Capeliv 500mg, caixa com 120 comprimidos revestidos

Os comprimidos devem ser ingeridos, por via oral, pela manhã e à noite, até 30 minutos após as refeições. Ingerir os comprimidos com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Doses recomendadas

Monoterapia

Câncer de mama e colorretal

A dose recomendada para monoterapia de Capecitabina é 1.250 mg/m², duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a dose diária total de 2.500 mg/m²) durante 14 dias, seguidos por sete dias de descanso.

Terapia combinada

Câncer de mama

Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de Capecitabina é de 1.250 mg/m², duas vezes ao dia (pela manhã e à noite; equivalente a dose total diária de 2.500 mg/m²) durante 14 dias, seguidos de sete dias de descanso, associado ao docetaxel, 75 mg/m², por infusão intravenosa durante uma hora, a cada três semanas. A pré-medicação, de acordo com a bula de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel para os pacientes que o estiverem recebendo em combinação com Capecitabina.

Câncer colorretal e gástrico

No tratamento combinado, a dose inicial recomendada de Capecitabina é de 800 a 1.000 mg/m² administrada duas vezes ao dia durante duas semanas, seguida de um período de sete dias de descanso, ou 625 mg/m² duas vezes ao dia quando administrada continuamente. A inclusão de agentes biológicos em um esquema de combinação não tem efeito sobre a dose inicial de Capecitabina. O tratamento adjuvante em pacientes com câncer colorretal estágio III é recomendado por um período total de 6 meses.

Pré-medicação para manter controlada a hidratação e antiemese, como descrito na bula da cisplatina e oxaliplatina, deve ser iniciada antes da administração de cisplatina para os pacientes que forem submetidos ao tratamento de Capecitabina em combinação com cisplatina ou oxaliplatina.

Cálculo de dose

Capecitabina é administrado de acordo com a superfície corpórea. As tabelas a seguir mostram exemplos de cálculos da dose recomendada e da dose reduzida, para uma dose inicial de 1.250 mg/m² ou 1.000 mg/m² .

Tabela 5. Cálculo da dose de Capecitabina, de acordo com a superfície corpórea, para uma dose inicial de 1.250 mg/m² de Capecitabina

-	Dose de 1.250 mg/m2 (duas vezes ao dia)
	Dose completa 1.250 mg/m2	Número de comprimidos de 150 mg e/ ou 500 mg por administração (cada administração pela manhã ou à noite)		Dose reduzida (75%) 950 mg/m2	Dose reduzida (50%) 625 mg/m2
Superfície corpórea (m2)	Dose por administração (mg)	150 mg	500 mg	Dose por administração (mg)	Dose por administração (mg)
≤ 1,26	1.500	-	3	1.150	800
1,27 – 1,38	1.650	1	3	1.300	800
1,39 – 1,52	1.800	2	3	1.450	950
1,53 – 1,66	2.000	-	4	1.500	1.000
1,67 – 1,78	2.150	1	4	1.650	1.000
1,79 – 1,92	2.300	2	4	1.800	1.150
1,93 – 2,06	2.500	-	5	1.950	1.300
2,07 – 2,18	2.650	1	5	2.000	1.300
≥ 2,19	2.800	2	5	2.150	1.450

Tabela 6. Cálculo da dose padrão e dose reduzida de Capecitabina, de acordo com a superfície corpórea, para uma dose inicial de 1.000 mg/m² de Capecitabina

-	Nível de dosagem 1.000 mg/m2 (duas vezes ao dia)
	Dose completa 1.000 mg/m2	Número de comprimidos de 150 mg e/ou 500 mg por administração (cada administração pela manhã ou à noite)		Dose reduzida (75%) 750 mg/m	Dose reduzida (50%) 500 mg/m2
Superfície corpórea (m2 )	Dose por administração (mg)	150 mg	500 mg	Dose por administração (mg)	Dose por administração (mg)
≤1,26	1.150	1	2	800	600
1,27 – 1,38	1.300	2	2	1.000	600
1,39 – 1,52	1.450	3	2	1.000	750
1,53 – 1,66	1.600	4	2	1.200	800
1,67 – 1,78	1.750	5	2	1.300	800
1,79 – 1,92	1.800	2	3	1.400	900
1,93 – 2,06	2.000	-	4	1.500	1.000
2,07 – 2,18	2.150	-	4	1.600	1.050
≥ 2,19	2.300	2	4	1.750	1.100

Ajustes na dose durante o tratamento

Geral

A toxicidade causada pela administração de Capecitabina pode ser controlada por tratamento sintomático e/ou modificação da dose de Capecitabina (interrupção do tratamento ou redução da dose). Depois de reduzida, a dose não deve ser aumentada posteriormente.

No caso de toxicidades em que o médico considere que é improvável um agravamento ou risco de vida, o tratamento pode ser mantido com a mesma dose, sem redução ou interrupção.

Não são recomendadas modificações de dose para eventos adversos grau 1. A terapia com Capecitabina deve ser interrompida se ocorrer reação adversa ao medicamento (RAM) grau 2 ou 3. Depois de solucionada a RAM ou que a sua intensidade for reduzida para grau 1, a terapia com Capecitabina pode ser reiniciada com dose total ou conforme ajuste de dose descrito na Tabela 7. Em caso de RAM grau 4, a terapia deve ser descontinuada ou interrompida até que a RAM tenha sido solucionada ou diminuída para grau 1, quando a terapia deve ser reiniciada com 50% da dose original. Os pacientes tratados com Capecitabina devem ser informados sobre a necessidade de interromper o tratamento imediatamente se ocorrer toxicidade grave ou moderada. As doses de Capecitabina não recebidas devido à toxicidade não são substituídas.

Hematologia

Os pacientes com contagem basal de neutrófilos < 1,5 x 109 /L e/ou com contagem de plaquetas < 100 x 109 /L não devem ser tratados com Capecitabina. Caso avaliações laboratoriais não programadas durante um ciclo de tratamento mostrem toxicidade hematológica de grau 3 ou 4, o tratamento com Capecitabina deve ser interrompido.

A tabela a seguir mostra as modificações de doses recomendadas após toxicidade relacionada a Capecitabina.

Tabela 7. Recomendação de redução de dose para Capecitabina

Toxicidade graus conforme o NCIC*	Alteração de dose durante um ciclo de tratamento	Ajuste de dose para o ciclo seguinte (% da dose inicial)
Grau 1	Manter a dose	Manter a dose
Grau 2
1ª ocorrência	Interrompa até resolução para grau 0 – 1	100%
2ª ocorrência		75%
3ª ocorrência		50%
4ª ocorrência	Interrompa o tratamento definitivamente	Não se aplica
Grau 3
1ª ocorrência	Interrompa até resolução para grau 0 – 1	75%
2ª ocorrência		50%
3ª ocorrência	Interrompa o tratamento definitivamente	Não se aplica
Grau 4
1ª ocorrência	Interrompa o tratamento definitivamente Ou Se o médico julgar ser do melhor interesse do paciente continuar, interrompa até a resolução para grau 0-1	50%
2ª ocorrência	Interrompa o tratamento definitivamente	Não se aplica

* De acordo com “National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria” (versão 1) ou “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE) do Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute versão 3.0. 

Terapia combinada

Ao usar Capecitabina em combinação com outros medicamentos, as modificações de dose de Capecitabina devido à toxicidade devem ser efetuadas de acordo com a Tabela 7 e de acordo com a respectiva bula dos outros agentes.

No início do ciclo de tratamento, caso seja indicado o adiamento do tratamento tanto para Capecitabina como para outras medicações, a administração de todos os agentes deve ser postergada até que os requisitos para o reinício da administração de todos os fármacos sejam atendidos.

Durante um ciclo de tratamento em que as toxicidades não sejam consideradas pelo médico como relacionadas ao Capecitabina, deve-se continuar o tratamento com Capecitabina e a dose do outro agente deve ser ajustada de acordo com a bula do produto.

Caso haja necessidade da descontinuação permanente do outro agente, o tratamento com Capecitabina pode ser recomeçado quando os requisitos para o reinício forem atendidos.

Esta recomendação aplica-se a todas as indicações e todas as populações especiais.

Instruções especiais de doses

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Capecitabina em crianças e adolescentes (<18 anos) não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Para a monoterapia de Capecitabina não são necessários ajustes da dose inicial. Entre os pacientes com câncer colorretal, com idades entre 60 e 79 anos que recebiam Capecitabina em monoterapia no âmbito da doença metastática, a incidência de toxicidade gastrintestinal foi semelhante à da população geral. Em pacientes geriátricos, com 80 anos ou mais, uma porcentagem maior apresentou reações adversas gastrintestinais reversíveis, grau 3 ou 4, como diarreia, náuseas e vômitos. Quando Capecitabina foi usado em combinação com outros agentes antineoplásicos, pacientes geriátricos (≥ 65 anos), comparados com pacientes mais jovens, tiveram mais reações adversas de grau 3 ou 4 e reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento. Recomenda-se o monitoramento cuidadoso dos pacientes geriátricos.

Em combinação com docetaxel, foi observada incidência aumentada de reações adversas grau 3 ou 4 relacionados ao tratamento e de reações adversas graves também relacionados ao tratamento que levaram à descontinuação em pacientes com 60 anos de idade ou mais, comparada com os pacientes com menos de 60 anos de idade. Para pacientes com 60 anos de idade ou mais, tratados com a combinação Capecitabina mais docetaxel, recomenda-se a redução da dose inicial de Capecitabina para 75% (950 mg/m² duas vezes ao dia).

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal moderada [depuração de creatinina 30 – 50 mL/min (Cockroft e Gault)], na avaliação basal, recomenda-se reduzir a dose para 75% para uma dose inicial de 1.250 mg/m². Em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina 51 – 80 mL/min), não se recomendam ajustes da dose inicial. Recomenda-se monitoramento cuidadoso e interrupção rápida do tratamento caso o paciente desenvolva uma reação adversa de grau 2, 3 ou 4, com subsequente ajuste de dose, como definido na Tabela 7. Caso a depuração de creatinina calculada diminua durante o tratamento para um valor abaixo de 30 mL/min, Capecitabina deve ser descontinuado. A recomendação de ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal moderada se aplica tanto à monoterapia quanto ao uso em combinação. 

Insuficiência hepática

Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada devida a metástases hepáticas, nenhum ajuste da dose inicial é necessário. Porém, esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática grave.

Geral

Os pacientes tratados com Capecitabina devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade. A maioria das reações adversas é reversível e não requer descontinuação permanente da terapia, embora a suspensão e o ajuste de dose possam ser necessários. Obstipação, boca seca e flatulência são eventos gastrintestinais comuns à terapia combinada de capecitabina com outras medicações, como a oxaliplatina.

Diarreia

Capecitabina pode induzir diarreia, que pode ser grave. Os pacientes com diarreia grave devem ser monitorados cuidadosamente e, se ficarem desidratados, deverão receber fluidos com reposição de eletrólitos. Tratamentos antidiarreicos padrão (por exemplo, loperamida) devem ser instituídos, caso indicado, o quanto antes. Caso necessário, a redução de dose deve ser efetuada.

Desidratação

A desidratação deve ser evitada ou corrigida no início. Os pacientes com anorexia, astenia, náusea, vômito ou diarreia podem ficar desidratados rapidamente.

Desidratação pode causar insuficiência renal aguda, especialmente em pacientes com comprometimento preexistente da função renal ou quando a capecitabina é administrada concomitantemente com agentes nefrotóxicos conhecidos. Desfechos fatais de falência renal foram reportados nessas situações.

Caso ocorra desidratação de grau 2 (ou maior), o tratamento com Capecitabina deve ser imediatamente interrompido, e a desidratação deve ser corrigida. O tratamento não deve ser reiniciado até que o paciente esteja reidratado e todas as causas que levaram à desidratação tenham sido corrigidas ou controladas. As modificações de dose a serem aplicadas são aquelas para a reação adversa que causou a desidratação.

Deficiência de DPD

Uma toxicidade grave, inesperada e rara (por exemplo, estomatite, diarreia, inflamação das mucosas, neutropenia e neurotoxicidade) associada com 5-FU, foi relacionada a uma deficiência da atividade da diidropirimidina desidrogenase (DPD), uma enzima envolvida na degradação do fluorouracil.

Pacientes com certas mutações homozigóticas ou certos componentes mutacionais heterozigotos no locus do gene DPYD que causam ausência completa ou quase completa da atividade da DPD, apresentam o maior risco de reações adversas graves, com risco à vida ou fatais, causadas pelo fluorouracil. Estes pacientes não devem ser tratados com Capecitabina. Nenhuma dose provou ser segura para pacientes com ausência completa da atividade da DPD. Pacientes com determinadas variantes heterozigóticas do DPYD (por exemplo, variante DPYD*2A) que podem causar deficiência parcial da DPD apresentaram risco aumentado de toxicidade grave quando tratados com capecitabina. Para pacientes com deficiência parcial da DPD em que os benefícios da Capecitabina são considerados superiores aos riscos (tendo em conta a aplicabilidade de um regime quimioterapêutico alternativo à fluoropirimidina), o tratamento deve ser feito com extremo cuidado, inicialmente com uma redução substancial da dose e subsequente acompanhamento frequente e ajuste de dose de acordo com a toxicidade.

O teste para a deficiência da DPD deve ser considerado com base na disponibilidade local e diretrizes atuais.

Em pacientes com deficiência não detectada de DPD tratados com capecitabina, bem como pacientes com resultados negativos para variações específicas do DPYD, pode ocorrer toxicidade com risco à vida que se manifesta como superdose. Em caso de toxicidade aguda de grau 2 – 4, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente. A descontinuação permanente deve ser considerada com base na avaliação clínica inicial, duração e gravidade da toxicidade observada.

O espectro da cardiotoxicidade observado com Capecitabina é similar ao de outras pirimidinas fluoretadas. Isso inclui infarto do miocárdio, angina, arritmias, parada cardíaca, insuficiência cardíaca e alterações eletrocardiográficas. Essas reações adversas podem ser mais comuns em pacientes com história prévia de doença coronariana.

Capecitabina pode provocar reações de pele graves, como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET). Capecitabina deve ser permanentemente descontinuado em pacientes que apresentarem uma reação de pele grave possivelmente atribuída ao tratamento com Capecitabina.

Capecitabina pode induzir síndrome mão-pé [eritrodisestesia palmar-plantar ou eritema acral (das extremidades) induzido por quimioterapia]. É uma toxicidade cutânea, com gravidade variável, de grau 1 a 3 (em pacientes que recebem Capecitabina em monoterapia no âmbito da doença metastática, o tempo mediano até início é de 79 dias, com variação de 11 a 360 dias). Síndrome mão-pé persistente ou grave (grau 2 ou maior) pode, eventualmente, levar à perda de impressões digitais, o que poderia impactar a identificação do paciente.

O grau 1 da síndrome mão-pé é definido como dormência, disestesia/parestesia, formigamento ou eritema das mãos e/ou pés e/ou desconforto que não interrompe as atividades normais. A síndrome mão-pé grau 2 é definida como eritema doloroso e inchaço dos pés e/ou mãos e/ou desconforto que afeta as atividades diárias do paciente. A síndrome mão-pé grau 3 é definida como descamação úmida, ulceração, bolhas ou dor intensa nos pés e/ou mãos e/ou desconforto intenso que impede o paciente de trabalhar ou executar as atividades diárias normais.

Se ocorrer síndrome mão-pé graus 2 ou 3, a administração de Capecitabina deve ser interrompida até a resolução do evento ou diminuição da intensidade para grau 1. Após a ocorrência de síndrome mão-pé grau 3, as doses subsequentes de Capecitabina devem ser diminuídas. Quando Capecitabina e cisplatina são usados em combinação, o uso de vitamina B6 (piridoxina) não é aconselhado para tratamento sintomático ou tratamento profilático secundário da síndrome mão-pé, uma vez que casos publicados relatam que o uso de vitamina B6 pode diminuir a eficácia da cisplatina. Há evidências que dexpantenol é efetivo na profilaxia da síndrome mão-pé em pacientes em tratamento com Capecitabina.

Capecitabina pode induzir hiperbilirrubinemia. A administração de Capecitabina deve ser interrompida caso as elevações de bilirrubina, relacionadas ao tratamento, sejam três vezes maiores que o limite superior de normalidade ou caso ocorram elevações das transaminases hepáticas (ALT, AST) relacionadas ao tratamento 2,5 vezes acima do limite superior de normalidade. O tratamento pode ser reiniciado quando a bilirrubina diminuir para < 3 vezes o limite superior de normalidade ou quando as transaminases hepáticas diminuírem para < 2,5 vezes o limite superior de normalidade.

Deve-se ter cuidado quando Capecitabina é co-administrado com medicamentos que são metabolizados pelo citocromo P450, isoenzima 2C9, como por exemplo, varfarina ou fenitoína.

Pacientes que tomam anticoagulantes orais derivados da cumarina concomitantemente com Capecitabina devem ser monitorados regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR), e a dose de anticoagulante deve ser ajustada apropriadamente. Pacientes que recebem fenitoína concomitantemente com Capecitabina devem ser regularmente monitorados quanto ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Capecitabina sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Capecitabina tem influência moderada na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a ter precaução ao dirigir veículos ou operar máquinas se ocorrerem reações adversas ao medicamento (RAMs) como tonturas, fadiga e/ou náusea durante o tratamento com Capecitabina.

Populações especiais

Fertilidade

Com base em evidências de estudos em animais, Capecitabina pode prejudicar a fertilidade em fêmeas e machos com potencial reprodutivo.

Mulheres

Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar gravidez enquanto estiverem em tratamento com Capecitabina. Um método contraceptivo eficaz deve ser usado durante o tratamento e por 6 meses após a última dose de Capecitabina. Se a paciente engravidar durante o tratamento com Capecitabina, o potencial risco para o feto deve ser explicado.

Homens

Com base nos resultados de toxicidade genética, pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de Capecitabina.

Gravidez 

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não foram realizados estudos com mulheres grávidas em uso de Capecitabina; porém, com base nas propriedades farmacológicas e toxicológicas de Capecitabina, presume-se que Capecitabina possa gerar dano para o feto se administrado a mulheres grávidas.

Em estudos sobre a toxicidade na reprodução em animais, a administração de capecitabina causou embrioletalidade e teratogenicidade. Esses achados são efeitos esperados de derivados das fluoropirimidinas.

A capecitabina deve ser considerada potencialmente teratogênica em humanos. Xeloda ^® não deve ser utilizado durante a gravidez. Se Capecitabina for usado durante a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver recebendo esse fármaco, ela deve ser advertida sobre o risco potencial para o feto.

Lactação

Não se tem conhecimento se Capecitabina é excretado no leite humano. Não foram realizados estudos para avaliar o impacto de Capecitabina na produção de leite ou sua presença no leite materno humano. Em um estudo com administração de dose única de Capecitabina em ratas lactantes, uma quantidade significante de metabólitos da capecitabina foi detectada no leite. Tendo em vista que o potencial dano para o lactente é desconhecido, a amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Capecitabina, e por 2 semanas após a última dose.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Capecitabina em pacientes pediátricos menores de 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

A incidência de toxicidade gastrointestinal foi similar entre pacientes com câncer colorretal metastático com idade entre 60 – 79 anos utilizando Capecitabina em monoterapia e a população em geral. Em pacientes com 80 anos de idade ou mais, uma porcentagem maior apresentou RAMs gastrointestinais reversíveis grau 3 ou 4 como diarreia, náusea e vômito. Quando Capecitabina foi utilizado em combinação com outros agentes, pacientes geriátricos (≥ 65 anos) apresentaram mais RAMs grau 3 e 4 e RAMs que levaram à descontinuação do que pacientes mais jovens. Uma análise de dados de segurança em pacientes com 60 anos de idade ou mais tratados com Capecitabina em combinação com docetaxel demonstrou um aumento na incidência de RAMs relacionados ao tratamento grau 3 e 4, RAMs graves relacionados ao tratamento e descontinuação prematura do tratamento devido a RAMs quando comparado a pacientes com menos de 60 anos de idade.

Insuficiência renal

Capecitabina deve ser administrado com cautela em pacientes com comprometimento da função renal. Como observado com 5-FU, a incidência de RAMs relacionados ao tratamento graus 3 ou 4 foi maior em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30 – 50 mL/min).

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados com cautela quando Capecitabina é administrado. O efeito da insuficiência hepática não relacionada a metástases no fígado ou insuficiência hepática grave em pacientes utilizando Capecitabina não é conhecido.

Até o momento, não há informações de que Capecitabina possa causar doping.

Experiência dos estudos clínicos

As reações adversas a medicamentos consideradas pelo investigador como possível, provável ou remotamente relacionadas com a administração de Capecitabina foram obtidas a partir de estudos clínicos conduzidos com Capecitabina em monoterapia (na terapia adjuvante de câncer colorretal, terapia de câncer colorretal metastático e câncer de mama metastático) e em estudos clínicos conduzidos com Capecitabina em combinação com diferentes regimes quimioterápicos para múltiplas indicações. As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias apropriadas nas tabelas a seguir de acordo com a maior incidência observada a partir da análise conjunta de sete estudos clínicos. Em cada grupo de frequência, as reações adversas estão dispostas em ordem decrescente em relação ao critério de gravidade. As frequências são definidas como muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 5/100 e < 1/10) e incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100).

Capecitabina em monoterapia

Os dados de segurança de Capecitabina em monoterapia foram relatados para pacientes que receberam tratamento adjuvante para câncer colorretal e para pacientes que receberam tratamento para câncer de mama ou colorretal metastático. As informações de segurança incluem dados de um estudo de fase III em câncer colorretal em adjuvância (995 pacientes tratados com Capecitabina e 974 tratados com 5-FU/LV intravenoso), quatro estudos fase II em mulheres com câncer de mama (n = 319) e três estudos (um de fase II e dois de fase III) em pacientes com câncer colorretal (n = 630). O perfil de segurança de Capecitabina em monoterapia em pacientes que receberam tratamento adjuvante para câncer colorretal é comparável àqueles que receberam tratamento para câncer de mama ou colorretal metastático. A intensidade de reações adversas foi graduada de acordo com as categorias de toxicidade do sistema de classificação NCIC CTC.

Tabela 8. Resumo de reações adversas relatadas em ≥ 5% dos pacientes tratados com Capecitabina em monoterapia.

Reação adversa por sistema	Muito comum (≥ 10 %)	Comum (≥ 5% e < 10%)
Distúrbios do metabolismo e nutrição	Anorexia (G3/4: 1%)	Desidratação (G3/4: 3%); Diminuição do apetite (G3/4: <1%)
Distúrbios do sistema nervoso	-	Parestesia; Disgeusia (G3/4: < 1%); Cefaleia (G3/4: < 1%); Tontura (excluindo vertigem) (G3/4: < 1%)
Distúrbios oculares	-	Aumento do lacrimejamento; Conjuntivite (G3/4: < 1%)
Distúrbios gastrintestinais	Diarreia (G3/4: 13%); Vômito (G3/4: 4%); Náusea (G3/4: 4%); Estomatite (todos)* (G3/4: 4%); Dor abdominal (G3/4: 3%)	Obstipação (G3/4: < 1%); Dor abdominal, região superior (G3/4: < 1%); Dispepsia (G3/4: < 1%)
Distúrbios hepatobiliares	-	Hiperbilirrubinemia (G3/4: 1%)
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Síndrome mão-pé** (G3/4: 17%); Dermatite (G3/4: < 1%)	Rash cutâneo; Alopecia; Eritema (G3/4: 1%); Pele seca (G3/4: < 1%)
Distúrbios gerais e relacionados ao local de administração	Fadiga (G3/4: 3%); Letargia (G3/4: < 1%)	Pirexia (G3/4: < 1%); Fraqueza (G3/4: < 1%); Astenia (G3/4: < 1%)

* Estomatite, inflamação de mucosa, ulceração de mucosa, ulceração bucal. ** Baseado na experiência pós-comercialização, síndrome mão-pé persistente ou grave pode eventualmente levar à perda de impressões digitais.

Fissuras na pele foram relatadas como pelo menos remotamente relacionadas a Capecitabina em menos que 2% dos pacientes em sete estudos clínicos concluídos (n = 949).

As seguintes reações adversas representam toxicidade conhecida da terapia com fluoropirimidina e foram relatadas como remotamente relacionadas a Capecitabina em menos 5% dos pacientes em sete estudos clínicos concluídos (n = 949):

Distúrbios gastrintestinais

Boca seca, flatulência, reações adversas relacionadas à ulceração/inflamação das membranas das mucosas, como esofagite, gastrite, duodenite, colite e hemorragia gastrintestinal.

Distúrbios cardíacos

Edema dos membros inferiores, dor torácica cardíaca, incluindo angina, cardiomiopatia, infarto/isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca, morte súbita, taquicardia, arritmias atriais, incluindo fibrilação atrial, e extrassístoles ventriculares.

Distúrbios do sistema nervoso

Insônia, confusão, encefalopatia e alteração dos sinais cerebelares, como ataxia, disartria, alteração no equilíbrio e alteração na coordenação.

Infecções e infestações

Reações adversas relacionadas à depressão da medula óssea, comprometimento do sistema imune e/ou rompimento da membrana mucosa, tais como infecções locais, infecções sistêmicas fatais (incluindo etiologias bacteriana, viral e fúngica) e sepse.

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Anemia, depressão da medula óssea e pancitopenia.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Prurido, esfoliação localizada, hiperpigmentação cutânea, distúrbios ungueais, reações de fotossensibilidade e síndrome da radiossensibilização.

Distúrbios gerais relacionados ao local de administração

Dor nas extremidades e dor torácica (não cardíaca).

Olhos

Irritação ocular.

Respiratórios

Dispneia e tosse.

Musculoesqueléticos

Dor lombar, mialgia e artralgia.

Distúrbios psiquiátricos

Depressão.

Insuficiência hepática e hepatite colestática foram relatadas durante os estudos clínicos e após a comercialização, mas não foi estabelecida relação causal com o tratamento com Capecitabina.

Capecitabina em terapia combinada

A Tabela 9 apresenta as reações adversas a medicamentos associadas ao uso de Capecitabina em terapia combinada com diferentes regimes quimioterápicos em múltiplas indicações, além das já relatadas em monoterapia e/ou em maior frequência. O perfil de segurança foi similar em todas as indicações e terapias combinadas. Essas reações ocorreram em ≥ 5% dos pacientes tratados com Capecitabina em combinação com outros quimioterápicos. As reações adversas a medicamentos foram divididas em categorias apropriadas na tabela a seguir, de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos principais estudos clínicos. Algumas das reações adversas são comumente observadas em tratamentos com quimioterápicos (como a neuropatia sensorial periférica com o uso de docetaxel ou oxaliplatina) ou com bevacizumabe (por exemplo, hipertensão); entretanto, uma exacerbação dos sintomas devida à terapia com Capecitabina não pode ser excluída.

Tabela 9. Reações adversas muito comuns e comuns com Capecitabina em combinação com diferentes quimioterápicos em adição àquelas apresentadas com Capecitabina em monoterapia

Reação adversa por sistema	Muito comum (≥ 10 %)	Comum (≥ 5% e <10%)
Infecções e infestações	-	Infecção+, Candidíase oral
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático	Neutropenia+, Leucopenia+, Neutropenia febril+, Trombocitopenia+, Anemia+	-
Distúrbios do metabolismo e nutrição	Diminuição do apetite	Hipocalemia, Diminuição de peso
Distúrbios psiquiátricos	-	Insônia
Distúrbios do sistema nervoso	Neuropatia periférica,  Neuropatia sensorial periférica, Neuropatia, Parestesia, Disgeusia, Disestesia, Dor de cabeça	Hipoestesia
Distúrbios oculares	Aumento do lacrimejamento	-
Distúrbios vasculares	Trombose / embolismo, Hipertensão, Edema dos membros inferiores	-
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	Disestesia faringeana, Dor na garganta	Epistaxe, Disfonia, Rinorreia, Dispneia
Distúrbios gastrintestinais	Obstipação, Dispepsia	Boca Seca
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Alopecia, Distúrbio ungueal	-
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conectivos	Artralgia, Mialgia, Dor nas extremidades	Dor no maxilar, Dor nas costas
Desordens gerais e do local de administração	Pirexia, Astenia, Fraqueza, Intolerância à temperatura	Febre+, Dor

Frequências baseadas em todos os graus, exceto quando identificadas com o sinal +, que correspondem apenas a reações adversas graus 3 e 4.

Reações de hipersensibilidade (2%) e isquemia/infarto do miocárdio (3%) foram comumente relatadas com o uso de Capecitabina em combinação com outros quimioterápicos, mas em menos de 5% dos pacientes. Reações adversas raras ou incomuns relatadas com Capecitabina em combinação com outros quimioterápicos são compatíveis com as reações adversas descritas com o uso de Capecitabina em monoterapia ou dos produtos combinados em monoterapia (ver informações de prescrição para produtos combinados).

Anormalidades laboratoriais

A tabela seguinte mostra as anormalidades laboratoriais observadas em 995 pacientes (no tratamento adjuvante de câncer colorretal) e 949 pacientes (no tratamento de câncer de mama ou colorretal metastático), independentemente da relação com a terapia com Capecitabina.

Tabela 10. Anormalidades laboratoriaisa com uso de Capecitabina em monoterapia no tratamento adjuvante de câncer colorretal, câncer de mama e colorretal metastático.

Parâmetroa	Capecitabina 1.250 mg/m2 duas vezes ao dia intermitente
	Pacientes com anormalidade graus 3 / 4 (%)
Aumento da ALT (TGP)	1,6
Aumento da AST (TGO)	1,1
Aumento da fosfatase alcalina	3,5
Aumento de cálcio	1,1
Diminuição de cálcio	2,3
Diminuição de granulócitos	0,3
Diminuição de hemoglobina	3,1
Diminuição de linfócitos	44,4
Diminuição de neutrófilos	3,6
Diminuição de neutrófilos / granulócitos	2,4
Diminuição das plaquetas	2,0
Diminuição do potássio	0,3
Aumento da creatinina sérica	0,5
Diminuição do sódio	0,4
Aumento da bilirrubina	20
Hiperglicemia	4,4

^a As anormalidades laboratoriais foram classificadas de acordo com as categorias do sistema de classificação NCIC CTC.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas listadas a seguir foram identificadas durante a experiência pós-comercialização com Capecitabina, com base em relatos de casos espontâneos e casos da literatura. As reações adversas são listadas de acordo a classe de sistemas de órgãos do MedDRA e a correspondente categoria de frequência para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 5/100 e < 1/10) e incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100); raro (≥ 1 / 10.000 a < 1 / 1.000); muito raro (≥ 1 / 1.000 a <1/100); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 11. Reações adversas ao medicamento (RAMs) identificadas durante a experiência póscomercialização

Classe de sistemas e órgãos	Reações adversas a drogas (RAMs)	Frequência
Distúrbios renais e urinários	Insuficiência renal aguda secundária à desidratação	Rara
Distúrbios no sistema nervoso	Leucoencefalopatia tóxica	Desconhecida
Distúrbios hepatobiliares	Insuficiência hepática, hepatite colestática	Muito rara
Distúrbios metabólicos e nutricionais	Hipertrigliceridemia	Desconhecida
Distúrbios no tecido subcutâneo e pele	Lúpus eritematoso cutâneo, reações cutâneas graves como Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET)	Muito rara
Distúrbios nos olhos	Estenose do ducto lacrimal, distúrbios de córnea incluindo ceratite	Muito rara

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Anticoagulantes cumarínicos

Parâmetros de coagulação e/ou sangramento alterados foram relatados em pacientes que utilizavam concomitantemente Capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina como a varfarina e femprocumona. Esses eventos ocorreram dentro de alguns dias e até alguns meses após o início da terapia com Capecitabina e, em alguns casos, um mês após a interrupção da ingestão de Capecitabina. Em um estudo clínico de interação, após uma dose única de 20 mg de varfarina, Capecitabina aumentou em 57% a AUC da S-varfarina, com um aumento de 91% no valor de INR. Esses resultados sugerem uma interação, provavelmente devida a uma inibição do sistema citocromo P450, isoenzima 2C9, por Capecitabina. Pacientes que tomam anticoagulantes derivados da cumarina concomitantemente com Capecitabina devem ser monitorados regularmente em relação às alterações nos seus parâmetros de coagulação (TP ou INR), e a dose de anticoagulante deve ser ajustada apropriadamente.

Substratos do citocromo P450 2C9

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com Capecitabina e outros fármacos metabolizados pelo citocromo P450 isoenzima 2C9. Devem ser adotadas precauções quando Capecitabina for coadministrado com esses fármacos.

Fenitoína

O aumento na concentração plasmática de fenitoína foi relatado durante o uso concomitante com Capecitabina. Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com fenitoína, mas presume-se que o mecanismo de interação seja a inibição do CYP isoenzima 2C9 pela Capecitabina. Pacientes que recebem fenitoína concomitantemente com Capecitabina devem ser regularmente monitorados quanto ao aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína.

Antiácidos

O efeito dos antiácidos contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio sobre a farmacocinética de Capecitabina foi investigado em pacientes com câncer. Houve um pequeno aumento nas concentrações plasmáticas de Capecitabina e do metabólito 5'-DFCR; não houve nenhum efeito nos três principais metabólitos (5'-DFUR, 5-FU e FBAL).

Leucovorin^® (ácido folínico)

Foi investigado o efeito de Leucovorin^® sobre a farmacocinética de Capecitabina em pacientes com câncer. Leucovorin^® não tem nenhum efeito na farmacocinética da Capecitabina e de seus metabólitos. Entretanto, apresenta um efeito sobre a farmacodinâmica de Capecitabina, que pode ter sua toxicidade aumentada por Leucovorin^®.

Sorivudina e análogos

Foi descrita na literatura uma interação clinicamente significante entre sorivudina e 5-FU, resultante da inibição da diidropirimidina desidrogenase pela sorivudina. Essa interação acarreta aumento da toxicidade das fluoropirimidinas, que é potencialmente fatal. Portanto, Capecitabina não deve ser administrado concomitantemente com sorivudina ou com seus análogos quimicamente relacionados, como a brivudina. Deve haver um período de espera de, no mínimo, quatro semanas entre o fim da terapia com sorivudinas ou com seus análogos relacionados, como a brivudina, e o início da terapia com Capecitabina.

Oxaliplatina

Não houve diferenças clinicamente significativas na exposição à Capecitabina ou seus metabólitos, livres de platina ou platina total quando Capecitabina e oxaliplatina foram administradas em combinação, com ou sem bevacizumabe.

Bevacizumabe

Não houve efeito clinicamente significativo de bevacizumabe nos parâmetros farmacocinéticos de Capecitabina ou seus metabólitos.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.