Cefton 1000mg, caixa com 1 frasco-ampola com pó para solução de uso intravenoso

A cefoxitina não deve ser utilizada por pacientes com histórico de alergia à cefoxitina, cefalosporinas ou outros antibacterianos betalactâmicos (penicilina e seus derivados, penicilamina).

A cefoxitina não deve ser administrada a pacientes hipersensíveis as cefalosporinas quando não existir experiência clínica neste sentido.

Em pacientes hipersensíveis à penicilina, deve se levar em conta a possibilidade de reações alérgicas cruzadas.

Administração intravenosa

Reconstitua cefoxitina sódica com água para injeção:

• Adicionar 10 mL de água para injetáveis ao frasco-ampola contendo 1000 mg. Agite para dissolver e a seguir transfira todo o conteúdo do frasco para uma seringa.

Para injeção intravenosa direta, cefoxitina sódica pode ser injetada lentamente na veia, durante um período de 3 a 5 minutos, ou pode ser administrada através do tubo, neste caso, se o paciente está recebendo outras soluções parenterais deve-se descontinuar temporariamente a outra solução e injetar a cefoxitina sódica. Pode-se empregar injeção intravenosa intermitente de cefoxitina sódica. Entretanto, durante a injeção da solução que contém cefoxitina sódica, aconselha-se interromper temporariamente a administração de qualquer outra solução no mesmo local (usando um equipo adequado).

Uma solução de cefoxitina sódica também pode ser administrada por infusão intravenosa contínua.

Preparo da solução

Reconstituição de cefoxitina sódica para administração intravenosa:

O profissional da saúde, antes da reconstituição do medicamento, deve verificar a aparência do pó no interior do frasco-ampola, buscando identificar alguma partícula que possa interferir na integridade e na qualidade do medicamento.

Para a reconstituição da solução do frasco-ampola de Cefton^®, são necessários 10 mL de água para injetáveis.

Para a completa homogeneização da solução, recomenda-se agitar o frasco-ampola vigorosamente antes de retirar a dose a ser injetada.

Com a finalidade de evitar o aparecimento de partículas de borracha após a inserção de agulha no frascoampola, proceder da seguinte forma:

1. Encaixar uma agulha de injeção de, no máximo, 0,8 mm de calibre;
2. Encher a seringa com o diluente apropriado;
3. Segurar a seringa verticalmente à borracha;
4. Perfurar a tampa dentro da área marcada, deixando o frasco-ampola firmemente na posição vertical;
5. É recomendado não perfurar mais de 4 vezes a área demarcada (ISO 7864).

Veja abaixo o procedimento:

 

Após a reconstituição, o profissional da saúde deverá inspecionar cuidadosamente, antes de sua utilização, se a solução no interior do frasco-ampola está fluida, livre de fragmentos ou de alguma substância que possa comprometer a eficácia e a segurança do medicamento. O profissional não deverá utilizar o produto ao verificar qualquer alteração que possa prejudicar a saúde do paciente.

Para evitar problemas de contaminação, deve-se tomar cuidado durante a reconstituição para assegurar assepsia.

Compatibilidade e estabilidade

Foram estabelecidas a compatibilidade da cefoxitina sódica em solução com os seguintes líquidos para infusão intravenosa e aditivos injetáveis:

• Cloreto de sódio 0,9%; glicose 5%; glicose 10%; Solução de Ringer lactato; Água para injetáveis.

O Cefton reconstituído com água para injeção mantém potência satisfatória por 12 horas.

Após reconstituição com cloreto de sódio 0,9%, glicose 5%, glicose 10% e Solução de Ringer lactato o produto é estável durante 4 horas.

Nota: A cefoxitina sódica quando na forma de pó, deve ser armazenada sob temperatura inferior a 30ºC. O pó e as soluções tendem a escurecer, dependendo das condições de armazenamento. A potência do produto, contudo, permanece inalterada.

Incompatibilidade

A cefoxitina não deve ser misturada com outros antimicrobianos ou com outras soluções que não as citados acima.

A cefoxitina é incompatível com aminoglicosídeos. Se clinicamente necessário, aminoglicosídeos e cefalosporinas devem ser administrados por vias separadas para evitar uma possível inativação de ambas as substâncias.

Posologia do Cefton

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Tratamento

Adultos

A posologia adulta usual é 1 g ou 2 g de cefoxitina sódica a cada 8 horas (veja quadro a seguir).

Posologia usual para adultos

Tipo de infecção	Dose	Frequência	Posologia Diária Total
Não complicada	1 g	A cada 8 horas (ocasionalmente a cada 6 horas)	3 g (4) g
Moderadamente grave ou grave	2 g	A cada 8 horas (ocasionalmente a cada 6 horas)	6 g (8) g
Infecções que geralmente requerem antibióticos em posologia mais alta	3 g (2) g	A cada 6 horas (a cada 4 horas)	12 g

Em adultos com insuficiência renal pode ser administrada uma dose inicial de ataque de 1 g a 2 g. Após a dose de ataque, as recomendações para posologia de manutenção podem ser usadas como orientação.

Nos pacientes que se submetem a hemodiálise, a dose de ataque de 1 a 2 g deve ser administrada após cada hemodiálise, e a dose de manutenção deve ser aplicada conforme tabela a seguir:

Função Renal	Depuração de Creatinina (mL/min)	Dose	Frequência
Comprometimento leve	50 – 30	1 – 2 g	A cada 8 – 12 horas
Comprometimento moderado	29 – 10	1 – 2 g	A cada 12 – 24 horas
Comprometimento grave	9 – 5	0,5 – 1 g	A cada 12 – 24 horas
Praticamente sem função	< 5	0,5 – 1 g	A cada 24 – 48 horas

Idosos

Podem necessitar de uma diminuição das doses administradas em função da condição renal.

Limite de dose para idosos com mais de 75 anos de idade

2 g a cada 8 horas.

Esquema posológico pediátrico

Grupo etário	Dose	Frequência
Lactentes*	20 – 40 mg/kg	A cada 6 a 8 horas
Crianças	20 – 40 mg/kg	A cada 6 a 8 horas

*Os dados clínicos são insuficientes para recomendar a utilização de cefoxitina em crianças com menos de três meses de idade.

Nas infecções graves, a posologia diária total pode ser aumentada até 200 mg/kg, porém não deve exceder 12 g ao dia.

Em crianças com insuficiência renal, a freqüência posológica deve ser reduzida, conforme indicado para adultos.

Atenção: a terapia antibiótica para infecções por estreptococos beta-hemolíticos do grupo A deve ser mantida por pelo menos 10 dias para proteger contra o risco de febre reumática ou glomerulonefrite. Em infecções por estafilococos e outras infecções envolvendo acúmulo de pus, a drenagem cirúrgica indicada deve ser realizada.

Posologia profilática

Para uso profilático em cirurgia são recomendadas as seguintes doses:

Cirurgia geral

Adultos

2 g administrados por via intravenosa, 30 minutos a 1 hora da incisão inicial; a seguir 2 g a cada 6 horas. Comumente, a terapia profilática não se estende por mais de 24 horas.

Crianças maiores de 3 meses de idade

No caso de lactentes e crianças, podem ser administradas doses de 30 - 40 mg/kg nos intervalos descritos acima.

Pacientes submetidas à cesariana

• Dose única de 2 g, por via intravenosa, logo que o cordão umbilical for clampeado;
• Administrar um regime de 3 doses: 2 g, por via intravenosa, assim que o cordão umbilical for clampeado (pinçado), seguido de 2 g, administrados 4 e 8 horas após a dose inicial.

Comumente a terapia profilática não se estende por mais de 24 horas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O esquema de tratamento é definido pelo médico e a administração é feita por profissionais de saúde autorizados. Se você não receber uma dose deste medicamento, o médico deverá redefinir o esquema de tratamento. Deixar de administrar uma ou mais doses ou não completar o tratamento pode comprometer o resultado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de iniciar o uso de Cefton^® informe ao seu médico se já apresentou alergia à cefoxitina, às cefalosporinas, penicilinas e seus derivados ou a outras drogas. Este medicamento não deve ser utilizado por pacientes que já apresentaram hipersensibilidade à cefoxitina, às cefalosporinas, penicilinas e seus derivados. Antibióticos devem ser utilizados com cautela por pacientes que tenham demonstrado algum tipo de alergia, particularmente a drogas. Se ocorrer qualquer reação alérgica, entre em contato com seu médico para saber como agir.

Colite pseudomembranosa (inflamação do intestino, causada principalmente pela bactéria Clostridium difficile) tem sido relatada com a utilização de praticamente todos os agentes antibacterianos, incluindo a cefoxitina, e sua gravidade pode variar de leve a grave com risco de morte. Se ocorrer diarreia durante ou após a administração de agentes antibacterianos, consulte um médico para que medidas terapêuticas apropriadas sejam adotadas. Os antibióticos (incluindo as cefalosporinas) devem ser prescritos com cautela para indivíduos com histórico de doença gastrintestinal, particularmente colite.

Pacientes com insuficiência renal podem precisar de doses menores de cefoxitina.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso na amamentação

A cefoxitina é excretada no leite humano em baixas concentrações. Deve-se ter cautela na administração da cefoxitina em mulheres que estejam amamentando.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia em crianças com menos de três meses de idade ainda não foram estabelecidas. Em crianças a partir de três meses de idade, doses mais elevadas de cefoxitina foram associadas com uma incidência elevada de eosinofilia (aumento de eosinófilos) e aumento de AST (enzima do fígado).

A cefoxitina geralmente é bem tolerada. As reações adversas mais comuns foram reações locais após a administração intravenosa.

Outras reações adversas foram encontradas com baixa frequência.

Reações locais

Tromboflebite (inflamação da veia associada à formação de coágulo) após a administração intravenosa.

Reações de hipersensibilidade

Erupção maculopapular ou eritematosa na pele, dermatite esfoliativa (inflamação da pele, com descamação), prurido (coceira), urticária (lesões vermelhas e inchadas na pele), eosinofilia (aumento do número de eosinófilos), febre e outras reações de hipersensibilidade. Raros casos de anafilaxia (reação alérgica grave) e angioedema (inchaço nos tecidos abaixo da pele).

Cardiovascular

Hipotensão (pressão baixa).

Gastrintestinal

Diarreia, incluindo colite pseudomembranosa (inflamação do intestino, causada principalmente pela bactéria Clostridium difficile) que pode aparecer durante ou após o tratamento com o antibiótico. Casos raros de náusea e vômito foram relatados.

Neuromuscular

Possível exacerbação de miastenia grave (doença autoimune que afeta a função neuromuscular).

Alterações Sanguíneas

Eosinofilia (aumento do número de eosinófilos), leucopenia (diminuição do número de leucócitos), granulocitopenia (diminuição do número de granulócitos), neutropenia (diminuição do número de neutrófilos), anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos), incluindo anemia hemolítica (diminuição do número de glóbulos vermelhos, devido à quebra destas células), trombocitopenia (diminuição de plaquetas) e depressão da medula óssea. O teste de Coombs direto positivo pode se desenvolver em alguns pacientes, especialmente aqueles com azotemia (aumento de substâncias contendo nitrogênio no sangue).

Função hepática

Elevações temporárias de TGO, TGP, HDL no soro, fosfatase alcalina sérica e icterícia foram relatadas.

Função renal

Elevações dos níveis de creatinina e/ou do nitrogênio ureico (BUN) séricos foram observadas.

Casos raros de insuficiência renal aguda foram relatados. É difícil de averiguar o papel da cefoxitina nas mudanças de testes de função renal, pois fatores que predispõem à azotemia (aumento de substâncias contendo nitrogênio no sangue) pré-renal ou à diminuição da função renal normalmente estão presentes.

Além das reações adversas listadas acima, que foram observadas em pacientes tratados com a cefoxitina, podem ocorrer reações adversas e resultados alterados de testes laboratoriais relatados para os antibióticos da classe das cefalosporinas (ex.: cefazolina, ceftriaxona, cefepima), como: urticária (lesões vermelhas e inchadas na pele), eritema multiforme (erupções na pele, de diversos tipos), Síndrome de Stevens-Johnson (lesões graves na pele), reações similares à doença do soro, dor abdominal, colite (inflamação do intestino), disfunção renal (alteração do funcionamento dos rins), nefropatia tóxica (comprometimento dos rins devido à ação de um agente tóxico) , teste falso-positivo para glicose na urina, disfunção hepática (alteração do funcionamento do fígado) incluindo colestase (diminuição ou interrupção do fluxo da bile), bilirrubina elevada, anemia aplástica (diminuição da produção de células do sangue pela medula óssea), hemorragia (sangramento), prolongamento do tempo de protrombina (tempo para o sangue coagular), pancitopenia (diminuição de células do sangue), agranulocitose (diminuição do número de granulócitos), superinfecção e vaginite (inflamação da vagina), incluindo candidíase vaginal (infecção pelo fungo Candida).

Várias cefalosporinas promoveram o início de convulsões, particularmente em pacientes com insuficiência renal, quando a dose não foi reduzida. Se ocorrerem convulsões, o medicamento deve ser descontinuado. Pode ser necessário administrar medicamento para o tratamento de convulsões.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó injetável

Embalagem contendo 1 ou 20 frascos-ampola com 1000 mg + 1 ou 20 ampolas de diluente com 10 mL ou embalagem contendo 20 ou 100 frascos-ampola.

Via de administração: intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola contém:

1051 mg de cefoxitina sódica (equivalente a 1000 mg de cefoxitina).

Cada ampola de diluente contém:

10 mL de água para injetáveis.

Se alguém usar este medicamento em quantidade maior do que a indicada, poderá apresentar exacerbação das reações adversas, hipersensibilidade neuromuscular e convulsões. Deve-se procurar por um hospital ou Centro de Controle de Intoxicações.

A hemodiálise pode ser útil para remover a droga do sangue do paciente. Tratamento de sintomas e de suporte pode ser utilizado de acordo com os sintomas apresentados pelos pacientes.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Medicamentos nefrotóxicos (ex.: aminoglicosídeos, colistina, polimixina B, vancomicina)

A administração concomitante de cefoxitina com agentes nefrotóxicos pode aumentar o risco de reações tóxicas aos rins.

Probenecida

A probenecida pode aumentar e prolongar as concentrações de cefoxitina no sangue.

Inibidores da agregação plaquetária (ex.: ácido acetilsalicílico)

Altas doses de cefoxitina concomitantemente com inibidores da agregação plaquetária aumentam o risco de hemorragia (sangramento). Não são conhecidas interações deste medicamento com alimentos.

Interações com testes laboratoriais

Cefoxitina pode alterar o resultado de glicose na urina em testes que utilizam soluções de sulfato cúprico (reagente de Benedict ou Clinitest^®*).

Pacientes tratados com cefoxitina podem apresentar teste de Coombs direto positivo, o que pode interferir em exames de sangue ou nas análises em bancos de sangue.

Altas concentrações de cefoxitina (> 100 mcg/mL) podem interferir com a medição dos níveis de creatinina na urina e no sangue, pela reação de Jaffé, resultando em uma pequena elevação do resultado obtido pelo teste.

Altas concentrações de cefoxitina na urina podem interferir com a medição de 17-hidroxicorticosteroides na urina, pela reação de Porter-Silber, resultando em uma pequena elevação do resultado obtido pelo teste.

Pode ocorrer reação falso-positiva para a glicosúria quando o teste for realizado com substâncias redutoras; isto não ocorre, porém, com os métodos específicos da glicose-oxidase.

* Marca registrada da Ames Company, Division of Miles Laboratories, Inc.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Cefton^® deve ser armazenado na embalagem original em temperatura ambiente entre 15ºC e 30ºC.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Aspecto físico do pó

Pó granuloso branco a amarelado, com odor característico.

Características da solução após reconstituição

Solução límpida incolor à amarelada, isenta de partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS n° 1.1637.0087

Farm. Resp.:
Eliza Yukie Saito
CRF-SP n° 10.878

Registrado por:
Blau Farmacêutica S.A.
CNPJ 58.430.828/0001-60
Rodovia Raposo Tavares Km 30,5 n° 2833 - Prédio 100
CEP 06705-030 - Cotia – SP
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Blau Farmacêutica S.A.
CNPJ 58.430.828/0013-01
Rua Adherbal Stresser, 84.
CEP 05566-000 – São Paulo – SP
Indústria Brasileira

SAC
0800-7016399
sac@blau.com.br

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.