Calquence Comprimidos 100mg, caixa com 60 comprimidos revestidos

Não tome Calquence Comprimidos se você for alérgico (hipersensibilidade) ao acalabrutinibe ou a quaisquer dos ingredientes de sua composição. Se você não tiver certeza disso, fale com o seu médico antes de tomar Calquence Comprimidos. Se você apresentar quaisquer sinais de reação alérgica (urticária, dificuldade para respirar ou inchaço no seu rosto, sua língua ou garganta), durante o tratamento com Calquence Comprimidos, procure socorro médico imediatamente.

Calquence Comprimidos deve ser engolido inteiro com água aproximadamente na mesma hora todos os dias.

Calquence Comprimidos pode ser tomado com ou sem alimento.

Você pode verificar quando tomou um comprimido de Calquence Comprimidos pela última vez olhando no blister. Há um sol (para a manhã) e uma lua (para a tarde). Isto irá informá-lo se já tomou a dose.

O comprimido não deve ser mastigado, triturado, dissolvido ou dividido.

Posologia do Calquence Comprimidos

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LCM

A dose recomendada de Calquence Comprimidos para o tratamento de LCM é de 100 mg (1 comprimido) duas vezes ao dia, e não deve exceder o limite de 200 mg por dia.

LLC

A dose recomendada de Calquence Comprimidos para o tratamento de LLC é de 100 mg (1 comprimido) duas vezes ao dia, seja em monoterapia ou em combinação com obinutuzumabe. Vide bula do obinutuzumabe para informações sobre sua posologia.

As doses devem ser separadas por aproximadamente 12 horas.

Idosos (≥ 65 anos)

Não é necessário ajuste de dose.

Insuficiência renal

Não é recomendado o ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal de leve a moderada. Não há experiência no tratamento de pacientes com insuficiência renal grave ou doença renal em fase terminal.

Insuficiência hepática

Não é recomendado o ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. A administração de Calquence Comprimidos em pacientes com insuficiência hepática grave não é recomendada.

Doenças cardíacas graves

Não há experiência no tratamento de pacientes com doenças cardíacas graves.

Crianças

Não há experiência no tratamento de crianças com Calquence Comprimidos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer de tomar um comprimido de Calquence Comprimidos por menos de 3 horas, tome a dose esquecida imediatamente. Tome a próxima dose programada em seu horário habitual.

Se você esquecer de tomar um comprimido de Calquence Comprimidos por mais de 3 horas, você deverá tomar apenas a próxima dose programada em seu horário habitual.

Não se deve tomar comprimidos adicionais de Calquence Comprimidos para compensar a dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quando você toma Calquence Comprimidos, você pode ter alguns eventos adversos graves.

Se você tiver algum dos seguintes sintomas, ligue ou consulte seu médico imediatamente:

O seu médico pode te orientar a diminuir a sua dose, parar temporariamente ou parar completamente de tomar Calquence Comprimidos se tiver certos eventos adversos.

• Problemas hemorrágicos (hemorragia) podem ocorrer durante o tratamento com Calquence Comprimidos e podem ser graves. O seu risco de hemorragia pode aumentar se também estiver tomando um medicamento que aumenta os riscos de sangramento. Informe o seu médico se tiver algum sinal ou sintoma de sangramento, incluindo: sangue nas fezes ou fezes escuras; urina rosa ou marrom; sangramento inesperado ou sangramento grave que você não consegue controlar; vômito com sangue ou que se parece com grãos de café; tosse com sangue ou coágulos sanguíneos; tontura; fraqueza; confusão; mudanças na fala; e dor de cabeça que dure muito tempo.
• Infecções podem ocorrer durante o tratamento com Calquence Comprimidos. Estas infecções podem ser graves e podem levar à morte. Informe imediatamente o seu médico se tiver febre, arrepios ou sintomas de gripe.
• Diminuição da contagem de células sanguíneas (glóbulos brancos, plaquetas e glóbulos vermelhos) são comuns com o Calquence Comprimidos, mas também podem ser graves. Seu médico deve solicitar testes sanguíneos mensais para verificar as suas contagens de células sanguíneas.
• Problemas de ritmo cardíaco (fibrilação atrial e palpitação) ocorreram em pessoas tratadas com Calquence Comprimidos. Informe o seu médico se tiver algum dos seguintes sinais ou sintomas: batimento cardíaco rápido ou irregular; tontura; desmaio; falta de ar; e desconforto no peito.
• Novas neoplasias malignas primárias. Novos cânceres ocorreram em pessoas durante o tratamento com Calquence Comprimidos, incluindo cânceres da pele. Use proteção solar quando exposto ao sol.

Antes de tomar Calquence Comprimidos, informe o seu médico sobre todas as suas condições médicas, incluindo se você:

• Teve uma cirurgia recente ou planeja fazer uma cirurgia. O seu médico pode interromper o tratamento com Calquence Comprimidos antes de um procedimento médico, cirúrgico ou odontológico;
• Tem problemas de sangramento;
• Tem ou teve problemas de ritmo cardíaco;
• Tem uma infecção;
• Tem problemas de fígado;
• Tem ou teve infecção pelo vírus da hepatite B, para que o seu médico possa observar sinais de reativação desta infecção, como febre, calafrios, fraqueza, confusão, vômitos e icterícia (pele ou do globo ocular amarelados).;
• Está grávida ou planeja engravidar. O Calquence Comprimidos pode prejudicar o seu bebê;
• Amamenta ou planeja amamentar. Não se sabe se Calquence Comprimidos pode passar para o leite materno. Não amamente durante o tratamento com o Calquence Comprimidos e durante 2 dias após a sua dose final de Calquence Comprimidos.

Calquence Comprimidos tem pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. No entanto, durante o tratamento com acalabrutinibe, fadiga e tonturas foram relatadas. Ao apresentar esses sintomas, deve-se ter cautela quando se dirige ou se opera uma máquina.

Gravidez

Calquence Comprimidos pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. O uso de Calquence Comprimidos não é recomendado durante a gravidez e por mulheres com potencial de engravidar que não estejam utilizando métodos contraceptivos.

Categoria de risco na gravidez C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Calquence Comprimidos e durante 2 dias após receber a última dose.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia de Calquence Comprimidos em pacientes pediátricos não foi estabelecida. Não dê este medicamento a crianças ou adolescentes com menos de 18 anos.

Como todos os medicamentos, Calquence Comprimidos pode causar eventos adversos, embora nem todas as pessoas os manifestem. As reações adversas ao medicamento descritas a seguir foram identificadas em estudos clínicos com pacientes que receberam Calquence em monoterapia como tratamento para neoplasias hematológicas.

Esses eventos adversos podem ocorrer com certas frequências, que são definidas a seguir:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção, incluindo sinais como febre, calafrios ou sintomas semelhantes aos da gripe, dor de cabeça, diarreia, hematoma, dor muscular e nos ossos, náuseas, fadiga (cansaço), erupção cutânea, artralgia (dor nas articulações), constipação (prisão de ventre), tontura, vômito, dor abdominal, hemorragia, novos cânceres
  • Anormalidades laboratoriais (exames de sangue): diminuição do número de glóbulos brancos, diminuição do número de glóbulos vermelhos, diminuição das plaquetas (células que ajudam a coagular o sangue).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): epistaxe (sangramento nasal), câncer de pele não melanoma, astenia (fraqueza), fibrilação atrial, incluindo sintomas como ritmo cardíaco acelerado, palpitação (problemas de ritmo cardíaco), pulso fraco ou irregular, tonturas, sensação de desmaio, dor no peito, e falta de ar.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): síndrome de lise tumoral (pacientes com uma elevada quantidade de substâncias químicas no corpo devido ao rápido rompimento de células cancerosas no corpo), que pode incluir sintomas como alterações na função renal, batimento cardíaco anormal ou convulsões.

As reações adversas descritas a seguir foram coletadas em um estudo clínico com Calquence 100 mg duas vezes ao dia, para o tratamento de linfoma de células do manto:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia, trombocitopenia, dor de cabeça, neutropenia, diarreia, fadiga (cansaço), mialgia, contusões, diminuição da hemoglobina, diminuição das plaquetas, diminuição dos neutrófilos.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): náusea, constipação (prisão de ventre), vômito, erupção cutânea, hemorragia/hematoma, epistaxe (sangramento nasal).

As reações adversas descritas abaixo foram coletadas em um estudo clínico com Calquence 100 mg duas vezes ao dia em terapia combinada com obinutuzumabe:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infeção, os sinais incluem febre, calafrios ou sintomas semelhantes aos da gripe, cefaleia (dor de cabeça), diarreia, hematoma, dores musculares e ósseas, náuseas, fadiga (cansaço), erupção cutânea, artralgia (dor nas articulações), constipação (prisão de ventre), tontura, vômito, dor abdominal, sangramento e novos cânceres.
  • Anormalidades laboratoriais (exames de sangue): diminuição do número de glóbulos brancos, diminuição do número de glóbulos vermelhos, diminuição das plaquetas (células que ajudam a coagular o sangue).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): epistaxe (sangramento nasal), câncer de pele não melanoma, astenia (fraqueza), fibrilação atrial, incluindo sintomas como ritmo cardíaco acelerado, palpitação (problemas de ritmo cardíaco), pulso fraco ou irregular, tonturas, sensação de desmaio, dor no peito, falta de ar.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): condição chamada síndrome de lise tumoral (SLT), quando existem níveis incomuns de substâncias químicas no corpo devido ao rápido rompimento de células cancerosas no corpo, pode ocorrer durante o tratamento de câncer e às vezes até sem tratamento. Os sinais de SLT são alterações na função renal, batimentos cardíacos anormais ou convulsões; uma condição chamada leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) que pode afetar o cérebro levando à perda de visão, distúrbios da fala, paralisia facial, fraqueza, problemas de coordenação, perda de sentidos ou convulsões.

Atenção: este produto é um medicamento novo que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Comprimido revestido 100mg

Em embalagem com 60 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Calquence Comprimidos contém:

100 mg de acalabrutinibe (equivalente a 129 mg de maleato de acalabrutinibe monoidratado).

Núcleo do comprimido: manitol, celulose microcristalina, hiprolose, estearilfumarato de sódio.
Revestimento do comprimido: hipromelose, copovidona, dióxido de titânio, macrogol, triglicerídeos de cadeia média, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, água purificada.

Se você ingerir uma dose de Calquence Comprimidos maior do que deveria, consulte um médico ou vá ao hospital mais próximo imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos prescritos e isentos de prescrição, vitaminas e suplementos de ervas.

Calquence Comprimidos pode fazer você sangrar mais facilmente.

Tomar Calquence Comprimidos com outros medicamentos pode afetar a forma como Calquence Comprimidos funciona ou o funcionamento dos outros medicamentos, e pode causar eventos adversos.

Informe o seu médico se estiver tomando outros medicamentos que aumentam os riscos de sangramento, incluindo:

• Ácido acetilsalicílico (AAS, Aspirina) e anti-inflamatórios não-esteroidais, como ibuprofeno ou naproxeno; anticoagulantes tais como varfarina, heparina ou outros medicamentos para prevenir ou tratar a formação de coágulos sanguíneos; e suplementos que podem aumentar o risco de sangramento, tais como óleo de peixe e vitamina E.

Informe o seu médico se você estiver utilizando algum dos seguintes tratamentos:

• Antibióticos usados para tratar infecções bacterianas (por exemplo, claritromicina);
• Medicamentos para tratar infecções fúngicas (por exemplo, posaconazol, cetoconazol, itraconazol, voriconazol);
• Medicamentos utilizados para tratar infecções por HIV (por exemplo, indinavir);
• Medicamentos usados para tratar a hepatite C (por exemplo, telaprevir);
• Rifampicina, um antibiótico usado para tratar infecções bacterianas;
• Medicamentos usados para prevenir convulsões ou para tratar a epilepsia (por exemplo, carbamazepina, fenitoína);
• Erva de São João, um medicamento à base de plantas, usado, por exemplo, para tratar a depressão;
• Metotrexato, um medicamento usado para tratar doenças imunológicas.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver utilizando algum destes ou qualquer outro medicamento. Os medicamentos listados aqui podem não ser os únicos que podem interagir com Calquence Comprimidos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Eficácia clínica

A segurança e a eficácia da Acalabrutinibe no LCM foram avaliadas em um estudo de Fase 2, aberto,multicêntrico e de braço único (ACE-LY-004) com 124 pacientes previamente tratados. Todos os pacientes receberam Acalabrutinibe 100 mg por via oral duas vezes ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O estudo não incluiu pacientes que receberam tratamento anterior com inibidores da BTK (tirosina quinase de Bruton). O desfecho primário foi a taxa de resposta global (TRG) avaliada pelo investigador pela classificação de Lugano para linfoma não Hodgkin (LNH). A duração da resposta (DR) foi uma medida adicional de resultado. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 1.

A idade média dos pacientes foi 68 anos (variando de 42 a 90 anos); 79,8% eram homens e 74,2% eram caucasianos. Na linha basal, 92,8% dos pacientes tiveram um nível de desempenho na ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – Grupo Oncológico Cooperativo do Leste) de 0 ou 1. O tempo médio desde o diagnóstico foi de 46,3 meses e o número médio de tratamentos anteriores foi de 2 (intervalo de 1 a 5), incluindo 17,7% com transplante prévio de células tronco. Os regimes de tratamento anteriores mais comuns foram baseados em CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina e prednisona) (51,6%) e ARA-C (citarabina) (33,9%). Na linha basal, 37,1% dos pacientes apresentavam pelo menos um tumor com o diâmetro ≥ 5 cm, 72,6% apresentavam envolvimento nodal extra, incluindo 50,8% com envolvimento da medula óssea.

O índice de prognostico internacional do linfoma de células do manto (MIPI) simplificado (que inclui idade, pontuação ECOG e contagem basal de lactato desidrogenase e glóbulos brancos) foi intermediário em 43,5% e alto em 16,9% dos pacientes.

Tabela 1. Taxa de Resposta Global e Duração da Resposta em pacientes com LCM (ACE-LY-004)

-	Avaliada pelo Investigador N = 124	Avaliada pelo Comitê de Revisão Independente (CRI) N = 124
-	n (%) (IC de 95%*)	n (%) (IC de 95%*)
Taxa de Resposta Global (TRG)
Taxa de Resposta Global	100 (80,6%) (72,6, 87,2)	99 (79,8%) (71,7, 86,5)
Resposta Completa	49 (39,5%) (30,9, 48,7)	49 (39,5%) (30,9, 48,7)
Resposta Parcial	51 (41,1%) (32,4, 50,3)	50 (40,3%) (31,6, 49,5)
Doença Estável	11 (8,9%) (4,5, 15,3)	9 (7,3%) (3,4, 13,3)
Doença Progressiva	10 (8,1%) (3,9, 14,3)	11 (8,9%) (4,9, 15,3)
Não Avaliável†	3 (2,4%) (0,5, 6,9)	5 (4,0%) (1,3, 9,2)
Duração da Resposta (DR)
Média (meses)	NA (13,5, NR)	NA (14,8, NR)
DR de Referência
Estimativa de 12 meses (%) (IC de 95%)	72,1 (61,6, 80,2)	72,3 (61,9, 80,2)
Estimativa de 18 meses (%) (IC de 95%)	63,3 (49,4, 74,3)	56,0 (38,2, 70,6)

IC = intervalo de confiança; NA = não atingido.
* Intervalo de confiança binomial exato de 95%.
^† Inclui indivíduos sem avaliação adequada pós-basal da doença.

Com base na avaliação do investigador, 92% dos pacientes que responderam ao tratamento obtiveram uma resposta no segundo ciclo, com uma média de tempo de resposta documentada de 1,9 meses. A DR média não foi alcançada em média de 15,2 meses de acompanhamento após o início do tratamento. Setenta e dois por cento (72%) dos pacientes apresentaram uma resposta contínua aos 12 meses pela estimativa de Kaplan-Meier.

A TRG foi consistente entre todos os subgrupos pré-especificados, incluindo idade, nível do desempenho, estágio da doença e número de terapias anteriores.

Linfocitose

Após início do tratamento com Acalabrutinibe, houve um aumento temporário da contagem de linfócitos (definido como contagem absoluta de linfócitos ≥ 50% do valor basal, e uma avaliação posterior basal ≥ 5x109) em 31,15% dos pacientes do estudo LY-004. O tempo médio para início da linfocitose foi de 1,1 semana, e a sua duração média foi de 6,7 semanas.

Referências Bibliográficas

Barf et. al - Acalabrutinib (ACP-196): A Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor with a Differentiated Selectivity and In Vivo Potency Profile. J Pharmacol Exp Ther. 2017 Nov;363(2):240-252. doi: 10.1124/jpet.117.242909. Epub 2017 Sep 7.
Byrd et al - Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016 Jan 28;374(4):323-32. doi: 10.1056/NEJMoa1509981. Epub 2015 Dec 7.
Wang et al - Acalabrutinib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (ACE-LY-004): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017 Dec 11. pii: S0140-6736(17)33108-2. doi: 10.1016/S0140-
6736(17)33108-2.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O Acalabrutinibe é um inibidor seletivo de BTK. BTK é uma molécula de sinalização do receptor de antígenos das células B (BCR) e das vias dos receptores das citocinas. A sinalização pela BTK resulta em sobrevivência e proliferação das células B, e é necessária para a adesão celular, transporte e quimiotaxia. O Acalabrutinibe e o seu metabolito ativo, ACP-5862, formam uma ligação covalente com um resíduo de cisteína no sitio ativo da BTK, levando à inativação irreversível de BTK (IC50 ≤ 5 nM), com interações mínimas fora do alvo. Em uma triagem de 380 quinases de tipo selvagem de mamíferos, as únicas interações adicionais de quinases em concentrações clinicamente relevantes de Acalabrutinibe e ACP-5862 foram com BMX e ERBB4, com potência de 3 a 4 vezes menor do que com a BTK.

Em estudos não clínicos, Acalabrutinibe inibiu a ativação mediada por BTK das proteínas CD86 e CD69 de desregulação, inibiu a proliferação e sobrevivência de células B malignas e teve atividade mínima em outras células imunes (células T e células NK).

Efeitos Farmacodinâmicos

Em pacientes com neoplasias das células B submetidos a doses de 100 mg de Acalabrutinibe duas vezes ao dia, manteve-se a ocupação média de BTK no estado de equilíbrio de ≥ 95% no sangue periférico por mais de 12 horas, resultando em inativação de BTK ao longo do intervalo de dosagem recomendado.

Eletrofisiologia Cardíaca

Em um estudo QT dedicado, com dose 4 vezes maior que a dose máxima recomendada, concluiu-se que Acalabrutinibe não prolonga o intervalo QT/QTc a nenhuma extensão clinicamente relevante (ou seja, não superior ou igual a 10 ms).

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de Acalabrutinibe foi estudada em indivíduos saudáveis e em pacientes com neoplasia das células B. O Acalabrutinibe exibe uma farmacocinética quase linear em um intervalo de dose de 75 a 250 mg e apresenta proporcionalidade à dose. Na dose recomendada de 100 mg duas vezes ao dia, a área sob a curva (ASC) de concentração do medicamento no plasma diária foi de 1111 ng•h/mL e a concentração plasmática máxima (Cmáx) de Acalabrutinibe foi de 323 ng/mL.

Absorção

O tempo médio para o pico das concentrações plasmáticas de Acalabrutinibe (Tmáx) foi de 0,75 horas. A biodisponibilidade absoluta de Acalabrutinibe foi de 25%.

Distribuição

A ligação reversível de Acalabrutinibe à proteína plasmática humana foi de 97,5% A proporção média in vitro de sangue-plasma foi de 0,7. O volume médio de distribuição (Vss) no estado de equilíbrio foi aproximadamente 34 L.

Biotransformação/Metabolismo

In vitro, o Acalabrutinibe é predominantemente metabolizado pela enzima CYP3A e, em menor grau, pela conjugação de glutationa e pela hidrólise de amida. O ACP-5862 foi identificado como o principal metabólito no plasma com exposição geométrica média (ASC) de aproximadamente 2 a 3 vezes maior que a exposição ao Acalabrutinibe. Em relação à inibição da BTK, o ACP-5862 é aproximadamente 50% menos potente que o Acalabrutinibe.

In vitro, o Acalabrutinibe é um inibidor fraco de CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2C9, mas não inibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 e CYP2D6.

O metabólito ativo (ACP-5862) é um inibidor fraco de CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, mas não inibe in vitro CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6 ou CYP3A4/5. O Acalabrutinibe é um indutor fraco de CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4; o metabólito ativo (ACP-5862) induz fracamente o CYP3A4.

Interações com proteínas de transporte

O Acalabrutinibe in vitro não é um substrato de transportadores de absorção renal OAT1, OAT3 e OCT2, ou transportadores hepáticos. O ATP1B1 e OATP1B3. O Acalabrutinibe não inibe OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 e OATP1B3 em concentrações clinicamente relevantes.

Efeitos de Acalabrutinibe em P-gp e BCRP

In vitro, o Acalabrutinibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência ao câncer de mama BCRP, mas não inibe P-gp. O Acalabrutinibe pode inibir os substratos BCRP intestinais.

Eliminação

Após uma única dose oral de 100 mg de Acalabrutinibe, a meia-vida de eliminação terminal média (t1/2) de Acalabrutinibe foi 0,9 horas (intervalo: 0,6 a 2,8 horas). A t1/2 do seu metabolito ativo, ACP-5862, foi 6,9 horas.

A média da depuração oral aparente (CL/F) de Acalabrutinibe foi de 159 L/h, com farmacocinética similar entre pacientes e indivíduos saudáveis, baseado na análise da farmacocinética populacional.

Após a administração de uma dose única de 100 mg de [14C]-Acalabrutinibe radiomarcado em indivíduos saudáveis, 84% da dose foi recuperada nas fezes e 12% da dose foi recuperada na urina, com menos de 1% da dose excretada como Acalabrutinibe inalterado.

Populações especiais

Com base na análise farmacocinética populacional, idade, sexo, etnia (caucasiana, afro-americana), e peso corporal não tiveram efeitos clinicamente significativos na farmacocinética de Acalabrutinibe.

Insuficiência renal

Acalabrutinibe sofre uma eliminação renal mínima. Não foi realizado estudo farmacocinético em pacientes com insuficiência renal. Com base na análise farmacocinética populacional, nenhuma diferença farmacocinética clinicamente relevante foi observada em 282 pacientes com insuficiência renal leve (TFGe entre 60 e 89 mL/min/1,73m² estimado por MDRD e 86 pacientes com insuficiência renal moderada (TFGe entre 30 e 59 mL/min/1,73m²) em comparação a 226 pacientes com função renal normal (TFGe maior ou igual a 90 mL/min/1,73m²). A farmacocinética do Acalabrutinibe é desconhecida em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe inferior a 29 mL/min/1,73m²) ou insuficiência renal que requer diálise. Pacientes com níveis de creatinina superiores a 2,5 vezes o limite superior normal institucional não foram incluídos nos ensaios clínicos.

Insuficiência hepática

O Acalabrutinibe é metabolizado no fígado. Em um estudo de insuficiência hepática, em comparação com indivíduos com função hepática normal (n = 6), a exposição ao Acalabrutinibe (ASC) foi aumentada em 1,9
vezes e 1,5 vezes em indivíduos com insuficiência hepática leve (n = 6) (Child-Pugh A) e moderada (n = 6)(Child-Pugh B), respectivamente. Com base em uma análise farmacocinética populacional, não foi observada qualquer diferença clinicamente relevante nas exposições de Acalabrutinibe entre indivíduos com insuficiênciahepática leve (n = 41) ou moderada (n = 3) (bilirrubina total entre 1,5 a 3 vezes o LSN e qualquer AST) quando comparados a indivíduos com função hepática normal (n = 527) (bilirrubina total e AST dentro do LSN). A farmacocinética do Acalabrutinibe não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C ou bilirrubina total entre 3 a 10 vezes ULN e qualquer AST).

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade não foram realizados com Acalabrutinibe.

Genotoxicidade / Mutagenicidade

O Acalabrutinibe não foi mutagênico no ensaio de mutação reversa bacteriana, no ensaio in vitro de aberração cromossômica, ou em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea de rato.

Toxicidade de dose repetida

A administração oral diária de Acalabrutinibe por até 6 meses em ratos, e por até 9 meses em cães, foi tolerada em níveis de exposição que excedem as exposições terapêuticas humanas na dose recomendada (4 vezes em ratos, 14 vezes em cães, com base na ASC).

Em ratos, observaram-se efeitos renais incluindo degeneração tubular em exposições 7 vezes superiores ou mais à dose humana recomendada. Os efeitos renais foram reversíveis com recuperação completa em ratos expostos a níveis 7 vezes a dose humana recomendada, e com recuperação parcial em ratos com exposições maiores (12 vezes ou mais).

Em ratos, foram observados achados hepáticos reversíveis em resposta à dose, incluindo necrose hepatocitária individual, após exposição de 7 vezes superior ou mais à dose humana recomendada. Em ratos, foram observadas toxicidades cardíacas (hemorragia miocárdica, inflamação, necrose) em exposições equivalentes a 12 vezes ou mais a dose humana recomendada, e foram associadas à morte prematura. A reversão dos problemas cardíacos não pôde ser avaliada, já que esses problemas apenas foram observados em doses acima da dose máxima tolerada. Em exposições que representam 7 vezes a dose humana recomendada, não foram observadas toxicidades cardíacas.

Toxicologia Reprodutiva

Não foram observados efeitos sobre a fertilidade em ratos machos ou fêmeas nas exposições 18 ou 16 vezes maiores que a exposição da ASC humana na dose recomendada, respectivamente.

Em um estudo combinado sobre fertilidade e desenvolvimento embriofetal em ratas fêmeas, Acalabrutinibe foi administrado oralmente em doses de até 200 mg/kg/dia, com início 14 dias antes do acasalamento até o dia 17 de gestação. Não foram observados efeitos no desenvolvimento embriofetal e na sobrevivência do feto. A ASC das ratas prenhas que administraram a dose de 200 mg/kg/dia foi aproximadamente 16 vezes maior que a ASC em pacientes que administraram a dose recomendada de 100 mg duas vezes por dia. Foi confirmada a presença do Acalabrutinibe e seu metabólito ativo no plasma fetal de ratos.

Em um estudo embriofetal em coelhas prenhas, Acalabrutinibe foi administrado por via oral em doses de até 200 mg/kg/dia durante o período da organogênese (dias gestacionais 6 a 8). Acalabrutinibe não produziu toxicidade materna nem evidência de teratogenicidade ou comprometimento no desenvolvimento, crescimento ou sobrevivência fetal em doses de 50 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente à exposição da ASC humana na dose recomendada). Foram observadas diminuição do peso corporal fetal e atraso na ossificação em níveis de exposição que produziram toxicidade materna (doses ≥ 100 mg/kg/dia), que foram aproximadamente 4 vezes superiores aos níveis de exposição humana na dose recomendada.

Você deve conservar Calquence Comprimidos em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Calquence Comprimidos é um comprimido laranja, oval, biconvexo, marcado com ‘ACA 100’ em um lado e liso no verso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.1618.0297

Farm. Resp.:
Mauricio Rivas Marante
CRF-SP nº 28.847

Fabricado por:
AstraZeneca AB (Gärtunavägen)
Södertälje – Suécia

Importado por:
AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9 – Cotia – SP – CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00

Todas as marcas nesta embalagem são propriedade do grupo de empresas AstraZeneca.

Venda sob prescrição médica.