Cablivi

Este medicamento não deve ser usado em pacientes alérgicos ao caplacizumabe ou a qualquer outro componente da formulação.

Deve ser administrado apenas em adultos (> 18 anos).

O Cablivi^® deve ser utilizado por injeção intravenosa ou aplicação subcutânea.

O tratamento com Cablivi^® deve ser um complemento da troca plasmática e da terapia imunossupressora.

Por se tratar de um medicamento com manipulação e administração exclusivas por profissionais qualificados, as diretrizes para manuseio, preparação, administração e descarte estão contidas no folheto informativo destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvida, consulte seu médico.

A dose recomendada de Cablivi^® é:

Primeira dose

10 mg de caplacizumabe serão administrados no primeiro dia de tratamento como uma injeção intravenosa pelo menos 15 minutos antes de uma terapia de troca plasmática, seguida por uma injeção subcutânea de 10 mg após a conclusão da troca plasmática naquele dia.

Doses subsequentes

10 mg de caplacizumabe serão administrados diariamente como injeções subcutâneas após a conclusão de cada troca plasmática pela duração do tratamento diário de troca plasmática.

Tratamento após período de troca plasmática

Injeção subcutânea diária de 10 mg de caplacizumabe por 30 dias após a interrupção do tratamento diário de troca plasmática. Se ao final desse período houver evidência de doença imunológica não resolvida, recomenda-se otimizar o regime de imunossupressão e continuar a administração subcutânea diária de 10 mg de caplacizumabe até que os sinais da doença imunológica subjacente sejam resolvidos.

Dose perdida

A primeira dose de Cablivi^® deve ser administrada por via intravenosa antes da troca plasmática inicial. Se a administração da primeira dose intravenosa de Cablivi^® for perdida e a plasmaférese já tiver sido administrada, a primeira dose de Cablivi^® ainda deve ser administrada por via intravenosa e a próxima dose deve ser administrada por via subcutânea no dia seguinte, de acordo com o cronograma de administração de dose habitual. A administração diária e a continuidade do tratamento são críticas. Contudo, se a administração de uma dose de Cablivi^® não for realizada durante o período de permuta plasmática, deve ser administrada o mais rapidamente possível. Se uma dose de Cablivi^® não for realizada após o período de troca plasmática, ela poderá ser administrada dentro de 12 horas após o horário programado de administração. Após 12 horas, a dose esquecida deve ser pulada e a próxima dose diária administrada de acordo com o esquema posológico usual.

No programa de desenvolvimento clínico, o caplacizumabe foi administrado diariamente por até 77 dias. Não existem dados disponíveis sobre repetição de tratamento com caplacizumabe. Recomenda-se suspender o tratamento se o paciente apresentar mais de duas recorrências de PTTa enquanto estiver usando Cablivi.

Descontinuação para cirurgia e outras intervenções

O tratamento com Cablivi^® deve ser descontinuado 7 dias antes da cirurgia eletiva, procedimentos odontológicos invasivos ou outras intervenções invasivas.

Reconstituição e Administração 

Cablivi^® deve ser preparado e reconstituído antes da administração. Instruções detalhadas sobre preparação e administração são fornecidas nas Instruções de Uso.

A primeira dose deve ser administrada por injeção intravenosa de pressão por um profissional de saúde. As doses subsequentes devem ser administradas por injeções subcutâneas no abdômen por um profissional de saúde.

Não deve ser injetado na área ao redor do umbigo e não deve ser usado o mesmo quadrante abdominal para injeções consecutivas.

Populações Especiais

Pacientes idosos

Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes idosos (≥ 65 anos).

Diminuição da função renal

Não é necessário ajuste da dose de Cablivi^® em pacientes com insuficiência renal.

Diminuição da função hepática

Não é recomendado ajuste da dose de Cablivi^® em paciente com diminuição da função hepática.

Instrução de uso

Informações importantes

• Verifique se o nome Cablivi^® aparece no cartucho e no frasco-ampola.
• Para cada injeção, é necessária uma caixa de Cablivi^®. Utilize o frasco apenas uma vez.
• Utilize apenas os suprimentos fornecidos na caixa para preparar a dose prescrita.
• Não use Cablivi^® após o prazo de validade descrito na embalagem.

Não reutilize nenhum dos suprimentos.

Após a injeção, descarte o frasco-ampola com qualquer líquido restante de Cablivi^®. Descarte o frasco usado com o adaptador conectado e a seringa com a agulha em um coletor para descarte de objetos perfurocortantes. Consulte “Etapa 13: descarte a seringa e o frasco-ampola usados” no final destas Instruções de uso para obter maiores informações sobre o descarte.

Como o Cablivi^® deve ser armazenado?

• Armazene Cablivi^® sob refrigeração entre 2ºC e 8ºC.
• Utilize a solução de Cablivi^® imediatamente. A solução de Cablivi^® pode ser armazenada por até 4 horas sob refrigeração de 2ºC a 8ºC.
• Se necessário, os frascos-ampolas fechados de Cablivi^® podem ser armazenados à temperatura ambiente (até 30ºC) na embalagem original por um período único de até dois meses. Anote a data de remoção da refrigeração.
• Não retorne Cablivi^® ao refrigerador depois de ter sido armazenado à temperatura ambiente.
• Não congelar.
• Mantenha Cablivi^® no cartucho, protegendo-o da luz.

Mantenha Cablivi^® e todos os medicamentos fora do alcance e da vista das crianças.

Cada cartucho de Cablivi^® contém:

• 1 frasco-ampola de Cablivi^®.
• 1 seringa preenchida contendo 1 mL de água para injetáveis (diluente para Cablivi^®).
• 1 adaptador de frasco-ampola estéril.
• 1 agulha estéril.
• 2 lenços com álcool.
• Suprimentos adicionais necessários:
  • Coletor para descarte de objetos cortantes. Consulte o “Etapa 13: descarte a seringa usada” nas Instruções de uso para obter mais informações sobre o descarte.
  • Algodão.

Antes de preparar a dose de Cablivi^®

• Lave adequadamente as mãos com sabão e água.
• Prepare uma superfície limpa.
• Verifique se a caixa contém todos os itens necessários para preparar uma dose.
• Verifique a data de validade (veja a Figura A). Não use Cablivi^® se a data já passou.
  
• Não use Cablivi^® se a embalagem ou qualquer material dentro da caixa estiver danificado.

Etapa 1: Coloque o frasco e a seringa à temperatura ambiente

• Coloque todos os suprimentos da caixa na superfície limpa, preparada anteriormente.
• Se o cartucho não tiver sido armazenado à temperatura ambiente, aguarde até que o frasco-ampola e a seringa atinjam a temperatura ambiente, mantendo-os na mão por 10 segundos (consulte a Figura B). Não utilize outra forma de aquecer o frasco-ampola e a seringa.
  
  Não utilize outra forma de aquecer o frasco-ampola e a seringa.

Etapa 2: Limpe a tampa de borracha

• Remova a tampa de plástico verde da tampa de metal do frasco (veja Figura C).
  
  Não utilize o frasco-ampola se faltar a tampa de plástico verde.
• Limpe a tampa de borracha exposta usando um lenço embebido em álcool para limpá-la e deixe secar por alguns segundos (veja a Figura D).
  
• Depois de limpar a tampa de borracha, não toque nela nem permita que ela toque qualquer superfície.

Etapa 3: Conecte o adaptador do frasco

• Pegue o adaptador do frasco e remova a tampa de papel (veja Figura E). Mantenha o adaptador do frasco na embalagem plástica aberta por enquanto. 
  
  Não toque no próprio adaptador.
• Coloque o adaptador sobre o frasco, mantendo-o na embalagem plástica.
• Pressione firmemente o adaptador até que ele se encaixe no lugar, com o adaptador empurrando a tampa do frasco-ampola (veja a Figura F).
  
  Não remova o adaptador do frasco para injetáveis depois de conectado.
• Mantenha o adaptador em sua embalagem plástica.

Etapa 4: Prepare a seringa

• Pegue a seringa.
• Enquanto segura a seringa com uma mão, quebre a tampa de plástico branca, encaixando na perfuração da tampa com a outra mão (consulte a Figura G).
  
• Não use a seringa se a tampa plástica branca estiver faltando, solta ou danificada.
• Não toque na ponta da seringa nem permita que ela entre em contato com qualquer superfície.
• Coloque a seringa na superfície plana e limpa.

Etapa 5: Conecte a seringa ao adaptador e frasco-ampola

• Remova a embalagem plástica do adaptador conectado ao frasco, segurando o frasco com uma mão, pressionando os lados da embalagem do adaptador com a outra mão e, em seguida, levantando a embalagem para cima (veja a Figura H).
  
• Certifique-se de que o adaptador não se solte do frasco.
• Segure o adaptador com o frasco-ampola com uma mão. Coloque a ponta da seringa na parte do conector do adaptador para frascos, usando a outra mão.
• Conecte cuidadosamente a seringa no adaptador do frasco-ampola, rodando-a no sentido horário até não poder girar mais (ver Figura I).
  

Etapa 6: Prepare a solução

• Coloque o frasco na posição vertical na superfície plana com a seringa apontada para baixo.
• Empurre lentamente o êmbolo da seringa para baixo até que ela esteja vazia (ver Figura J).
  
  Não retire a seringa do adaptador.
• Com a seringa ainda conectada ao adaptador, agite suavemente o frasco-ampola, com a seringa acoplada, até o pó se dissolver no frasco (ver Figura K).
  
  Não agite o frasco-ampola.
• Deixe o frasco com a seringa acoplada repousar na superfície plana por 2 minutos à temperatura ambiente para permitir que o pó se dissolva completamente (ver Figura L). O êmbolo pode subir sozinho novamente, isso é normal.
  

Etapa 7: Prepare a solução

• Verifique a solução no frasco para ver se há partículas, nebulosidade ou aglomerados. Todo o pó deve estar totalmente dissolvido e a solução deve estar limpa. Não use o medicamento se houver partículas, nebulosidade ou aglomerados. Use uma nova caixa de Cablivi^® se isso acontecer.
• Pressione lentamente o êmbolo da seringa para baixo.
• Mantenha a seringa no frasco-ampola e vire todo o frasco, adaptador e seringa de cabeça para baixo.
• Puxe lentamente o êmbolo para retirar toda a solução do frasco para a seringa (ver Figura M).
  
  Não agite.

Etapa 8: Desconecte a seringa

• Após aspirar a solução para a seringa, vire o frasco inteiro, o adaptador e a seringa com a seringa na parte superior, e coloque-a na superfície plana (ver a Figura N).
  
• Retire a seringa preenchida do adaptador, segurando o frasco-ampola e o adaptador em uma mão e girando suavemente a seringa no sentido anti-horário com a outra mão (ver Figura O).
  
• Descarte fora o frasco e o adaptador conectado em um coletor para descarte de objetos cortantes.
• Não toque na ponta da seringa nem permita que ela toque na superfície plana e limpa. Coloque a seringa na superfície plana e limpa.

Etapa 9: Conecte a agulha

• Abra a embalagem da agulha usando os dois polegares para separar a embalagem (ver Figura P).
  
• Remova a agulha com a tampa da embalagem.
• Conecte a agulha com a tampa da agulha na seringa girando no sentido horário até que ela não possa mais girar (ver Figura Q).
  
  Não remova a tampa da agulha.
• Puxe a proteção de segurança da agulha (ver Figura R).
  

Etapa 10: Prepare o local de injeção

• Selecione um local de injeção no abdômen (ver Figura S). Evite a área de 5 cm ao redor do umbigo. Selecione um local de injeção diferente do utilizado no dia anterior para ajudar a pele a se recuperar após a injeção.
  
• Limpe o local da injeção com um lenço embebido em álcool (ver Figura T). Deixe a pele secar.
  

Etapa 11: Administrar a injeção

• Remova cuidadosamente a tampa da agulha e descarte-a em um coletor para descarte de objetos cortantes (ver Figura U). Certifique-se de que a agulha não toque em nada antes da injeção.
  
• Segure a seringa no nível dos olhos com a agulha apontando para cima.
• Verifique se há alguma bolha de ar. Se houver bolhas de ar, remova-as tocando com o dedo na lateral da seringa até que elas subam em direção à ponta (veja a Figura V).
  
• Em seguida, empurre lentamente o êmbolo para cima até que uma pequena quantidade de líquido goteje da agulha (ver Figura W).
  
• Use delicadamente uma mão para beliscar a pele que foi limpa entre o polegar e o indicador, fazendo uma dobra (ver Figura X).
  
• Segure a dobra durante toda a injeção.
• Use a outra mão para inserir a agulha na dobra da pele em um ângulo de 45 a 90 graus (ver Figura Y).
  
• Empurre o êmbolo da seringa para baixo até que toda a solução seja injetada na pele.
• Puxe a agulha no mesmo ângulo em que a inseriu. Não esfregue o local da injeção.

Etapa 12: Após a injeção

• Logo após a injeção, mova a proteção de segurança da agulha sobre a agulha até que ela se encaixe no lugar (ver Figura Z).
  
• Caso esteja sangrando no local da injeção, coloque uma bola de algodão sobre a pele imediatamente. Pressione suavemente a bola de algodão até que o sangramento pare.

Etapa 13: Descarte a seringa e o frasco-ampola usados

• Descarte a seringa com a agulha e o frasco com o adaptador em um coletor para descarte de objetos perfurocortantes imediatamente após o uso.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O seu médico terá as instruções ao administrar este medicamento a você.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico ou cirurgião-dentista.

Este medicamento não deve ser usado em pacientes alérgicos ao caplacizumabe ou a qualquer outro componente da formulação.

Sangramento

Caplacizumabe aumenta o risco de sangramento. Converse com seu médico em caso de sangramento excessivo ou se apresentar sintomas incomuns, como dor de cabeça, falta de ar, cansaço, queda na pressão arterial ou desmaios durante o tratamento. O seu médico pode lhe pedir para parar o tratamento. O médico informará quando você poderá iniciar seu tratamento novamente.

Pacientes com coagulopatias

Fale com o seu médico se tiver um distúrbio hemorrágico como a hemofilia. O seu médico decidirá como você deve ser tratado.

Pacientes submetidos à cirurgia

Converse com seu médico se você for fazer uma cirurgia, tratamento dentário ou outros procedimentos que requeiram incisões. O seu médico decidirá se pode ser adiado ou se você deve interromper o uso de Cablivi^® antes de sua cirurgia ou tratamento odontológico.

Insuficiência hepática grave

Converse com seu médico caso tenha função hepática gravemente reduzida. O seu médico decidirá como você deve ser tratado.

Gravidez e aleitamento

O uso de Cablivi^® não é recomendado durante a gravidez. Se você estiver grávida ou planeja engravidar, converse com seu médico sobre o uso de caplacizumabe.

O uso de Cablivi^® não é recomendado durante a amamentação. Se estiver amamentando ou planejando amamentar, converse com seu médico sobre o uso de caplacizumabe.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente o seu médico.

Homens e mulheres com potencial reprodutivo

Os efeitos do caplacizumabe na fertilidade em humanos são desconhecidos.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

O Cablivi^® não deve influenciar a capacidade de dirigir ou usar máquinas.

Pacientes pediátricos

Cablivi^® não é recomendado para menores de 18 anos.

A segurança e eficácia de Cablivi^® em crianças de 0 a 18 anos não foram estabelecidas.

Não há dados disponíveis em relação ao uso a longo prazo de Cablivi^®.

Atenção diabéticos: este medicamento contém açúcar.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes em uso deste medicamento).
• Reação comum (ocorrendo entre 1% e 10% dos pacientes em uso deste medicamento).
• Reação incomum (ocorrendo entre 0,1% e 1% dos pacientes em uso deste medicamento).
• Reação rara (ocorrendo entre 0,01% e 0,1% dos pacientes em uso deste medicamento).
• Reação muito rara (ocorrendo em menos de 0,01% dos pacientes em uso deste medicamento).
• Frequência desconhecida: não pode ser calculada com os dados disponíveis.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Reações muito comuns

• Sangramento na gengiva.
• Febre.
• Cansaço (fadiga).
• Dor de cabeça.
• Hemorragias nasais (epistaxe).
• Erupção na pele que causa coceira (urticária).
• Formigamento (parestesia).

Reações comuns

• Hematomas no abdômen.
• Sangramento retal.
• Reações no local da injeção (prurido e sangramento).
• Dor muscular (mialgia).
• Sangue na urina (hematúria).
• Sangramento excessivo durante menstruação (menorragia).
• Sangramento vaginal.
• Falta de ar (dispneia).
• Dor nas costas.
• Infecção urinária.

Frequência Desconhecida

• Vermelhidão no local da injeção.
• Sangramento que pode ser grave ou com risco de vida.

Eventos de Sangramento

Frequência comum

Houve 1 (uma) notificação nos estudos de fase II e III de púrpura trombocitopênica trombótica adquirida (PTTa) de:

• Derrame (infarto cerebral hemorrágico).
• Sangramento nos olhos (hemorragia ocular).
• Tosse com sangue (hemoptise).
• Vômitos com sangue (hematêmese).
• Fezes escuras devido à presença de sangue (melena).
• Sangramento intestinal (hemorragia gastrointestinal superior).

E 2 (duas) notificações de:

• Sangramento no espaço interior do cérebro (hemorragia subaracnóidea).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó liofilizado para solução injetável 10 mg

Embalagem com 1 frasco-ampola com 10 mg de caplacizumabe e 1 seringa preenchida com 1 mL de água para injetáveis.

Uso intravenoso (IV) e uso subcutâneo.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de pó liofilizado branco contém:

10 mg de caplacizumabe.

Excipientes: sacarose, ácido cítrico, citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 80.

Cada seringa preenchida de diluente contém 1 mL de água para injetáveis.

Em caso de sobredosagem, existe o potencial de aumentar o risco de hemorragia. Recomenda-se um monitoramento cuidadoso dos sinais e sintomas de sangramento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com caplacizumabe.

Informe o seu médico se você estiver usando, tiver usado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.

Informe também o seu médico se estiver usando um medicamento anticoagulante (afinador do sangue), como antagonistas da vitamina K, rivaroxabana ou apixabana, que tratam coágulos sanguíneos ou agentes antiplaquetários, como aspirina ou heparina de baixo peso molecular que previne coágulos sanguíneos ou medicamentos trombolíticos como uroquinase, ativador do plasminogênio tecidual (tPA) (por exemplo, alteplase) ou heparina.

Uso concomitante de anticoagulantes orais, agentes antiplaquetários, medicamentos trombolíticos ou heparina

Uso concomitante de anticoagulantes orais, agentes antiplaquetários, medicamentos trombolíticos, ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) ou heparina. Converse com seu médico se estiver usando anticoagulantes, como antagonistas da vitamina K, rivaroxabana, apixabana (que tratam coágulos sanguíneos), medicamentos antiplaquetários, como aspirina ou heparina de baixo peso molecular (que previne coágulos sanguíneos). O seu médico decidirá como você deve ser tratado.

Uso concomitante de agentes antiplaquetários e/ou heparina de baixo peso molecular

Embora nenhum risco aumentado de sangramento tenha sido observado em ensaios clínicos, o tratamento concomitante com agentes antiplaquetários e/ou heparina de baixo peso molecular requer uma avaliação de risco/benefício risco e monitoramento clínico rigoroso.

Informe o seu médico ou cirurgião-dentista se estiver tomando outros medicamentos.

Não tome drogas sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Este medicamento deve ser armazenado sob refrigeração (entre 2°C e 8°C). Conservar na embalagem original para proteger da luz. Não congelar.

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A estabilidade química e física em uso foi demonstrada por 4 horas a 2ºC - 8ºC.

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Características do medicamento

Cablivi^® é um pó liofilizado branco. O solvente é um líquido transparente e incolor.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.8326.0480

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