Caverject 20mcg, caixa com 1 frasco-ampola + seringa com 1mL de diluente + 2 agulhas de pó para solução de uso intracavernoso

Caverject^® é contraindicado a:

• Pacientes que tenham hipersensibilidade (reação alérgica) conhecida ao alprostadil ou a qualquer componente deste medicamento;
• Pacientes com condições predisponentes ao priapismo (ereção persistente e dolorosa do pênis), tais como anemia falciforme (doença hereditária das células vermelhas do sangue) ou traço falciforme (forma mais branda da doença hereditária das células do sangue), mieloma múltiplo ou leucemia (tipos de câncer do sangue);
• Pacientes com deformidade anatômica do pênis, tais como angulação, fibrose cavernosa ou doença de Peyronie (deformidades que alteram ou provocam uma curvatura do pênis podendo deixá-lo deformado);
• Pacientes com implante peniano (prótese colocada dentro do pênis);
• Pacientes para os quais a atividade sexual é desaconselhável ou contraindicada.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.

Caverject^® deve ser administrado por injeção intracavernosa (estrutura dentro do pênis responsável por sua rigidez) direta. Recomenda-se geralmente uma agulha de meia polegada, calibre entre 27 e 30. A dose de Caverject^® deve ser individualizada com cuidado, adequada por uma supervisão médica.

As primeiras injeções de Caverject^® devem ser realizadas no consultório médico por uma equipe médica treinada. A terapia de autoaplicação deve ser iniciada apenas após o paciente ser instruído apropriadamente e bem treinado na técnica de autoaplicação. O médico deve fazer uma avaliação cuidadosa da habilidade e competência do paciente nesse procedimento. A injeção intracavernosa deve ser realizada sob condição estéril. O local da injeção é geralmente ao longo da porção dorsolateral do terço proximal do pênis. Veias visíveis devem ser evitadas. Deve-se alternar o lado do pênis que é injetado e variar o local da injeção. O local da injeção deve sempre ser limpo com algodão e álcool.

Adequação da dose inicial no consultório médico

Durante a adequação da dose, o paciente deve permanecer no consultório médico até que ocorra completa detumescência (quando o pênis retorna a sua forma e tamanho normal após a ereção). Se não houver resposta à dose inicial, a próxima dose mais alta pode ser administrada dentro de 1 hora. Durante a titulação, não devem ser administradas mais do que duas doses em um período de 24 horas. Se houver resposta, deve-se aguardar pelo menos 1 dia antes de se administrar a próxima dose

Disfunção erétil de etiologia vasculogênica, psicogênica ou mista

A adequação da dose deve ser iniciada com 2,5 mcg de Caverject^®. Se houver resposta parcial, a dose seguinte pode ser aumentada de 2,5 mcg para 5 mcg e, a seguir, aumentada em incrementos de 5 a 10 mcg, dependendo da resposta erétil, até que se alcance a dose que produza uma ereção adequada para o ato sexual (relação sexual) e que não ultrapasse a duração de 60 minutos. Se não houver resposta à dose inicial de 2,5 mcg, a segunda dose administrada pode ser aumentada para 7,5 mcg, seguida por incrementos de 5 a 10 mcg.

Disfunção erétil de etiologia neurogênica pura (trauma na coluna vertebral afetando a região dos nervos)

A adequação da dose deve ser iniciada com 1,25 mcg de Caverject^®. A dose pode ser aumentada de 1,25 mcg para 2,5 mcg e, a seguir, aumentada de 2,5 mcg para uma dose de 5 mcg, seguindo-se incrementos de 5 mcg, até que a dose produza uma ereção adequada para o ato sexual e que não ultrapasse a duração de 60 minutos.

Terapia de Manutenção: Autoaplicação

A dose de Caverject^® selecionada para a terapia por autoaplicação deve proporcionar ao paciente uma ereção satisfatória para o ato sexual e mantida por um tempo que não ultrapasse 60 minutos. Se a duração da ereção for superior a 60 minutos, a dose de Caverject^® deve ser reduzida. A terapia por autoaplicação para uso em casa deve ser iniciada na dose determinada no consultório médico, entretanto, se for necessário ajuste na dose, isto deve ser realizado apenas após consulta com o médico. A dose eficaz mais baixa deve ser utilizada. A frequência recomendada de injeções é de não mais que três vezes por semana com intervalos de pelo menos 24 horas entre cada dose. Espera-se que a ereção se desenvolva dentro de 5 a 20 minutos após a aplicação.

Caverject^® como coadjuvante no diagnóstico da disfunção erétil

No teste mais simples para o diagnóstico da disfunção erétil (teste farmacológico), os pacientes são monitorados quanto à ocorrência de ereção após uma injeção intracavernosa de Caverject^®. Extensões desse teste incluem o uso de Caverject^® como adjuvante em investigações laboratoriais, tais como imagens duplex ou Doppler (imagens de ultrassom), testes de washout com xenônio133 (exame para medir a quantidade de sangue circulando no pênis), penograma com radioisótopos (exame para diagnosticar disfunção erétil) e arteriografia peniana (exames para visualizar vasos sanguíneos do pênis), para permitir visibilização e avaliação da vasculatura peniana (avaliar os vasos sanguíneos do pênis). Para qualquer um desses testes, deve ser utilizada uma dose única de Caverject^® que induza uma ereção com rigidez firme.

Recomendações para a monitoração do tratamento

Deve-se acompanhar regularmente o paciente em esquema de autoaplicação. Isso é especialmente importante nas autoaplicações iniciais, quando podem ser necessários ajustes na dose de Caverject^®.

Preparação para uso de Caverject^®

Caverject^® deve ser reconstituído apenas com o diluente que acompanha a embalagem (1 mL de água para injetáveis).

Após reconstituição com 1 mL do diluente, o volume final da solução é de 1,13 mL o que permite que 1 mL seja entregue ao paciente. Um mililitro desta solução conterá 10 ou 20 microgramas de alprostadil dependendo da dosagem do frasco.

Não agitar a solução reconstituída.

A solução reconstituída de Caverject^® destina-se apenas para uso único, devendo o restante da solução ser descartada após o uso. O usuário deve ser orientado quanto à forma adequada de descarte da seringa, agulha e frasco-ampola.

Em caso de dúvida, consultar o Guia para o uso correto de Caverject^®.

Caverject^® deve ser usado apenas por injeção intracavernosa.

O tratamento por autoaplicação deve ser feito apenas sob rigoroso acompanhamento de seu médico e utilizando apenas a técnica e as doses recomendadas por ele. Durante o tratamento por autoaplicação, deve-se retornar ao consultório médico.

Em caso de autoaplicação consultar o Guia para o uso correto de Caverject^®.

Guia para o uso correto de Caverject^®

Antes de utilizar este guia, leia as informações contidas na Bula do Paciente deste produto.

Informações importantes sobre o uso de Caverject^®

Caverject^® (alprostadil) é utilizado no tratamento da disfunção erétil. Antes de utilizá-lo, você deve ser treinado por seu médico quanto à técnica adequada de autoaplicação. Seu médico também determinará a dose adequada para o seu caso. As informações aqui contidas destinam-se exclusivamente à autoaplicação de Caverject^®. Não utilize os métodos aqui descritos para a administração de qualquer outro medicamento.

Seguindo as recomendações de seu médico, você pode esperar que a ereção ocorra dentro de 5 a 20 minutos. O objetivo do tratamento padrão é produzir uma ereção que persista por cerca de uma hora. Se a ereção for extremamente dolorosa, se persistir por mais de 4 horas ou se você observar outros efeitos colaterais que o preocupem, procure seu médico imediatamente.

Ereções que persistam por mais de 4 horas podem causar danos graves e permanentes. Avise seu médico imediatamente se a ereção se mantiver por mais de 4 horas após a aplicação do produto.

Caverject^® não deve ser utilizado mais do que 3 vezes por semana; deve haver um intervalo mínimo de 24 horas entre as doses.

Este guia não substitui a orientação de seu médico. Se você tiver quaisquer dúvidas, converse com ele. Não modifique a dose de Caverject^® a ser aplicada sem antes conversar com seu médico.

Se você não estiver seguro do volume de dose a ser utilizado, converse com seu médico.

Conteúdo da embalagem

Cada embalagem de Caverject^® contém um frasco-ampola como produto, uma seringa com diluente para preparar a solução a ser aplicada com ‘Luerlock’ (o Luer lock será utilizado para conectar a agulha à seringa) e selo de segurança protetor, duas agulhas estéreis e duas compressas antissépticas (a agulha mais curta deve ser usada exclusivamente para aplicação e a agulha mais longa para transferência).

Veja ilustração abaixo da seringa Luer lock e do selo de segurança.

Imagem da seringa Luer lock

Caverject^® é apresentado em 2 concentrações (10 mcg e 20 mcg). Assegure-se de que você vai utilizar o medicamento com a concentração correta prescrita por seu médico.

Armazenamento e manuseio

1. Observe o prazo de validade do produto impresso na embalagem externa.
2. Caverject^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Após reconstituição com o diluente que acompanha o medicamento, a solução reconstituída pode ser armazenada a temperatura ambiente (abaixo de 25ºC) por até 24 horas.
   Atenção: O produto Caverject^® e/ou sua solução reconstituída não devem ser congelados.
3. Utilize o conteúdo de cada embalagem apenas uma vez. Todo o resto da solução não utilizada deve ser descartado.
4. Para assegurar a esterilidade desta técnica de aplicação, é essencial que as agulhas permaneçam estéreis. Agulhas e seringas descartáveis não exigem esterilização, se a embalagem estiver intacta. O conjunto de agulhas e seringa deve ser utilizado apenas uma vez e depois desprezado.

Atenção: Caverject^® usa uma agulha superfina para a administração. Assim como todas as agulhas superfinas, existe a possibilidade de quebra da agulha.

A quebra da agulha, com uma parte da agulha permanecendo no pênis, tem sido relatada e, em alguns casos, necessitou de hospitalização e remoção cirúrgica.

Técnicas apropriadas de manuseio e administração da injeção pode minimizar o potencial de quebra da agulha.

Caso a agulha esteja torta, não a utilize e não tente endireitá-la. Você deve remover a agulha da seringa, descartá-la, e colocar uma nova agulha estéril na seringa.

Preparo da medicação

Não autoaplique Caverject^® antes de ser treinado e instruído por seu médico sobre sua utilização.

Se você não obedecer às recomendações quanto à assepsia, pode ocorrer infecção no local da injeção.

1. Lave as mãos com água e sabão e seque-as com uma toalha limpa.
2. Manuseie a seringa apenas no seu corpo central. Não toque na agulha com as mãos e não a encoste em nenhuma superfície.
3. Gire cuidadosamente a extremidade superior do selo de segurança cinza da seringa, de forma a romper o lacre e, desta forma, destacar a metade superior do lacre. Uma vez destacada a parte superior do lacre, encaixe cuidadosamente a agulha na seringa com um movimento giratório, sem retirar o protetor da agulha.
   Utilize a agulha mais longa (código 22G1½ - 0,7 x 40).
   Atenção: Essa agulha mais longa deve ser usada apenas para a transferência do diluente para o frasco-ampola.
4. Retire a capa plástica da tampa do frasco-ampola.
5. Limpe a tampa de borracha do frasco-ampola de Caverject^® utilizando um lenço embebido em álcool. Descarte esse lenço.
   Limpando a tampa de borracha do frasco:
   
6. Retire cuidadosamente o protetor da agulha da seringa.
   
   Não toque na agulha exposta. Segure a seringa com a ponta da agulha para cima e empurre o êmbolo até a marca de 1-cc (1 mL) na seringa. Isso expulsará o ar e o excesso de diluente.
7. Introduza a agulha na parte central da tampa de borracha do frasco-ampola e, então, empurre o êmbolo para injetar o diluente no frasco. Passe imediatamente para o procedimento seguinte (n° 8).
   Injetando o diluente no interior do frasco:
   
8. Cuidadosamente e, sem retirar a agulha, segure em conjunto a seringa e o frasco-ampola, girando-o delicadamente (não agitar), para que a medicação se dissolva completamente. Suavemente gire o frasco-ampola para dissolver qualquer eventual resíduo de medicamento no pescoço do frasco-ampola. Não utilize a solução se ela mudar de cor, ficar turva ou se contiver partículas suspensas.
9. Mantendo a seringa no frasco-ampola, segure firmemente esse conjunto em uma das mãos.
10. Para retirar a medicação, inverta a posição do frasco-ampola com a seringa posicionada, de tal forma que o frasco-ampola esteja na posição superior e a seringa na posição inferior (veja a figura). Assegurando-se de que a ponta da agulha esteja imersa abaixo do nível do líquido, lentamente puxe o êmbolo até que toda a solução seja retirada do frasco-ampola.
    Retirando a medicação:
    
11. Se houver bolhas de ar na seringa, bata levemente na seringa até que as bolhas flutuem sobre a solução. Segurando a seringa posicionada para cima, empurre o êmbolo até a marca do volume prescrito por seu médico. Com isto, serão expelidos, de volta para o frasco-ampola, o ar e o excesso de solução.
    Batendo na seringa para remover bolhas de ar:
    
12. Segure a seringa (não pelo êmbolo) e remova o conjunto seringa/agulha do frasco-ampola de Caverject^®.
13. Cuidadosamente, recoloque o protetor na agulha.
14. Substitua essa agulha de transferência pela agulha mais curta (27G½ - 0,4 x 13). Mantendo a agulha ainda protegida com sua capa plástica, coloque a seringa sobre uma superfície.
    
    Atenção: essa agulha mais curta e mais fina deve ser usada apenas para a aplicação do medicamento.

Escolha do local para a aplicação

• A: Corte transversal do pênis, indicando o local e o ângulo da injeção.
  
• B: Vista superior do pênis indicando os locais próprios para a injeção.
  

1. Caverject^® deve ser injetado em uma das duas áreas do pênis denominadas corpos cavernosos. Os corpos cavernosos estão localizados em cada um dos lados laterais do pênis, no sentido do comprimento (veja o diagrama). Siga as instruções seguintes cuidadosamente, para ter certeza de que a medicação foi injetada corretamente.
2. Escolha um local para a aplicação em um lado do pênis, como mostrado na Figura. Evite vasos sanguíneos visíveis.
3. Cada vez que você utilizar Caverject^®, alterne o lado do pênis e varie o local de cada aplicação.

Aplicação da dose de Caverject^®

1. Faça a autoaplicação mantendo-se sentado ou levemente reclinado.
2. Segure a cabeça de seu pênis entre seu polegar e dedo indicador. Estire o pênis e segure-o firmemente contra sua coxa, de maneira que você possa visualizar claramente o ponto selecionado para a aplicação. Em homens não circuncisados, a pele deve ser retraída para assegurar uma localização adequada da aplicação.
3. Limpe toda a área de injeção utilizando outra compressa com álcool. Não descarte esta compressa, pois ela será novamente utilizada mais adiante (veja Passo 7).
4. Reposicione o pênis firmemente contra sua coxa como mostrado no Passo 2, para que ele não se mova durante a aplicação.
5. Segure a seringa entre o polegar e o dedo indicador (veja a figura). Com um movimento contínuo, constante, introduza a agulha num ângulo de 90 graus no local da aplicação, como determinado pelo seu médico, até que a porção metálica da agulha esteja quase que totalmente no pênis.
   Introduzindo a agulha no local da injeção.
6. Segurando a seringa entre dois dedos, mova seu polegar ou indicador até o topo do êmbolo e pressione para baixo, injetando o conteúdo total da seringa através de um movimento lento e constante.
   Injetando o conteúdo da seringa:
   
7. Ainda segurando a seringa, retire a agulha de seu pênis. Pressione suavemente o local da aplicação com a compressa, por cerca de 5 minutos, ou até que cesse o sangramento.

Descarte do material utilizado

• Após utilizar o conteúdo desta embalagem, descarte de forma segura e adequada todos os materiais utilizados.
• Seringas e agulhas não devem ser reutilizadas ou compartilhadas com outras pessoas. Da mesma forma que com outros medicamentos, não permita que qualquer outra pessoa utilize sua medicação.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caverject^® é um medicamento de uso sob demanda (uso conforme necessário). Caso você se esqueça de usar este medicamento, aplique-o assim que lembrar, caso queira que o medicamento tenha o seu efeito esperado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O uso de Caverject^® não protege contra doenças sexualmente transmissíveis ou contra o vírus HIV (AIDS).

Devem ser tomadas as medidas adequadas de prevenção. Em alguns pacientes, o uso de Caverject^® pode provocar um pequeno sangramento no local da injeção; em pacientes portadores de doenças transmissíveis pelo sangue (hepatite, sífilis, HIV, etc), esse fato pode aumentar o risco de transmissão para a parceira.

Informe seu médico caso ocorra ereção persistente por 4 horas ou mais.

Esse medicamento possui álcool benzílico em sua composição e esta substância foi associada a eventos adversos graves, incluindo "síndrome de gasping" (alteração do ritmo respiratório), e morte em pacientes pediátricos. A quantidade mínima de álcool benzílico em que a toxicidade pode ocorrer, não é conhecida. O risco de toxicidade do álcool benzílico depende da quantidade administrada e a capacidade do fígado e rins para desintoxicar o produto químico. Bebês prematuros (nascidos antes do final da gravidez normal) e de baixo peso quando nasce pode ser mais propensos a desenvolver toxicidade.

Caverject^® usa uma agulha superfina para a administração. Assim como todas as agulhas superfinas, existe a possibilidade de quebra da agulha. A quebra da agulha, com uma parte da agulha permanecendo no pênis, tem sido relatada e, em alguns casos, necessitou de hospitalização e remoção cirúrgica. Técnicas apropriadas de manuseio e administração da injeção podem minimizar o potencial de quebra da agulha. Caso a agulha esteja torta, não a utilize e não tente endireitá-la. Você deve remover a agulha da seringa, descartá-la, e colocar uma nova agulha estéril na seringa.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Informe ao seu médico o aparecimento de qualquer reação desagradável durante o tratamento com Caverject^®.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor peniana (no pênis).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam estemedicamento): eritema (vermelhidão), fibrose peniana (formação de tecido endurecido podendo levar a deformidade) incluindo doença de Peyronie (angulação anormal do pênis), angulação, nódulos fibróticos (formação de tecidos endurecidos arredon dados), ereção prolongada (entre 4 e 6 horas), hematoma (acúmulo de sangue visível) no loca l da injeção, equimose (manchas arroxeadas) no local da injeção.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção por fungos (microrganismos que causam infecção), reação vasovagal (sensação de desmaio, tontura, escurecimento da vista), hipoestesia (sistêmica) (sensibilidade diminuída generalizada), dormência peniana, sensibilidade peniana diminuída, midríase (pupila aumentada), extrassístole supraventricular (arritmia do coração), hipotensão (pressão baixa), vasodilatação (aumento do diâmetro dos vasos), distúrbio vascular periférico (alteração do diâmetro dos vasos periféricos), vazamento venoso peniano (dificuldade específica de manter a ereção), náusea (enjoo), boca seca, rash (erupção cutânea), diaforese (suor excessivo), prurido (coceira), câimbras nas pernas, sangramento uretral (saída de sangue pela uretra, orifício por onde sai a urina), hematúria (presença de sangue na urina), micção prejudicada, frequência urinária, urgência urinária (desejo intenso de urinar), priapismo (ereção dolorosa e persistente [duração da ereção maior que 6 horas]), dor pélvica, ereção dolorosa, dor testicular, distúrbio escrotal, irritação peniana, balanite (inflamação da pele que reveste a glande), edema escrotal, aumento da temperatura do pênis, distúrbio testicular, ejaculação (eliminação do esperma) anormal, fimose (quando a glande do pênis está encoberta pela pele local e não consegue ser exposta), hemorragia no local da injeção, inflamação no local da injeção, edema no local da injeção, inchaço no local da injeção, fraqueza muscular localizada, prurido (coceira) no local da injeção, creatinina sanguínea aumentada (exame laboratorial que testa a função dos rins).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó Liofilizado para Solução Injetável 10 mcg e 20 mcg

Caverject^® pó liofilizado para solução injetável 10 mcg ou 20 mcg em embalagem contendo um frasco-ampola acompanhado de uma seringa estéril contendo 1 mL de água para injetáveis, duas agulhas estéreis e dois lenços embebidos em álcool.

Uso adulto.

Via de administração: via intracavernosa.

Cada frasco-ampola de Caverject^® 10 mcg ou 20 mcg pó liofilizado para solução injetável contém:

O equivalente a 10 mcg ou 20 mcg de alprostadil, respectivamente.

Excipientes: lactose monoidratada, alfaciclodextrina, citrato de sódio di-hidratado, solução de hidróxido de sódio^a e solução de ácido clorídrico^a .
Diluente: álcool benzílico e água para injetáveis.
^a = para ajuste de pH.

A quantidade de álcool benzílico em 1 mL de diluente é de 9,45 mg.

Não se observou superdose nos estudos clínicos com Caverject^®. Se ocorrer uma superdose de Caverject^® por via intracavernosa, o paciente deve ser mantido sob supervisão médica até que os efeitos sistêmicos tenham se resolvido e/ou que o pênis tenha desinchado. Deve-se tratar sintomaticamente qualquer efeito sistêmico.

Uso em pacientes Idosos

Aos pacientes idosos aplicam-se todas as recomendações acima descritas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Caverject^® não deve ser usado juntamente com outros medicamentos para disfunção erétil.

Pacientes em tratamento com anticoagulantes (medicamentos que não deixam o sangue coagular) como varfarina ou heparina podem ter maior propensão a sangramento após injeção intracavernosa (no pênis).

É muito importante informar ao seu médico caso esteja usando outros medicamentos antes do início ou durante o tratamento com Caverject^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Caverject^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Após reconstituição com o diluente que acompanha o medicamento, a solução reconstituída pode ser armazenada a temperatura abaixo de 25 °C por até 24 horas. O medicamento é de uso único e qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descartada.

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Um pó branco a esbranquiçado.

Medicamentos para uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas, alteração da cor ou precipitação antes da administração.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.2110.0407

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