Cerdelga 100mg, caixa com 60 cápsulas duras

Cerdelga é contraindicado em pacientes que apresentam alergia ao hemitartarato de eliglustate ou a qualquer componente da fórmula deste medicamento.

Cerdelga é contraindicado em pacientes considerados metabolizadores intermediários ou extensos da CYP2D6 que estejam tomando um inibidor potente ou moderado da CYP2D6 concomitantemente com um inibidor potente ou moderado da CYP3A (um dos principais sistemas enzimáticos do organismo, localizado no fígado e responsável pela metabolização de vários medicamentos)e para pacientes metabolizadores pobres da CYP2D6 que estejam tomando um potente inibidor da CYP3A. A utilização de Cerdelga sob estas condições resulta em concentrações substancialmente elevadas de eliglustate no sangue.

Estão disponíveis dados limitados ou inexistentes de MIs e MPs com qualquer grau de comprometimento hepático (do fígado); o uso de Cerdelga nestes pacientes está contraindicado uma vez que o metabolismo é a via de eliminação predominante.

Cerdelga é contraindicado em MEs com insuficiência hepática moderada ou grave e em MEs com insuficiência hepática leve que estejam tomando um inibidor forte ou moderado da CYP2D6 devido ao consequente aumento significativo da concentração plasmática de eliglustate.

Você deve informar seu médico sobre os medicamentos que estiver utilizando juntamente ao tratamento com Cerdelga.

O tratamento com Cerdelga deve ser iniciado e supervisionado por um médico experiente no tratamento da doença de Gaucher.

Posologia do Cerdelga

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A dose recomendada de Cerdelga é de 100 mg duas vezes ao dia em metabolizadores intermediários e metabolizadores extensos da CYP2D6. Em metabolizadores pobres, a dose recomendada é de 100 mg uma vez ao dia.

As cápsulas devem ser tomadas via oral com ou sem alimentos. As cápsulas devem ser engolidas inteiras, preferencialmente com água e não devem ser esmagadas, dissolvidas ou abertas. O tratamento com Cerdelga deve ser mantido por tempo indefinido.

Deve-se evitar o consumo da fruta toranja (grapefruit) ou carambola ou de seu suco.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso uma dose de Cerdelga seja esquecida, a próxima dose deve ser administrada normalmente. A próxima dose não deve ser dobrada.

Em caso de dúvidas, procure a orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Antes do início da terapia com Cerdelga, deve ser determinado em qual grupo de metabolizadores da CYP2D6 você se enquadra. O seu médico poderá lhe passar mais informações sobre esta verificação, bem como quaisquer detalhes relacionados ao seu tratamento.

Alguns medicamentos diminuem substancialmente a exposição ao eliglustate, o que reduz o efeito terapêutico de Cerdelga. Desta forma, informe ao seu médico sobre qualquer medicamento concomitante que esteja usando ou que tenha sido prescrito por outro médico durante o tratamento com Cerdelga.

Pacientes com condições cardíacas pré-existentes

O uso de Cerdelga em pacientes com doenças cardíacas pré-existentes não foi estudado durante os ensaios clínicos. Por esse motivo, o uso de Cerdelga deve ser evitado em pacientes com doenças cardíacas, síndrome do QT longo (um tipo de arritmia) e em combinação com medicamentos para tratamento de arritmia cardíaca como quinidina, procainamida, amiodarona e sotalol.

Pacientes com insuficiência hepática (no fígado) e renal (nos rins)

O uso concomitante de Cerdelga com inibidores da CYP2D6 ou CYP3A4 em pacientes MEs da CYP2D6 com insuficiência hepática leve pode resultar em elevação adicional das concentrações plasmáticas de eliglustate, com a magnitude do efeito dependendo da enzima inibida e da potência do inibidor. Em pacientes MEs da CYP2D6 com insuficiência hepática leve tomando inibidor fraco da CYP2D6 fraco, ou um inibidor de CYP3A forte, moderado ou fraco, deve ser considerada uma dose de 84 mg de eliglustate uma vez por dia.

Estão disponíveis dados limitados ou inexistentes de pacientes MEs, MIS ou MPs da CYP2D6 com doença renal em estado terminal com insuficiência renal leve, moderada ou grave, portanto o uso de Cerdelga nestes pacientes não é recomendado.

Gravidez

Não foram realizados estudos clínicos sobre o uso de Cerdelga em mulheres grávidas. Como medida preventiva, é aconselhável evitar a utilização de Cerdelga durante a gravidez e deve-se considerar tratamento alternativo para as mulheres grávidas com Doença de Gaucher tipo 1.

Não há informação disponível sobre o uso durante o trabalho de parto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Amamentação

Não se sabe se Cerdelga é eliminado no leite humano. A interrupção da amamentação ou da terapia com Cerdelga deve ser decidida pelo médico, levando-se em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício terapêutico para a mãe.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Embora não tenham sido realizados estudos específicos, baseando-se em experiência clínica, Cerdelga tem pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Cerdelga não foi associado a dependência e não é esperado que tenha potencial de abuso.

Intolerância à Lactose

Caso você tenha intolerância a algum açúcar, informe o seu médico antes de iniciar o tratamento com Cerdelga.

Este medicamento contém lactose.

A maioria das reações adversas é leve e transitória. A reação adversa mais frequentemente relatada com Cerdelga é a dispepsia, em aproximadamente 6% dos pacientes. Cerca de 2% dos pacientes que receberam Cerdelga em estudos clínicos, descontinuaram permanentemente o tratamento devido a qualquer reação adversa.

Lista tabulada de reações adversas

As reações adversas estão ranqueadas por frequência (muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento); comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento); incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento); rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento); muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Reações muito comuns

Infecção do trato respiratório superior, nasofaringite (inflamação da nasofaringe), dor nas costas e dor nas extremidades.

Reações comuns

Dor de cabeça*, tontura*, palpitações, dispepsia (indigestão), dor abdominal superior*, diarreia*, náusea, constipação, dor abdominal*, doença do refluxo gastroesofágico, distensão abdominal*, gastrite, artralgia (dor nas articulações) e fadiga.

*A incidência da reação adversa foi a mesma ou superior com placebo do que com Cerdelga no estudo principal.

Outras reações comuns:

Sinusite, gripe, infecção do trato urinário, creatina fosfoquinase sanguínea aumentada (aumento de enzima presente em diversas células do corpo), dor óssea, tosse, astenia (fraqueza), epistaxe (sangramento nasal), edema periférico, bronquite, dor orofaríngea, vômito, dor musculoesquelética, dor no peito, laceração, ansiedade, confusão, , gastroenterite viral (inflamação do trato gastrintestinal causada por vírus), hematúria (presença de sangue na urina), mialgia (dor muscular), neuropatia periférica (condição que afeta os nervos periféricos), pirexia (febre), erupção cutânea, dor de dente, infecção viral, dermatite de contato (reação na pele causada pelo contato de materiais ou substâncias com a pele), boca seca, gastrite, metrorragia (sangramento uterino anormal), congestão nasal, parestesia (formigamento), acne, pele seca, dismenorreia (dor menstrual), infecção no ouvido, equimose (extravasamento de sangue na pele), gama-glutamil transferase aumentada (aumento de enzima do fígado), herpes oral, pneumonia, alergia sazonal, esplenomegalia (aumento do tamanho do baço), alanina aminotransferase aumentada (aumento de enzima do fígado), alopecia (perda de cabelo), artrite, bloqueio atrioventricular de segundo grau, folato no sangue diminuído, disgeusia (alteração do paladar), disúria (dor ao urinar), rubor (vermelhidão), intoxicação alimentar, gastroenterite (inflamação do trato gastrintestinal), diminuição da hemoglobina (proteína existente nas hemácias), hipersensibilidade, hipertensão, hipoestesia (dormência), falta de ferro, rigidez articular, entorse de ligamento, linfadenopatia (distúrbio dos nódulos linfáticos), enxaqueca, enjoo, fraqueza muscular, estudo da condução nervosa anormal, esofagite (inflamação do esôfago), otite média (inflamação da orelha média), dor, prurido (coceira), congestão nasal, sonolência, síncope, tendinite, irritação da garganta, zumbido, tremor, baixa dor abdominal, homocisteína no sangue aumentada, pressão arterial aumentada, densidade óssea diminuída, proteína C-reativa aumentada, catarata, cistite (inflamação da bexiga), disfagia (dificuldade de deglutição), dispneia (falta de ar), hepatomegalia (aumento do tamanho do fígado), hiperlipidemia (aumento de gordura no sangue), lesão no membro, infecção localizada, espasmos musculares, tensão muscular, obstrução nasal, odinofagia (dor durante a deglutição), osteoartrite (doença articular degenerativa), osteoporose (redução da massa óssea), faringite, faringite estreptocócica (causada por bactéria), dor procedural, proteinúria (presença de proteínas na urina), congestão das vias respiratórias, dor de cabeça dos seios da face, trombocitopenia (nível anormal de plaquetas), infecção dentária, leucócito esterase positivo na urina, taquicardia ventricular (ritmo ventricular acelerado), vertigem e diminuição de peso.

Os eventos adversos acima mencionados são os mais comuns que foram observados nos estudos de Cerdelga, entretanto podem ocorrer outras reações não mencionadas.

Qualquer evento adverso deve ser comunicado ao profissional de saúde responsável pelo tratamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Pacientes idosos

Um número limitado de pacientes com idade acima de 65 anos foi incluído em estudos. Não foram encontradas diferenças significativas nos perfis de eficácia e segurança entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

População pediátrica

A eficácia e segurança de Cerdelga em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos não foi estabelecida. Não há dados disponíveis.

Pacientes com comprometimento hepático (do fígado)

Cerdelga é contraindicado em pacientes MIs ou MPs da CYP2D6 com qualquer grau de comprometimento hepático (atividade do fígado abaixo do normal) e em MEs da CYP2D6 com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh Classe B) ou grave (Child-Pugh Classe C).

Em MEs da CYP2D6 com insuficiência hepática leve (Child-Pugh Classe A), não é necessário ajuste da dose e a dose recomendada é de 84 mg de eliglustate, duas vezes ao dia.

Cerdelga é contraindicado em MEs da CYP2D6 com insuficiência hepática leve tomando um inibidor da CYP2D6 forte ou moderado. Em MEs da CYP2D6 com insuficiência hepática leve, tomando um inibidor fraco da CYP2D6 ou um inibidor forte, moderado ou fraco da CYP3A, deve ser considerada uma dose de 84 mg de eliglustate, uma vez por dia.

Pacientes com comprometimento renal (dos rins)

Em MEs da CYP2D6 com insuficiência renal (atividade dos rins abaixo do normal) leve, moderada ou grave, não é necessário ajuste da dose e a dose recomendada é de 84 mg de eliglustate duas vezes ao dia.

Cerdelga não é recomendado em pacientes MEs da CYP2D6 com doença renal terminal.

Em MIs ou PM da CYP2D6 com insuficiência renal leve, moderada ou grave ou com doença renal terminal, Cerdelga não é recomendado.

Uso em metabolizadores ultrarrápidos (MURs) e indeterminados da CYP2D6

Cerdelga não deve ser utilizado em pacientes considerados metabolizadores ultrarrápidos ou indeterminados da CYP2D6. Pacientes MUIs podem não alcançar a concentração adequada para um efeito terapêutico. Uma recomendação de dose não pode ser fornecida para este grupo de pacientes.

Uso em metabolizadores pobres (MPs)

A dose de Cerdelga uma vez ao dia não foi estudada neste grupo de pacientes, entretanto a exposição prevista para estes pacientes está dentro da faixa observada nos estudos clínicos.

Cápsula dura de 100 mg com 60 cápsulas duras.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula contém:

100 mg de hemitartarato de eliglustate que corresponde a 84 mg de eliglustate.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, hipromelose e beenato de glicerila.

Na eventualidade de ingestão de uma superdose aguda, o paciente deverá ser cuidadosamente observado, devendo ser administrado o tratamento sintomático de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Potencial de outros medicamentos sobre Cerdelga

Antes de iniciar o tratamento com Cerdelga, você deve conversar com o seu médico sobre outros medicamentos que você esteja utilizando ou que venham a ser prescritos por outros médicos no curso do tratamento com Cerdelga.

Cerdelga é contraindicado em pacientes considerados metabolizadores intermediários ou extensos que estejam tomando um inibidor potente (como paroxetina, fluoxetina e quinidina) ou moderado (como duloxetina e terbinafina) da CYP2D6 concomitantemente com um inibidor potente (como claritromicina e itraconazol) ou moderado (como eritromicina e fluconazol) da CYP3A, e para pacientes metabolizadores pobres da CYP2D6 que estejam tomando um potente inibidor da CYP3A. A utilização de Cerdelga sob estas condições prejudicam os principais mecanismos responsáveis pelas reações químicas relacionadas ao efeito deste medicamento e resultam em concentrações substancialmente elevadas de Cerdelga no sangue.

O uso de Cerdelga com indutores potentes do CYP3A (como rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, e fenitoína e Erva de São João), reduz o efeito terapêutico de Cerdelga. Dessa forma, a administração concomitante não é recomendada.

Cerdelga é metabolizado principalmente pela CYP2D6 e, em menor extensão, pela CYP3A4. Cerdelga também é um substrato do transportador de efluxo glicoproteína-P (gp-P), uma proteína que faz parte da superfície celular, responsável pela saída de substância do interior da célula.

Inibidores da CYP2D6

Em metabolizadores intermediários (MIs) e extensos (MEs)

Após doses repetidas de 100 mg duas vezes ao dia de Cerdelga (equivalente a 100 mg de hemitartarato de eliglustate) em pacientes que não são metabolizadores pobres, a administração concomitante com paroxetina, um inibidor potente da CYP2D6, resultou em um aumento na concentração do eliglustate. Uma dose de 100 mg uma vez ao dia deve ser considerada quando um inibidor potente da CYP2D6 (como fluoxetina e quinidina) é utilizado concomitante com Cerdelga nestes pacientes.

Considerando dose de 100 mg de Cerdelga duas vezes ao dia em pacientes que não são metabolizadores pobres, é previsto que o uso concomitante de inibidores moderados da CYP2D6 (como duloxetina e terbinafina) possa aumentar a concentração de eliglustate em aproximadamente quatro vezes. Deve-se tomar cuidado com o uso de inibidores moderados da CYP2D6 nestes pacientes.

Inibidores da CYP3A

Em metabolizadores intermediários (MIs) e extensos (MEs)

Após doses repetidas de 100 mg de Cerdelga duas vezes ao dia em pacientes que não são metabolizadores pobres, a administração concomitante com cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A e gp-P, resultou em um aumento na concentração do eliglustate; efeitos semelhantes são esperados para outros inibidores potentes da CYP3A (como claritromicina e itraconazol). É previsto que inibidores moderados da CYP3A (como eritromicina e fluconazol) possam aumentar a concentração de eliglustate em aproximadamente três vezes. Deve-se tomar cuidado com inibidores potentes da CYP3A nestes pacientes.

Em metabolizadores pobres (MPs)

Considerando dose de 100 mg uma vez ao dia de Cerdelga em pacientes metabolizadores pobres, é previsto que o uso concomitante de inibidores potentes da CYP3A possa aumentar a concentração de eliglustate. O uso de inibidores potentes da CYP3A com Cerdelga em MPs é contraindicado.

Considerando dose de 100 mg uma vez ao dia de Cerdelga em paciente MPs, é previsto que o uso concomitante de inibidores moderados da CYP3A possa aumentar a concentração do eliglustate. O uso de inibidores moderados da CYP3A com Cerdelga em metabolizadores pobres não é recomendado.

Deve-se tomar cuidado com inibidores fracos da CYP3A (como anlodipino, cilostazol, fluvoxamina, goldenseal, isoniazida, ranitidina e ranolazina) nestes pacientes.

Inibidores da CYP2D6 utilizados simultaneamente com inibidores do CYP3A

Em metabolizadores intermediários e extensos

Considerando dose de 100 mg duas vezes ao dia de Cerdelga em pacientes que não são metabolizadores pobres, é previsto que o uso concomitante de inibidores potentes ou moderados da CYP2D6 e inibidores potentes ou moderados da CYP3A possam aumentar a concentração de eliglustate. O uso de inibidores potentes ou moderados da CYP2D6 concomitante a um inibidor potente ou moderado da CYP3A é contraindicado nestes pacientes.

Em todos os pacientes

Produtos com toranja (grapefruit) ou carambola contêm um ou mais componentes que inibem o CYP3A e podem aumentar as concentrações de eliglustate no sangue. Deve-se evitar o consumo de toranja (grapefruit) ou carambola e de seus sucos.

Indutores potentes do CYP3A

A administração concomitante de doses repetidas de rifampicina (um indutor potente do CYP3A, bem como transportador efluxo gp-P) e Cerdelga, resultou em uma diminuição de aproximadamente 85% na concentração de eliglustate em pacientes que não são metabolizadores pobres e aproximadamente 95% em metabolizadores pobres. Não é recomendada a coadministração de Cerdelga com indutores potentes do CYP3A (como rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, e erva de São João) em metabolizadores pobres, intermediários e extensos.

Potencial de Cerdelga afetar outros medicamentos

Cerdelga é um inibidor da gp-P e da CYP2D6 em estudos realizados em laboratório.

Substratos da gp-P

A administração concomitante com digoxina, um medicamento que é substrato de gp-P, resultou em um aumento na concentração da digoxina. Podem ser necessárias doses mais baixas de substâncias que são substratos da gp-P (como colchicina, etexilato de dabigatrana e digoxina), quando utilizadas concomitantemente a Cerdelga.

Substratos da CYP2D6

A administração concomitante com metoprolol, um medicamento que é substrato da CYP2D6, resultou em um aumento na concentração de metoprolol. Podem ser necessárias doses mais baixas de substratos da CYP2D6 quando utilizados concomitantemente a Cerdelga. Estes incluem certos antidepressivos (antidepressivos tricíclicos, como nortriptilina, amitriptilina e imipramina) e fenotiazinas. 

Interação com exame laboratorial e não laboratorial

Não conhecido.

Interação com alimentos

Cerdelga pode ser ingerido com ou sem alimento. O consumo de grapefruit ou carambola ou seus sucos deve ser evitado.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Lactose

Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou mal absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, Produtos diversos do trato alimentar e metabolismo, código ATC - A16AX10.

Mecanismo de ação

O Hemitartarato de Eliglustate é um inibidor potente e específico da glicosilceramida sintetase e atua como uma terapêutica de redução de substrato (TRS) para a DG1. A TRS tem como objetivo reduzir a taxa de síntese do principal substrato, a glicosilceramida (GL-1), de modo a corresponder à respetiva taxa de catabolismo, que se encontra comprometida nos doentes com DG1, evitando assim a acumulação de glicosilceramida e aliviando as manifestações clínicas.

Efeitos farmacodinâmicos

Em ensaios clínicos com doentes-naïve com DG1 sem tratamento anterior, os níveis plasmáticos de GL-1 estavam elevados na maioria desses doentes e diminuíram após tratamento com Hemitartarato de Eliglustate.

Adicionalmente, num ensaio clínico com doentes DG1 estabilizados com terapêutica de substituição enzimática (TSE) (ou seja, que já tinham alcançado os objetivos terapêuticos com TSE antes de iniciarem o tratamento com Hemitartarato de Eliglustate), os níveis plasmáticos de GL-1 eram normais na maioria dos doentes e diminuíram com o tratamento com Hemitartarato de Eliglustate.

Eficácia e segurança clínicas

Os regimes posológicos recomendados baseiam-se nos dados do modelo de Farmacocinética/Farmacodinâmica (PK/PD) dos regimes de titulação da dose aplicados nos estudos clínicos para MI e ME, ou do modelo farmacocinético de base fisiológica para MF.

Estudo principal de Hemitartarato de Eliglustate com doentes-naïve com DG1 - estudo 02507(ENGAGE):

O estudo 02507 foi um estudo clínico multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo em 40 doentes com DG1. No grupo do Hemitartarato de Eliglustate 3 (15%) doentes receberam uma dose inicial de 42 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia durante o período de análise primária com 9 meses de duração e 17 (85%) doentes receberam escalonamento da dose até 84 mg duas vezes por dia, com base na concentração plasmática.

Tabela 2: Alteração desde o momento da entrada no estudo (linha de base) até ao Mês 9 (período de análise primária) em doentes-naïve com DG1 que receberam tratamento com Hemitartarato de Eliglustate no estudo 02507:

MN: Múltiplos do normal, IC = intervalo de confiança.

^a Na linha de base, os volumes médios do baço eram de 12,5 e 13,9 MN no grupo do placebo e no grupo do Hemitartarato de Eliglustate, respetivamente, e os volumes médios do fígado eram de 1,4 MN para ambos os grupos. Os níveis médios da hemoglobina eram de 12,8 e 12,1 g/dl e as contagens de plaquetas eram de 78,5 e 75,1 x 109/l, respetivamente.
^b As estimativas e os valores p baseiam-se num modelo ANCOVA
* Todos os doentes transitaram para tratamento com Hemitartarato de Eliglustate após o Mês 9.

Durante o período de tratamento a longo prazo com Hemitartarato de Eliglustate em regime aberto (fase de extensão), todos os doentes com os dados completos que continuaram a receber Hemitartarato de Eliglustate apresentaram melhorias adicionais em toda a fase de extensão. Os resultados (alteração em relação à linha de base) após 18 meses, 30 meses e 4,5 anos de exposição a Hemitartarato de Eliglustate nos seguintes endpoints foram: alteração absoluta no nível de hemoglobina (g/dl) 1,1 (1,03) [n=39], 1,4 (0,93) [n=35], e 1,4 (1,31) [n=12]; aumento médio na contagem de plaquetas (mm3) 58,5 % (40,57%) [n=39], 74,6 (49,57%) [n=35] e 86,8% (54,20%) [n=12]; redução média do volume do baço (MN), 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] e 65,6% (7,43%) [n=13]; e redução média do volume do fígado (MN) 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32] e 23,4% (10,59%) [n=13].

Resultados clínicos a longo prazo em doentes-naïve com DG1 - estudo 304:

O estudo 304 foi um estudo multicêntrico, em regime aberto e de braço único de Hemitartarato de Eliglustate em 26 doentes. Dezanove doentes concluíram 4 anos de tratamento. Quinze (79%) destes doentes receberam um escalonamento de dose até 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia; 4 (21%) doentes continuaram a receber 42 mg duas vezes por dia.

Dezoito doentes concluíram 8 anos de tratamento. Um doente (6%) recebeu mais um escalonamento de dose até 127 mg duas vezes por dia. Catorze (78%) continuaram a receber 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia. Três (17%) dos doentes continuaram a receber 42 mg duas vezes por dia. Dezasseis doentes tiveram avaliação de um endpoint de eficácia no ano 8.

Hemitartarato de Eliglustate demonstrou melhorias constantes no volume dos órgãos e nos parâmetros hematológicos ao longo do período de 8 anos de tratamento.

Tabela 3: Alteração desde a linha de base até ao Ano 8 no estudo 304:

MN: Múltiplos do normal.

Estudo principal de Hemitartarato de Eliglustate em doentes com DG1 a fazer TSE previamente – Estudo 02607 (ENCORE):

O estudo 02607 foi um estudo clínico multicêntrico, de não-inferioridade, aleatorizado, em regime aberto, com controlo ativo em 159 doentes anteriormente estabilizados com TSE. No grupo do Hemitartarato de Eliglustate 34 (32%) doentes receberam um escalonamento da dose até 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia e 51 (48%) até 127 mg duas vezes por dia durante o período de análise primária com 12 meses de duração e 21 (20%) doentes continuaram a receber 42 mg duas vezes por dia.

Com base nos dados agregados de todas as doses testadas neste estudo, Hemitartarato de Eliglustate atingiu os critérios estabelecidos neste estudo para poder ser declarado não-inferior em relação ao Cerezyme (imiglucerase) quanto à manutenção da estabilidade do doente. Após 12 meses de tratamento, a percentagem de doentes que atingiram o objetivo composto principal (composto por todos os quatro componentes mencionados na Tabela 4) foi de 84,8% [95% intervalo de confiança 76,2% - 91,3%] para o grupo do Hemitartarato de Eliglustate em comparação com 93,6% [95% intervalo de confiança 82,5% - 98,7%] para o grupo do Cerezyme.

Entre os doentes que não cumpriram os critérios de estabilidade para os componentes individuais, 12 dos 15 doentes Hemitartarato de Eliglustate e 3 dos 3 doentes Cerezyme permaneceram dentro dos objetivos terapêuticos para a DG1.

Não se constataram diferenças clinicamente significativas entre os grupos para qualquer um dos quatro parâmetros individuais de doença.

Tabela 4: Alterações entre a linha de base e o Mês 12 (período de análise primária) em doentes com DG1 que mudaram para Hemitartarato de Eliglustate no estudo 02607:

	Cerezyme (N=47)** Média [IC 95%]	Hemitartarato de Eliglustate (N=99) Média [IC 95%]
Volume do Baço
Percentagem de doentes com volume do baço estável*a	100%	95,8%
Alteração percentual nos MN do volume do baço (%)*	-3,01 [-6,41, 0,40]	-6,17 [-9,54, -2,79]
Nível de hemoglobina
Percentagem de doentes com nível de hemoglobina estávela	100%	94,9%
Alteração absoluta no nível de hemoglobina (g/dl)	0,038 [-0,16, 0,23]	-0,21 [-0,35, -0,07]
Volume do fígado
Percentagem de doentes com volume do fígado estávela	93,6%	96,0%
Alteração percentual nos MN do volume do fígado (%)	3,57 [0,57, 6,58]	1,78 [-0,15, 3,71]
Contagem de plaquetas
Percentagem de doentes com contagem de plaquetas estávela	100%	92,9%
Alteração percentual na contagem de plaquetas (%)	2,93 [-0,56, 6,42]	3,79 [0,01, 7,57]

MN: Múltiplos do normal, IC = intervalo de confiança.

* Exclui doentes com uma esplenectomia total.
** Todos os doentes transitaram para tratamento com Hemitartarato de Eliglustate após 52 semanas.

^a Critérios de estabilidade baseados em alterações entre a linha de base e os 12 meses - diminuição do nível; hemoglobina ≤ 1,5 g/dl, diminuição da contagem de plaquetas ≤ 25%, aumento do volume do fígado ≤ 20% e aumento do volume do baço ≤ 25%. Todo o número de doentes (N)=População por protocolo.

Durante o tratamento a longo prazo com Hemitartarato de Eliglustate em regime aberto (fase de extensão), a percentagem de doentes com dados completos que atingiram o objetivo composto de estabilidade manteve-se nos 84,6% (n=136) após 2 anos, 84,8% (n=109) após 3 anos e 9.1% (n=45) após 4 anos. A maioria das descontinuações de fase de extensão foi devido à transição para produto comercial a partir do 3º ano em dianteda. Os parâmetros individuais de doença - volume do baço, volume do fígado, níveis de hemoglobina e contagem de plaquetas - permaneceram estáveis durante os 4 anos.

Tabela 5: Alterações do Mês 12 (período de análise primária) para o Mês 48 em doentes com GD1 no período de tratamento a longo prazo no estudo 02607 com Hemitartarato de Eliglustate:

MN: Multiplos de Normal, IC = intervalo de confiança.

* Exclui doentes com esplenectomia total.
^a Cerezyme/Hemitartarato de Eliglustate – Originalmente Aleatorizado para Cerezyme.
^b Hemitartarato de Eliglustate - Originalmente Aleatorizado para Hemitartarato de Eliglustate.

Experiência Clínica em metabolizadores fracos (MF) e metabolizadores ultra rápidos (MUR) da CYP2D6

Para os MF ou MUR, existe experiência limitada no tratamento com Hemitartarato de Eliglustate. Nos períodos de análise primários dos três estudos clínicos, um total de 5 MF e 5 MUR foram tratados com Hemitartarato de Eliglustate.

Todos os MF receberam 42 mg de Hemitartarato de Eliglustate, duas vezes por dia, e quatro desses doentes tiveram uma resposta clínica adequada (80%). A maioria dos MUR (80%) recebeu um escalonamento de dose até 127 mg de Hemitartarato de Eliglustate, duas vezes por dia, todos tiveram uma resposta clínica adequada. O único MUR que recebeu 84 mg, duas vezes por dia, não teve uma resposta adequada.

Espera-se que as exposições previstas de doentes que são MF com 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate uma vez por dia sejam semelhantes às exposições observadas em metabolizadores intermédios (MI) de CYP2D6 com 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate uma vez por dia.

Os doentes que são MUR podem não atingir concentrações adequadas para alcançar um efeito terapêutico. Não se podem dar recomendações de dosagem para MUR.

Efeitos na patologia do sistema esquelético

Após 9 meses de tratamento, no estudo 02507, a infiltração da medula óssea por células de Gaucher, tal como determinado pela pontuação total na escala de carga da medula óssea (Bone Marrow Burden, BMB (avaliada por RM da coluna lombar e do fémur), diminuiu, em média, 1,1 pontos em doentes tratados com Hemitartarato de Eliglustate (n=19) em comparação com os doentes que receberam placebo (n=20). Cinco doentes tratados com Hemitartarato de Eliglustate (26%) obtiveram a redução de, pelo menos, 2 pontos na pontuação BMB.

Após 18 e 30 meses de tratamento, a pontuação BMB diminuiu em média 2,2 pontos (n=18) e 2,7 (n=15) respetivamente para os doentes originalmente randomizados para Hemitartarato de Eliglustate, em comparação com um decréscimo médio de 1 ponto (n=20) e 0,8 (n=16) naqueles originalmente aleatorizados para placebo.

Após 18 meses de tratamento com Hemitartarato de Eliglustate na fase de extensão em regime aberto, a média (DMO) da pontuação T da densidade mineral óssea da coluna lombar aumentou de -1,14 (1,0118) na linha de base (n = 34) para -0,918 (1,1601) (n = 33) no intervalo normal. Após 30 meses e 4,5 anos de tratamento, a pontuação T aumentou ainda mais para -0,722 (1,1250) (n = 27) e -0,533 (0,8031) (n = 9), respetivamente.

Os resultados do estudo 304 indicam que os benefícios no sistema esquelético se mantêm ou continuam a aumentar durante um período de pelo menos 8 anos de tratamento com Hemitartarato de Eliglustate.

No estudo 02607, os resultados T e Z da coluna vertebral lombar e do fémur BMD foram mantidos dentro do intervalo normal em doentes tratados com Hemitartarato de Eliglustate até 4 anos.

Avaliação eletrocardiográfica

Não foi observado qualquer efeito clinicamente significativo de prolongamento do intervalo QTC exercido pelo Hemitartarato de Eliglustate com doses únicas de até 675 mg.

O intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca usando a correção Fridericia (QTcF) foi avaliado num estudo aleatorizado, cruzado, controlado por placebo e substância ativa (moxifloxacina 400 mg), de dose única em 47 participantes saudáveis. Neste ensaio com capacidade demonstrada para detetar pequenos efeitos, o limite superior do intervalo de confiança de 95% unilateral para o maior QTcF ajustado para o placebo e corrigido para a linha de base foi inferior a 10 mseg, o limiar de preocupação regulamentar. Embora não se tenha verificado qualquer efeito aparente na frequência cardíaca, foram observados aumentos relacionados com a concentração para a alteração desde a linha de base nos intervalos PR, QRS e QTc corrigida para o placebo.

Com base no modelo de PK/PD, é de esperar que concentrações plasmáticas de Hemitartarato de Eliglustate 11 vezes superiores à C_max humana prevista causem aumentos médios (limite superior do intervalo de confiança de 95%) nos intervalos PR, QRS e QTcF de 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) e 12,3 (14,2) mseg, respetivamente.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Hemitartarato de Eliglustate em todos os subgrupos da população pediátrica na doença de Gaucher de tipo 2.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Hemitartarato de Eliglustate nos subgrupos da população pediátrica dos 24 meses até menos de 18 anos de idade na doença de Gaucher de tipo 1 e tipo 3 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A mediana do tempo necessário para atingir as concentrações plasmáticas máximas ocorre entre 1,5 a 3 horas após a dosagem, com baixa biodisponibilidade oral (< 5%) devido a um metabolismo de primeira passagem significativo. O Hemitartarato de Eliglustate é um dos substratos do transportador de efluxo gp-P. Os alimentos não têm um efeito clínico relevante na farmacocinética do Hemitartarato de Eliglustate.

Após dosagem repetida com 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia, o estado estacionário foi alcançado após 4 dias, com um rácio de acumulação igual ou inferior a 3 vezes. Não foi estudada a dosagem oral de 84mg de Hemitartarato de Eliglustate uma vez por dia em metabolizadores fracos da CYP2D6.

Distribuição

O Hemitartarato de Eliglustate liga-se de forma moderada às proteínas plasmáticas humanas (76 a 83%) e é distribuído principalmente no plasma. Após administração intravenosa, o volume de distribuição foi de 816 l, sugerindo uma ampla distribuição pelos tecidos nos humanos. Estudos não clínicos demonstraram uma ampla distribuição do Hemitartarato de Eliglustate nos tecidos, incluindo a medula óssea.

Biotransformação

O Hemitartarato de Eliglustate é extensamente metabolizado com uma elevada depuração, principalmente pela CYP2D6 e, em menor extensão, pela CYP3A4. As principais vias metabólicas do Hemitartarato de Eliglustate envolvem a oxidação sequencial da fração octanoílo, seguida da oxidação da fração 2,3-dihidro-1,4-benzodioxano ou uma combinação das duas vias, resultando em múltiplos metabolitos oxidativos.

Eliminação

Após administração oral, a maior parte da dose administrada é excretada na urina (41,8%) e nas fezes (51,4%), principalmente sob a forma de metabolitos.

Após administração intravenosa, a depuração corporal total do Hemitartarato de Eliglustate foi de 86 l/h. Após doses orais repetidas de 84 mg de Hemitartarato de Eliglustate duas vezes por dia, a semivida da eliminação do Hemitartarato de Eliglustate é de aproximadamente 4-7 horas em doentes não-MF e 9 horas em MF.

Características em grupos específicos

Fenótipo da CYP2D6:

A análise da farmacocinética da população mostra que o fenótipo da CYP2D6 previsto com base no genótipo é o fator mais importante que afeta a variabilidade farmacocinética. Os indivíduos com um fenótipo previsto de metabolizador fraco para a enzima CYP2D6 (aproximadamente 5 a 10% da população) apresentam concentrações de Hemitartarato de Eliglustate mais elevadas do que os metabolizadores intermédios ou extensivos para a enzima CYP2D6.

Sexo, peso corporal, idade e raça:

Com base na análise da farmacocinética da população, o sexo, o peso corporal, a idade e a raça tiveram um impacto limitado ou nulo na farmacocinética do Hemitartarato de Eliglustate.

Dados de segurança pré-clínica

Os principais órgãos-alvo do Hemitartarato de Eliglustate em estudos de toxicologia são o trato GI, os órgãos linfoides, o fígado apenas em ratos e, apenas nos ratos macho, o sistema reprodutor. Os efeitos do Hemitartarato de Eliglustate nos estudos de toxicologia foram reversíveis e não apresentaram evidências de toxicidade retardada ou recorrente. As margens de segurança para os estudos de cronicidade em ratos e cães variaram entre 8 vezes e 15 vezes usando a exposição plasmática total e entre 1 e 2 vezes usando as exposições plasmáticas à fração não ligada (livre).

O Hemitartarato de Eliglustate não demonstrou efeitos nas funções do SNC ou respiratória. Foram observados efeitos cardíacos dependentes da concentração em estudos não-clínicos - inibição dos canais iónicos cardíacos humanos, incluindo de potássio, sódio e cálcio, com concentrações ≥ 7 vezes a C_max humana prevista; efeitos mediados pelo canal iónico de sódio num estudo de eletrofisiologia ex-vivo em fibras de Purkinje caninas (2 vezes a C_max plasmática não ligada humana prevista) e aumentos nos intervalos QRS e PR em estudos de telemetria em cães e de condução cardíaca em cães anestesiados, com efeitos observados com concentrações 14 vezes a C_max plasmática total humana prevista ou 2 vezes a C_max plasmática não ligada humana prevista.

O Hemitartarato de Eliglustate não foi mutagénico numa bateria padrão de testes de genotoxicidade e não demonstrou qualquer potencial carcinogénico em bioensaios vitalícios padrão em murganhos e ratos. As exposições em estudos de carcinogenicidade foram aproximadamente 4 e 3 vezes superiores e murganhos e ratos, respetivamente, em relação à exposição plasmática total humana prevista ao Hemitartarato de Eliglustate ou inferiores a 1 vez usando a exposição plasmática não ligada.

Em ratos macho que tinham atingido a maturidade, não foram observados efeitos nos parâmetros espermáticos com doses sistemicamente não-tóxicas.

Foi observada inibição reversível da espermatogénese em ratos com uma exposição 10 vezes superior à exposição humana prevista baseada na AUC, uma dose sistemicamente tóxica. Em estudos de toxicidade por dose repetida em ratos, foi observada degenerescência do epitélio seminífero e hipoplasia segmentar dos testículos com uma exposição 10 vezes superior à exposição humana prevista baseada na AUC.

Foi demonstrada a transferência placentar do Hemitartarato de Eliglustate e respetivos metabolitos em ratos. Às 2 e 24 horas pós-dose, 0,034% e 0,013% da dose marcada foram detetados nos tecidos fetais, respetivamente.

Com doses tóxicas para a progenitora em ratos, os fetos apresentaram uma incidência superior de ventrículos cerebrais dilatados, um número anormal de costelas ou vértebras lombares e muitos ossos exibiam ossificação deficiente.

O desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos não foi afetado até uma exposição clinicamente relevante (baseada na AUC).

Um estudo sobre lactação em ratos mostrou que 0,23% da dose marcada era transferida para as crias durante 24 horas pós-dose, indicando a existência de excreção no leite do Hemitartarato de Eliglustate e/ou respetivos materiais relacionados.

Cerdelga deve ser conservado em temperatura ambiente (15-30º C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

As cápsulas duras de Cerdelga apresentam tampa opaca azul-esverdeada perolada com corpo opaco branco perolado com GZ02 impresso em preto na cápsula.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.8326.0327

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Ricardo Jonsson
CRF-SP: 40.796

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