, respectivamente; a taxa de recidiva aumentou para 71 e 87% após 6 semanas, respectivamente.

Referências Bibliográficas

1. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Solid organ transplantation, section 3 Indication, section 4 Dosage and administration and section 12 Clinical studies. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo).
2. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Bone Marrow transplantation, section 3 Indication, section 4 Dosage and administration and section 12 Clinical studies. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo).
3. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Endogenous uveitis. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo).
4. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Nephrotic syndrome, section 3 Indication, section 4 Dosage and administration and section 12 Clinical studies. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo). 
5. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Rheumatoid arthritis, section 12 Clinical studies. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo).
6. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Psoriasis, section 3 Indication, section 4 Dosage and administration and section 12 Clinical studies. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo).
7. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Atopic dermatitis, section 3 Indication, section 4 Dosage and administration and section 12 Clinical studies. Novartis. 22-Nov-11 (dados em arquivo).
8. Sandimmun / Sandimmun Neoral (ciclosporin). 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Pregnancy, Lactation, Females and males of reproductive potential. Novartis. Jul2022.

Emulsão oftálmica

Foram realizados estudos clínicos^1,2,3 multicêntricos, duplo-mascarados, de grupos paralelos, randomizados, veículo-controlado para avaliar a segurança e eficácia da emulsão oftálmica de ciclosporina 0,05% e 0,1% com 1 gota administrada em cada olho duas vezes ao dia em pacientes com ceratoconjuntivite seca leve a moderada. Os pacientes foram randomizados para ciclosporina 0,05% ou 0,1% ou seu veículo comum (contendo óleo de rícino 1,25%) numa proporção de 1:1:1. Nestes estudos, após a fase inicial do tratamento mascarado de 6 meses de duração, todos os pacientes foram elegíveis para continuar com a terapia de ciclosporina (aqueles alocados para veículo na fase inicial do tratamento passaram a receber ciclosporina 0,1% de forma mascarada).

Todos os estudos demonstraram a eficácia da emulsão oftálmica de ciclosporina 0,05% e 0,1% no tratamento de pacientes com ceratoconjuntivite seca moderada a severa. Melhoras em relação aos valores basais em ambas as variáveis objetivas e subjetivas de eficácia foram evidentes logo no Mês 1 do tratamento. A superioridade estatística sobre o veículo foi demonstrada por alguns parâmetros de eficácia em alguns momentos em todos os estudos. O veículo não superou a ciclosporina em nenhum momento.

Referências Bibliográficas

¹ 192371-002 A multicenter, double-masked, randomized, vehiclecontrolled, parallel-group study of the safety and efficacy of cyclosporine 0.05% and 0.1% ophthalmic emulsions used twice daily for up to one year in patients withmoderate to severe keratoconjunctivitis sicca. Allergan, 1998.
² 192371-003 A multicenter, double-masked, randomized, vehiclecontrolled, parallel-group study of the safety and efficacy of cyclosporine 0.05% and 0.1% ophthalmic emulsions used twice daily for up to one year in patients with moderate to severe keratoconjunctivitis sicca. Allergan, 1998.
³ 192371-501 6 month, randomised multicentre, double masked, and vehicle controlled study with ciclosporin 0.05% and 0.1% 18 month extension phase with patients continuing to receive ciclosporin 0.05% or 0.1% as in first 6 months. Vehicle patients switched to ciclosporin 0.1%.

Características Farmacológicas

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Solução oral / Cápsula / Solução injetável

Grupo farmacoterapêutico: agente imunossupressor, inibidor de calcineurina (código ATC L04A D01).

Mecanismo de ação / farmacodinâmica

A ciclosporina (também conhecida como ciclosporina A) é um polipeptídio cíclico que contém 11 aminoácidos. É um potente agente imunossupressor que prolonga a sobrevida de transplantes alogênicos de pele, coração, rins, pâncreas, medula óssea, intestino delgado ou pulmão em animais. Diversos estudos sugerem que a ciclosporina inibe o desenvolvimento das reações de células mediadoras, incluindo-se imunidade a aloenxertos, hipersensibilidade cutânea tardia, encefalomielite alérgica experimental, artrite por adjuvante de Freund, doença enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) e também produção de anticorpos dependentes de célula T. No nível celular, inibe a produção e a liberação de linfocinas, inclusive a interleucina-2 (fator de crescimento de células T, TCGF). Ao que parece, a ciclosporina bloqueia os linfócitos durante a fase G0 ou fase G1 do ciclo celular e inibe a liberação de linfocinas, desencadeada por antígenos, pelas células T ativadas.

Todas as evidências sugerem que a ciclosporina atua especificamente e de maneira reversível nos linfócitos. Ao contrário dos agentes citostáticos, a ciclosporina não deprime a hematopoiese e não tem efeito algum sobre a função das células fagocitárias. Os pacientes tratados com ciclosporina são menos propensos a infecções do que aqueles tratados com outro tipo de terapia imunossupressora.

Realizaram-se com sucesso, no ser humano, transplantes de medula óssea e de órgãos sólidos, usando-se ciclosporina para prevenir e tratar a rejeição e a GVHD. A ciclosporina foi usada com sucesso em ambos os casos de vírus positivo ou negativo para a Hepatite C em receptores de transplante de fígado. Foram também constatados efeitos benéficos da terapia com ciclosporina em diversas afecções consideradas ou reconhecidas como de origem autoimune.

Farmacocinética

Solução oral / Cápsula

Quando se administra ciclosporina, proporciona-se melhoria da linearidade da dose na exposição à ciclosporina (AUC_B), perfil de absorção mais consistente e menos influência da ingestão concomitante de alimentos e do ritmo diurno, em comparação com ciclosporina solução injetável. Essas propriedades combinadas produziram variabilidade intrapaciente mais baixa na farmacocinética da ciclosporina e correlação mais forte entre a concentração mínima e a exposição total (AUCB). Como consequência dessas vantagens adicionais, o horário de administração de ciclosporina não precisa mais levar em consideração o horário das refeições. Além disso, ciclosporina produz uma exposição mais uniforme à ciclosporina durante todo o dia e de um dia para outro, no esquema de manutenção.

Ciclosporina cápsulas de gelatina mole e ciclosporina solução oral são bioequivalentes. Os dados disponíveis indicam que após uma conversão 1:1 de ciclosporina solução injetável para ciclosporina solução oral ou cápsula, as concentrações mínimas no sangue total são comparáveis, permanecendo, portanto, na margem do nível terapêutico mínimo desejado. Em comparação com ciclosporina solução injetável (com um pico de concentração plasmática atingido entre 1 a 6 horas), ciclosporina solução oral ou cápsula é absorvido mais rapidamente (produzindo um tmáx médio 1 hora antes e uma Cmáx média 59% mais elevada) e apresenta, em média, biodisponibilidade 29% superior.

A ciclosporina distribui-se amplamente fora do volume sanguíneo. No sangue, 33% a 47% estão presentes no plasma, 4% a 9% nos linfócitos, 5% a 12% nos granulócitos e 41% a 58% nos eritrócitos. No plasma, aproximadamente 90% estão ligados às proteínas, principalmente lipoproteínas.

A ciclosporina é extensivamente biotransformada em aproximadamente 15 metabólitos, não havendo uma via metabólica principal única. A eliminação é principalmente biliar e somente 6% da dose oral é excretada na urina; somente 0,1% é excretada na urina, na forma não alterada.

Existe uma alta variabilidade de dados registrados sobre a meia-vida terminal da ciclosporina, conforme o método de ensaio aplicado e a população-alvo. A meia-vida terminal oscilou entre 6,3 horas em voluntários sadios e 20,4 horas em pacientes com doença hepática grave.

Solução injetável

A ciclosporina distribui-se amplamente fora do volume sanguíneo. No sangue, 33% a 47% estão presentes no plasma, 4% a 9% nos linfócitos, 5% a 12% nos granulócitos e 41% a 58% nos eritrócitos. No plasma, aproximadamente 90% está ligada às proteínas, principalmente lipoproteínas.

A ciclosporina é extensivamente biotransformada em aproximadamente 15 metabólitos. Não existe uma via metabólica principal. A eliminação é principalmente biliar e somente 6% da dose oral são excretados na urina, sendo apenas 0,1% excretado na forma inalterada.

Há uma alta variabilidade nos dados registrados sobre a meia-vida terminal da ciclosporina, dependendo do ensaio aplicado e da população-alvo. A meia-vida terminal oscilou entre 6,3 horas em voluntários sadios, e 20,4 horas em pacientes com doença hepática grave.

População especial

Insuficiência renal

Em um estudo realizado em pacientes com insuficiência renal terminal, após uma infusão intravenosa de 3,5 mg/kg durante 4 horas, resultou em nível sanguíneo médio do pico de 1.800 ng/mL (intervalo de 1.536 a 2.331 ng/mL). O volume médio de distribuição (Vdss) foi de 3,49 L/kg e o clearance (depuração) sistêmico foi 0,369 L/h/kg. Este clearance sistêmico (0,369 L/h/kg) foi de aproximadamente dois terços do clearance sistêmico médio (0,56 L/h/kg) em pacientes com rins funcionando normalmente. A insuficiência renal não teve efeito significativo na eliminação da ciclosporina.

Insuficiência hepática

Em um estudo realizado em pacientes com doença grave do fígado com cirrose comprovada por biópsia, a meia-vida terminal foi de 20,4 horas (intervalo entre 10,8 a 48,0 horas em comparação com 7,4 a 11,0 horas em indivíduos sadios).

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos carcinogênicos foram feitos em machos e fêmeas de ratos e camundongos. No estudo de 78 semanas, em camundongos, com doses de 1, 4 e 16 mg/kg/dia, a evidência estatisticamente significativa foi a tendência de linfomas linfocíticos em fêmeas e a incidência de carcinomas hepatocelulares em machos, com a dose intermediária, excedeu significativamente o valor do grupo controle. No estudo de 24 meses conduzido em ratos, com doses diárias de 0,5, 2 e 8 mg/kg, a incidência de adenomas de células das ilhotas pancreáticas, com dose baixa, excedeu significativamente a do grupo controle. Os carcinomas hepatocelulares e adenomas das ilhotas pancreáticas não apresentaram relação com a dose.

A ciclosporina não pareceu ser mutagênica/genotóxica no teste de Ames, no teste V79-HGPRT, nos testes de micronúcleos em camundongos e hamsters chineses, aberrações cromossômicas na medula óssea de hamsters chineses, dominância letal em camundongos e no teste de reparação de DNA em esperma de camundongos tratados. Um estudo que analisou a troca de cromátides-irmãs (SCE - sister cromatide exchange) induzidas pela ciclosporina, usando-se linfócitos humanos in vitro, indicou efeitos positivos (isto é indução de SCE) com concentrações altas neste sistema.

O aumento da incidência de neoplasia é umas das complicações reconhecidas da imunossupressão em receptores de órgãos transplantados. As formas mais comuns de neoplasmas são os linfomas não-Hodgkin e o carcinoma de pele. O risco de neoplasia durante o tratamento com ciclosporina é mais alto do que o normal na população saudável, mas similar à dos pacientes que recebem outras terapias imunossupressoras. Também foi demonstrado que a redução ou descontinuação da terapia imunossupressora pode ocasionar a regressão das lesões.

Em um estudo de fertilidade em ratos, o aumento da mortalidade perinatal e o desenvolvimento pós-natal prejudicado de filhotes F1 foram observados na dose de 15 mg/kg/dia (abaixo da DHMR com base na ASC). Não foram observadas reações adversas na fertilidade e na reprodução até 5 mg/kg/dia (abaixo da DHMR com base na ASC) em ratos machos e fêmeas.

Para toxicidade reprodutiva, vide "Gravidez, Lactação, mulheres e homens com potencial reprodutivo".

Solução injetável

Princípio ativo

Ciclosporina é uma forma farmacêutica do ingrediente ativo ciclosporina, baseada no princípio de microemulsão, que reduz a variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos e proporciona linearidade entre a dose e a exposição à ciclosporina, com um perfil de absorção mais consistente e menor influência da ingestão concomitante de alimentos. A formulação é um pré-concentrado para microemulsão com a qual se observou, em estudos farmacocinéticos e clínicos, que a correlação entre a concentração e a exposição à ciclosporina é muito maior quando a ciclosporina é administrada como ciclosporina solução oral ou cápsula do que como ciclosporina na forma farmacêutica convencional. A formação da microemulsão ocorre na presença de água, tanto na forma de bebida como na de fluido gástrico.

Emulsão oftálmica

Farmacodinâmica

A ceratoconjuntivite seca (síndrome crônica do olho seco) é uma síndrome de múltiplas etiologias, que apresentam em comum uma inflamação baseada no sistema imune das glândulas lacrimais e da superfície ocular.

A emulsão oftálmica de ciclosporina apresenta atividade anti-inflamatória/imunomoduladora por inibir a ativação do NF-kB, um fator nuclear envolvido na regulação dos genes de citocinas de resposta imune e pró-inflamatória, como TNF, IL-1, IL-2, e IL-8. Ele impede a síntese e/ou secreção de diversas citocinas pró-inflamatórias TH1, como IL-2, IL-6, IFN-γ, IL-8 e TNF-α. Sabe-se que ele aumenta a secreção de citocinas anti-inflamatórias do tipo TH2, incluindo IL-13. Acredita-se que a IL-13 seja uma das principais proteínas envolvidas na regulação da produção de TH2 (citocina anti-inflamatória).

Embora a ciclosporina afete uma série de mecanismos imune, ela permite que a função crítica da imunidade do hospedeiro fique intacta.

A superfície ocular ainda pode ter como mecanismo de defesa as células T, bem como células B, fagócitos e outras células de resposta imune. A evidência para integridade do sistema imune da superfície ocular é demonstrada pela ausência de infecções oculares oportunistas encontradas em animais e humanos.

Farmacocinética

As concentrações sanguíneas de ciclosporina foram medidas utilizando cromatografia líquida de alta pressão associado à espectrofotometria de massas com limite de quantificação de 0,1 ng/mL. As concentrações sanguíneas de ciclosporina em todas as amostras colhidas, após administração oftálmica de ciclosporina, duas vezes ao dia, durante 12 meses, em humanos, estiveram abaixo do limite inferior de quantificação (0,1 ng/mL) em todos os indivíduos. Não houve acúmulo detectável da droga no sangue durante 12 meses de tratamento com ciclosporina.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Mantenha as cápsulas no blíster. Somente removê-las no momento do uso. Quando o blíster é aberto, nota-se o odor característico. Isso é normal e não significa que exista algo de errado com o produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

• Cápsula gelatinosa mole de 25 mg, na cor cinza, oblonga, contendo líquido límpido amarelo.
• Cápsula gelatinosa mole de 50 mg, na cor branca, oblonga, contendo líquido límpido amarelo.
• Cápsula gelatinosa mole de 100 mg, na cor cinza, oblonga, contendo líquido límpido amarelo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0583.0234

Farm. Resp.:
Dra Beatriz Cristina Gama Pompeu
CRF-SP nº 24.130

Registrado, fabricado e embalado por:
Germed Farmacêutica Ltda
Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, KM 08
Bairro Chácara Assay
Hortolândia/SP - CEP: 13186-901
CNPJ: 45.992.062/0001-65
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.