Caab 60mg, caixa com 1 frasco-ampola com 1,5mL de solução de uso intravenoso + 4,5mL de diluente

Cabazitaxel não deve ser utilizado nos seguintes casos:

• Pacientes com histórico de reações alérgicas severas ao cabazitaxel ou outras drogas formuladas com polissorbato80;
• Pacientes cuja contagem do número de neutrófilos (quantidade de tipo de célula branca do sangue) seja<1.500/mm³ ;
• Pacientes com redução da função do fígado (bilirrubina > 3 x LSN (limite superior da normalidade);
• Uso concomitante com a vacina contra a febre amarela.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com redução severa da função do fígado.

Por ser um medicamento que deverá ser manipulado e administrado exclusivamente por profissionais experientes, as orientações para manipulação, diluição, preparo da infusão intravenosa, administração e descarte do medicamento, além das orientações sobre o uso da pré-medicação estão contidas no texto de bula destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.

A dose recomendada de Caab é 25 mg/m² , administrada como infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas, em associação com 10 mg prednisona (ou prednisolona) oral administrada diariamente durante todo o tratamento com Caab.

A duração do tratamento com Caab depende da resposta de cada paciente ao tratamento, bem como dos eventos adversos decorrentes do tratamento relatados pelo paciente. Esses fatores serão avaliados periodicamente pelo médico. Converse com o seu médico caso você tenha questionamentos sobre a duração apropriada do seu tratamento.

Não há estudos dos efeitos de cabazitaxel administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa, conforme recomendado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você. Entretanto, se você acha que uma dose não foi administrada, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Supressão da medula óssea (diminuição da produção de células sanguíneas)

Pode ocorrer supressão da medula óssea manifestada como neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), anemia (diminuição de glóbulos vermelhos no sangue), trombocitopenia (diminuição de plaquetas no sangue) ou pancitopenia (diminuição global de elementos celulares do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas) (vide informações adicionais abaixo de precauções na neutropenia e anemia).

Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue)

Pacientes tratados com Caab podem receber profilaxia de G-CSF (fator de estimulação de colônias de granulócitos) para reduzir o risco ou administrar complicações decorrentes de neutropenia (neutropenia acompanhada de febre, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica).

A profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes com perfil de elevado risco clínico (idade > 65 anos, debilitado, episódios anteriores de neutropenia acompanhada de febre, extenso recebimento prévio de radiação, estado nutricional ruim ou outras co-morbidades graves) que os predispõem ao aumento das complicações da neutropenia prolongada.

O uso de G-CSF tem demonstrado limitar a incidência e severidade da neutropenia.

Neutropenia é a reação adversa mais comum de cabazitaxel. A monitorização da contagem do sangue total é essencial, com frequência semanal, durante o primeiro ciclo e antes de cada ciclo de tratamento subsequente, de modo que a dosagem possa ser ajustada, se necessário.

A dose deve ser reduzida em caso de neutropenia acompanhada de febre ou neutropenia prolongada, apesar de tratamento apropriado.

O tratamento deve ser reiniciado somente quando os neutrófilos recuperarem o nível ≥ 1.500/mm³.

Reações alérgicas

Todos os pacientes devem receber pré-medicação antes do início da administração de Caab. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorizados para reações alérgicas, especialmente durante a primeira e segunda administração. Reações alérgicas podem ocorrer em poucos minutos após o início da administração de Caab; portanto, recursos e equipamentos para o tratamento de pressão baixa e broncoespasmo (contração dos brônquios levando a chiado no peito) devem estar disponíveis.

Reações severas podem ocorrer e podem incluir erupções na pele/vermelhidão generalizadas, pressão baixa e broncoespasmo. Reações alérgicas severas requerem descontinuação imediata do Caab e terapia apropriada. Pacientes com histórico de reações alérgicas severas após uso de Caab não devem receber o medicamento novamente

Sintomas do aparelho gastrintestinal

Pacientes que apresentarem diarreia após administração de Caab devem ser tratados com medicação antidiarreica comumente utilizada. Medidas apropriadas devem ser tomadas para reidratar os pacientes. Retardo no tratamento ou redução da dosagem pode ser necessária para diarreia de grau ≥ 3. Pacientes que apresentarem náusea ou vômito devem ser tratados com medicamentos comumente utilizados contra estes males.

Casos de hemorragia e perfuração gastrintestinal, íleo paralítico, colite, incluindo casos fatais foram relatados em pacientes tratados com cabazitaxel.

Os pacientes com maior risco de desenvolvimento de complicações gastrintestinais:

• Pacientes com neutropenia, idosos, sob uso concomitante de AINE, em terapia antiplaquetária ou anticoagulante e pacientes com histórico de radioterapia pélvica, doença gastrintestinal, tais como ulceração e sangramento gastrintestinal, devem ser cuidadosamente observados.

Os sintomas tais como dor e sensibilidade abdominal, febre, constipação persistente, diarreia, com ou sem neutropenia, podem ser manifestações precoces de toxicidade gastrintestinal grave, estes devem ser prontamente informados ao médico para avaliação e tratamento. O tratamento com Caab pode ser adiado ou interrompido, caso necessário.

Neuropatia periférica (doença que afeta os nervos periféricos)

Casos de neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica (por exemplo, parestesias (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente), disestesias (enfraquecimento ou perda de algum dos sentidos, esp. do tato)) e neuropatia motora periférica foram observados em pacientes que receberam cabazitaxel. Você deve informar o seu médico se sentir dor, ardor, formiguamento, dormência ou fraqueza.

Anemia

Anemia foi observada em pacientes que receberam cabazitaxel. Hemoglobina e hematócrito devem ser verificados antes do tratamento com Caab e se o paciente apresenta sinais ou sintomas de anemia ou perda de sangue. Recomenda-se precaução em pacientes com hemoglobina <10 g / dL e medidas apropriadas devem ser tomadas, se clinicamente indicado.

Distúrbios dos rins

Distúrbios dos rins foram relatados em associação com sepse (infecção generalizada), desidratação severa decorrente de diarreia, vômito e uropatia obstrutiva (bloqueio do fluxo de urina). Redução da função dos rins, incluindo casos com desfecho fatal, foi observada. Medidas apropriadas devem ser tomadas para identificar a causa e os pacientes devem ser tratados intensamente se isso ocorrer. A função dos rins deve ser monitorada.

Distúrbios urinários

Cistite (inflamação na bexiga) devido ao fenômeno de “radiation recall” (processo inflamatório agudo geralmente confinado a área submetidas previamente à radioterapia e que aumentam quando agentes quimioterápicos são administrados após a radioterapia) foi relatada com a terapia com cabazitaxel em pacientes que receberam anteriormente radioterapia pélvica e regime contendo docetaxel. Devem ser iniciadas medidas apropriadas. Pode ser necessário interromper ou descontinuar a terapia com cabazitaxel.

Uma hidratação adequada deve ser assegurada durante todo o tratamento com cabazitaxel. Você deve informar o seu médico sobre qualquer alteração significativa no volume urinário diário.

Distúrbios respiratórios

Pneumonia intersticial/pneumonite (doença que afeta o parênquima pulmonar), doença intersticial pulmonar (doença que levam a um acometimento difuso dos pulmões, com inflamação e cicatrização progressiva) e síndrome da angústia respiratória aguda (insuficiência respiratória grave) foram relatadas e podem estar associadas com desfecho fatal.

Se ocorrerem novos ou agravamento de sintomas pulmonares, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados, prontamente investigados e adequadamente tratados. Interrupção do tratamento com Caab é recomendada até que o diagnóstico esteja disponível. O início precoce de medidas de suporte pode ajudar a melhorar a condição. O benefício de retomar o tratamento com cabazitaxel deve ser cuidadosamente avaliado.

Arritmias cardíacas

Foram relatadas arritmias cardíacas (descompasso dos batimentos do coração), mais frequentemente taquicardia (aceleração do ritmo cardíaco) e fibrilação atrial (o ritmo cardíaco é geralmente irregular e rápido).

Gravidez e amamentação

Devido a potencial exposição através do líquido seminal, homens com parceiras com potencial de engravidar devem utilizar métodos confiáveis para evitar a gravidez ao longo do tratamento e recomenda-se que tais medidas continuem sendo utilizadas por até 6 meses após a última dose de Caab.

Não existem dados do uso de Caab em mulheres grávidas. Em estudos pré-clínicos em animais, o cabazitaxel foi tóxico ao embrião e ao feto, e foi abortivo em exposições significativamente menores do que aquelas esperadas no nível de dose recomendada para humanos. O cabazitaxel atravessa a barreira placentária.

Caab não é recomendado durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Estudos em animais demonstraram que cabazitaxel e seus metabólitos são excretados no leite. Portanto, Caab não deve ser utilizado durante a amamentação.

O efeito de cabazitaxel na fertilidade humana é desconhecido. Estudos em animais demonstraram que cabazitaxel afetou o sistema reprodutivo.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, com base no perfil de segurança, jevtana pode ter influência moderada na habilidade de dirigir e operar máquinas, uma vez que pode causar fadiga e tontura. Pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou operar máquinas se apresentarem essas reações adversas durante o tratamento.

Este medicamento contém álcool na quantidade de 573,3 mg (o diluente de jevtana é uma solução 13% (p/p) de etanol 96% em água para injetáveis).

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações adversas a seguir:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Estudos Clínicos

A segurança de cabazitaxel em associação com prednisona ou prednisolona foi avaliada em um estudo clínico de Fase III, realizado com pacientes com câncer de próstata com metástase resistente à castração (que não responde ao tratamento hormonal). Os pacientes receberam uma duração mediana de 6 ciclos de cabazitaxel ou 4 de mitoxantrona.

As reações adversas muito comuns (≥10%) de grau 1 – 4 foram anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, diarreia, cansaço, náusea, vômito, prisão de ventre, fraqueza, dor abdominal, sangue na urina, dor nas costas, anorexia, neuropatia periférica (incluindo neuropatia periférica sensorial e motora), febre, falta de ar, alteração ou diminuição do paladar, tosse, dor nas articulações e perda de cabelo.

As reações adversas comuns (≥ 5%) de grau > 3 ocorridas em pacientes que receberam cabazitaxel foram neutropenia, leucopenia, anemia, neutropenia acompanhada de febre, diarreia, cansaço e fraqueza.

Ocorreu descontinuação do tratamento devido a reações adversas à droga em 68 pacientes (18,3%) no grupo do cabazitaxel e em 31 pacientes (8,4%) no grupo tratado com mitoxantrona. A reação adversa mais comum que levou à descontinuação do tratamento no grupo tratado com cabazitaxel foi neutropenia e insuficiência dos rins.

Foram relatadas mortes por outras causas que não a progressão da doença dentro de 30 dias da última dose do medicamento em estudo em 18 pacientes (4,9%) tratados com cabazitaxel e em 3 pacientes (< 1%) tratados com mitoxantrona. A reação adversa fatal mais comum em pacientes tratados com cabazitaxel foi devido a infecções (n=5). A maioria (4 de 5 pacientes) das reações adversas fatais relacionada à infecção no estudo ocorreram após uma única dose de cabazitaxel.

Tabela 1 – Incidência de reações adversas relatadas e anormalidades hematológicas (relacionadas ao sangue) em pacientes recebendo cabazitaxel em associação com prednisona e pacientes recebendo mitoxantrona em associação com prednisona

---	Cabazitaxel 25 mg/m2 a cada 3 semanas em associação com prednisona 10 mg diariamente n=371		Mitoxantrona 12 mg/m2 a cada 3 semanas em associação com prednisona 10 mg diariamente n=371
Sistema corporal / Termo preferido	Todos os graus n (%)	Graus 3/4 n (%)	Todos os graus n (%)	Graus 3/4 n (%)
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Anemia (diminuição de glóbulos vermelhos no sangue)a	361 (97,3%)	39 (10,5%)	302 (81,4%)	18 (4,9%)
Leucopenia (diminuição de glóbulos brancos no sangue)a	355 (95,7%)	253 (68,2%)	343 (92,5%)	157 (42,3%)
Neutropenia (diminuição de neutrófilos no sangue)a	347 (93,5%)	303 (81,7%)	325 (87,6%)	215 (58,0%)
Trombocitopenia (diminuição de plaquetas no sangue)a	176 (47,4%)	15 (4%)	160 (43,1%)	6 (1,6%)
Neutropenia acompanhada de febre	---	28 (7,5%)	---	5 (1,3%)
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia	173 (46,6%)	23 (6,2%)	39 (10,5%)	1 (0,3%)
Náusea	127 (34,2%)	7 (1,9%)	85 (22,9%)	1 (0,3%)
Vômito	84 (22,6%)	7 (1,9%)	38 (10,2%)	0
Prisão de ventre	76 (20,5%)	4 (1,1%)	57 (15,4%)	2 (0,5%)
Dor abdominal (dor ou desconforto no estômago)	43 (11,6%)	7 (1,9%)	13 (3,5%)	0
Dispepsia (Má digestão)	25 (6,7%)	0	6 (1,6%)	0
Dor abdominal superior	20 (5,4%)	0	5 (1,3%)	0
Hemorroida	14 (3,8%)	0	3 (0,8%)	0
Refluxo gastroesofágico (refluxo de conteúdo do estômago para o esôfago, normalmente ácido, provocando queimação)	12 (3,2%)	0	3 (0,8%)	0
Sangramento retal	8 (2.2%)	2 (0.5%)	4 (1.1%)	0
Boca seca	8 (2.2%)	1 (0.3%)	1 (0.3%)	0
Distensão abdominal	5 (1.3%)	1 (0.3%)	3 (0.8%)	0
Distúrbios gerais
Cansaço	136 (36,7%)	18 (4,9%)	102 (27,5%)	11 (3,0%)
Fraqueza	76 (20,5%)	17 (4,6%)	46 (12,4%)	9 (2,4%)
Febre	45 (12,1%)	4 (1,1%)	23 (6,2%)	1 (0,3%)
Inflamação de mucosa	22 (5,9%)	1 (0,3%)	10 (2,7%)	1 (0,3%)
Dor	20 (5.4%)	4 (1.1%)	18 (4.9%)	7 (1.9%)
Dor no peito	9 (2.4%)	2 (0.5%)	6 (1.6%)	1 (0.3%)
Edema	7 (1.9%)	1 (0.3%)	2 (0.5%)	0
Calafrios	6 (1.6%)	0	3 (0.8%)	0
Mal-estar	5 (1.3%)	0	3 (0.8%)	0
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo (cartilagens)
Dor nas costas	60 (16,2%)	14 (3,8%)	45 (12,1%)	11 (3,0%)
Dor nas articulações	39 (10,5%)	4 (1,1%)	31 (8,4%)	4 (1,1%)
Dor nas extremidades	30 (8.1 %)	6 (1.6%)	27 (7.3%)	4 (1,1 %)
Espasmos musculares (contrações súbitas e involuntárias do músculo)	27 (7,3%)	0	10 (2,7%)	0
Mialgia (dor muscular)	14 (3.8%)	1 (0.3%)	10 (2.7%)	0
Dor torácica musculoesquelética	11 (3%)	1 (0.3%)	10 (2.7%)	0
Dor no flanco (a área do corpo entre as costelas e os quadris)	7 (1.9%)	3 (0.8%)	2 (0.5%)	0
Distúrbios do metabolismo e nutricionais
Anorexia	59 (15,9%)	3 (0,8%)	39 (10,5%)	3 (0,8%)
Desidratação	18 (4,9%)	8 (2,2%)	10 (2,7%)	3 (0,8%)
Hiperglicemia (aumento na taxa de açúcar no sangue)	4 (1,1%)	3 (0.8%)	1 (0.3%)	1 (0.3%)
Hipocalemia (redução dos níveis de potássio no sangue)	4 (1,1%)	2 (0.5%)	3 (0.8%)	0
Distúrbios psquiátricos
Ansiedade	11 (3%)	0	4 (1.1%)	0
Estado confusional (confusão mental)	5 (1.3%)	0	4 (1.1%)	3 (0.8%)
Distúrbios dos rins e do trato urinário
Sangue na urina	62 (16,7%)	7 (1,9%)	14 (3,8%)	2 (0,5%)
Dificuldade para urinar	25 (6,7%)	0	5 (1,3%)	0
Dificuldade em controlar a urina	9 (2,4%)	0	1 (0,3%)	0
Insuficiência renal aguda (doença renal onde você tem pouca ou nenhuma urina)	8 (2,2%)	6 (1,6%)	0	0
Cólica renal (dor súbita grave nas costas, que pode ser causada por pedras nos rins)	5(1.3%)	1 (0.3%)	0	0
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Falta de ar	44 (11,9%)	5 (1,3%)	17 (4,6%)	3 (0,8%)
Tosse	40 (10,8%)	0	22 (5,9%)	0
Dor orofaríngea	13 (3.5%)	0	10 (2.7%)	0
Infecção do trato respiratório superior	10 (2.7%)	0	5 (1.3%)	0
Pneumonia (infecção pulmonar grave)	9 (2.4%)	6 (1.6%)	2 (0.5%)	2 (0.5%)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Perda de cabelo	37 (10,0%)	0	18 (4,9%)	0
Pele seca	9 (2.4%)	0	4 (1.1%)	0
Eritema (vermelhidão na pele)	5 (1.3%)	0	2 (0.5%)	0
Infecções
Infecção do trato urinário	27 (7,3%)	4 (1,1%)	11 (3,0%)	3 (0,8%)
Gripe	11 (3%)	0	6 (1.6%)	1 (0.3%)
Cistite (inflamação da mucosa da bexiga)	10 (2.7%)	1 (0.3%)	5 (1.3%)	1 (0.3%)
Celulite infecciosa (infecção bacteriana da pele)	6 (1.6%)	2 (0.5%)	3 (0.8%)	3 (0.8%)
Herpes zoster (doença viral caracterizada por erupções cutâneas dolorosas com bolhas e que afeta uma área de pele)	5 (1.3%)	0	3 (0.8%)	0
Candidiase (infecção causada pelo fungo	---	---	---	---
Candida e pode afetar a pele e órgãos genitais)	4 (1.1%)	0	2 (0.5%)	0
Distúrbios do sistema nervoso
Alteração ou diminuição do paladar	41 (11,1%)	0	15 (4,0%)	0
Neuropatia periférica (doença que afeta os nervos periféricos)	30 (8,1%)	2 (0,5%)	4 (1,1%)	1 (0,3%)
Tontura	30 (8,1%)	0	21 (5,7%)	0
Dor de cabeça	28 (7,5%)	0	19 (5,1%)	0
Neuropatia sensorial periférica (sensação anormal ou perda de sensação ou dor nas mãos e pés)	20 (5,4%)	1 (0,3%)	5 (1,3%)	0
Parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente)	17 (4.6%)	0	12 (3.2%)	0
Letargia (sensação de cansaço, fadiga ou falta de energia)	5 (1.3%)	1 (0.3%)	3 (0.8%)	1 (0.3%)
Hipoastesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do organismo)	5 (1.3%)	0	3 (0.8%)	0
Distúrbios oculares
Conjuntivite (inflamação ou infecção do olho)	5 (1.3%)	0	2 (0.5%)	0
Lacrimação aumentada	5 (1.3%)	0	4 (1.1%)	0
Distúrbios do ouvido e labirinto
Zumbido no ouvido	5 (1.3%)	0	2 (0.5%)	0
Distúrbios cardíacos
Taquicardia (aceleração do ritmo cardíaco)	6 (1.6%)	0	0	0
Fibrilação atrial (tipo de arritmia cardíaca, na qual ritmo cardíaco é geralmente irregular e rápido)	4 (1.1%)	2 (0.5%)	3 (0.8%)	1 (0.3%)
Distúrbios vasculares
Hipotensão (pressão baixa)	20 (5,4%)	2 (0,5%)	9 (2,4%)	1 (0,3%)
Trombose venosa profunda (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de uma veia)	8 (2.2%)	7 (1.9%)	5 (1.3%)	3 (0.8%)
Hipertensão (pressão arterial alta)	6 (1.6%)	1 (0.3%)	5 (1.3%)	1 (0.3%)
Hipotensão ortostática (queda súbita de pressão arterial quando um indivíduo assume a posição ereta)	5 (1.3%)	1 (0.3%)	1 (0.3%)	0
Ondas de calor	5 (1.3%)	0	2 (0.5%)	0
Investigacionais
Diminuição de peso	32 (8.6%)	0	28 (7.5%)	1 (0.3%)
Aumento de aspartato aminotransferase (aumento de enzimas produzidas pelo fígado)	4 (1.1%)	0	3 (0.8%)	1 (0.3%)
Aumento de transaminase (aumento de enzimas produzidas pelo fígado)	4 (1.1%)	0	1 (0.3%)	0

^a Baseado em valores laboratoriais.

Descrição das reações adversas selecionadas

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Inchaço nas extremidades do corpo foi observado com incidência de 9,2% em todos os graus e em uma incidência de 0,5% e 0,3% em grau ≥ 3 no grupo do cabazitaxel e no grupo da mitoxantrona, respectivamente.

Foi observada dor com incidência de 5,4% e 4,9% em todos os graus e 1,1% e 1,9% nos graus ≥ 3 no grupo do cabazitaxel e no grupo da mitoxantrona, respectivamente.

Neutropenia e eventos clínicos associados

Incidência de neutropenia grau ≥ 3 baseada em dados laboratoriais foi de 81,7%. As incidências de reações adversas grau ≥ 3 de neutropenia clínica e neutropenia acompanhada de febre foram respectivamente 21,3% e 7,5%. Neutropenia foi a reação adversa mais comum levando à descontinuação da droga (2,4%). Complicações relacionadas à neutropenia incluíram infecções neutropênicas (0,5%), sepse neutropênica (infecção generalizada associada com diminuição dos neutrófilos na corrente sanguínea) (0,8%) e choque séptico (pressão baixa associada à infecção generalizada; trata-se de uma forma mais grave de sepse) (1,1%), que em alguns casos resultou em desfecho fatal.

O uso de G-CSF demonstrou limitar a incidência e severidade da neutropenia.

Distúrbios do coração e arritmias

Todos os graus de eventos relacionados a distúrbios do coração foram mais comuns no grupo do cabazitaxel, no qual 6 pacientes (1,6%) apresentaram arritmias cardíaca de grau ≥ 3. A incidência de taquicardia no grupo do cabazitaxel foi de1,6%, nenhuma de grau ≥ 3. A incidência de fibrilação atrial (tipo de arritmia cardíaca, na qual o ritmo cardíaco é geralmente irregular e rápido) foi de 1,1% no grupo do cabazitaxel.

Distúrbios nos rins e do trato urinário

Foi observada insuficiência dos rins em 2,2% em todos os graus e 1,6% nos graus ≥ 3 no grupo do cabazitaxel.

Em estudo, foi observada hematúria (sangue na urina) em todos os graus em 20,8%. Causas diversas, como a progressão da doença, instrumentação, infecção ou terapia de anticoagulação /AINE (anti-inflamatório)/aspirina foram identificados em quase dois terços dos casos.

Distúrbios do aparelho digestivo

Foram observadas colite (inflamação do intestino grosso), enterocolite (inflamação no intestino grosso e delgado), gastrite (inflamação do estômago) e enterocolite neutropenica (complicação da inflamação do intestino observada em pacientes com neutropenia). Também foram relatadas hemorragia e perfuração gastrintestinal, obstrução do íleo e intestino.

Distúrbios respiratórios

Casos de pneumonia intersticial/pneumonite (doença que afeta o parênquima pulmonar), doença intersticial pulmonar (doença que levam a um acometimento difuso dos pulmões, com inflamação e cicatrização progressiva) e síndrome da angústia respiratória aguda (insuficiência respiratória grave), incluindo casos com desfecho fatal foram relatados.

Investigações

A incidência de anemia grau ≥ 3, enzimas do fígado aumentadas (AST/TGO e ALT/TGP) e bilirrubina (pigmento amarelo produto da degradação da hemoglobina) aumentada, baseadas em anormalidades laboratoriais foram 10,6%, 0,9% e 1,1%, 0,6%, respectivamente.

Foi observada perda de peso de todos os graus em 8,6% e 7,5% e de grau ≥ 3 em 0% e 0,3% no grupo do cabazitaxel e no grupo da mitoxantrona, respectivamente.

Pacientes idosos

As seguintes reações adversas foram relatadas em taxas ≥ 5% mais elevadas em pacientes com 65 anos ou mais em comparação a pacientes mais jovens:

• Cansaço (40,4% vs 29,8%), neutropenia clínica (24,2% vs 17,6%), fraqueza (23,8% vs 14,5%), febre (14,6% vs 7,6%), tontura (10,0% vs 4,6%), infecção do trato urinário (9,6% vs 3,1%) e desidratação (6,7% vs 1,5%), respectivamente.

A incidência das seguintes reações adversas grau ≥ 3 foi mais elevada em pacientes ≥ 65 anos em comparação a pacientes mais jovens:

• Neutropenia baseada em anormalidades laboratoriais (86,3% vs 73,3%), neutropenia clínica (23,8% vs 16,8%) e neutropenia acompanhada de febre (8,3% vs 6,1%).

Dos 595 pacientes tratados com cabazitaxel 25 mg/m2 com câncer de próstata em estudo específico, 420 pacientes tinham 65 anos ou mais. As reações adversas relatadas em taxas de pelo menos 5% mais elevada em pacientes com 65 anos de idade ou mais em comparação com pacientes mais jovens foram diarreia (42,9% vs. 32,6%), fadiga (30,2% vs. 19,4%), astenia (fraqueza) (22,4% vs. 13,1%), constipação (prisão de ventre) (20,2% vs. 12,6%), neutropenia clínica [diminuição do número de neutrófilos (células sanguíneas) (12,9% vs. 6,3%)], neutropenia febril [febre acompanhada por uma redução significativa no número de neutrófilos (11,2% versus 4,6%)] e dispneia [falta de ar (9,5% versus 3,4%)].

Experiência Pós-Comercialização

Distúrbios renais e urinários

Cistite (inflamação na bexiga) devido ao fenômeno “radiation recall” (processo inflamatório geralmente confinado a áreas submetidas previamente à radioterapia e que aumentam quando agentes quimioterápicos são administrados após a radioterapia) foi relatada com frequência incomum.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Pacientes idosos

Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) podem estar mais sujeitos a apresentar certas reações adversas, incluindo neutropenia ou neutropenia acompanhada de febre.

Pacientes com redução da função do fígado

O cabazitaxel é extensivamente metabolizado no fígado. O cabazitaxel é contraindicado em pacientes com redução grave da função do fígado (bilirrubina total > 3 x LSN).

Concentrado para infusão 60 mg/1,5 mL (solução para administração parenteral após diluição)

Embalagem com 1 frasco-ampola com 1,5 mL de solução injetável + 1 frasco-ampola com 4,5 mL de diluente. Dose única.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Frasco-ampola concentrado

Cada frasco-ampola do concentrado para solução para infusão contém:

60 mg de cabazitaxel (livre de solvente e anidro) em um volume nominal de 1,5 mL (volume de envase: 1,85 mL por 74mg de cabazitaxel).

Este volume de envase foi estabelecido durante o desenvolvimento de cabazitaxel para compensar as perdas de líquido durante a preparação da pré-mistura. Este excesso garante que, após a diluição com o conteúdo total do diluente (5,80mL) que acompanha cabazitaxel, resulte em um volume mínimo extraível da pré-mistura de 6 mL contendo 10 mg/mL de cabazitaxel, correspondendo a quantidade rotulada de 60 mg de cabazitaxel por frasco-ampola.

Excipientes: polissorbato 80.

Cada mL do produto concentrado para infusão contém 40 mg de cabazitaxel.

Frasco-ampola diluente

Cada frasco-ampola do diluente contém:

Um volume nominal de 4,5 mL (volume de envase: 5,80mL) de solução de etanol 96% e água para injetáveis.

Este volume de envase foi estabelecido durante o desenvolvimento, e o excesso garante que após a adição de todo o conteúdo do frasco-ampola do diluente (5,80 mL) ao frasco-ampola do concentrado de 60 mg/1,5 mL de cabazitaxel, resulte em uma solução de pré-mistura de 10 mg/mL de cabazitaxel.

Não existe antídoto conhecido para cabazitaxel. No caso de superdose, o paciente deve ser mantido em unidade especializada e ser rigorosamente monitorizado. Pacientes devem receber G-CSF terapêutico tão logo quanto possível após descoberta da superdose. Outras medidas apropriadas para alívio dos sintomas devem ser tomadas.

As complicações antecipadas decorrentes da superdose podem ser exacerbação de reações adversas, tais como supressão da medula óssea (diminuição da produção de células sanguíneas) e distúrbios gastrintestinais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Medicamento-medicamento

O metabolismo de cabazitaxel é modificado pela administração concomitante de substâncias conhecidas como fortes inibidores (ex: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) ou fortes indutores (ex: rifampicina, carbamazepina ou fenitoína) da enzima CYP3A. Portanto, a coadministração de Caab com fortes inibidores da enzima CYP3A deve ser evitada. No entanto, se esta coadministração não puder ser evitada, um monitoramento cuidadoso quanto à toxicidade e uma redução da dose do cabazitaxel devem ser considerados.

A coadministração com fortes indutores da CYP3A deve ser também evitada, uma vez que podem diminuir a exposição do cabazitaxel.

In vitro, cabazitaxel também tem demonstrado inibir o transporte de proteínas dos polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos OATP1B1. O risco de interação com substratos de OATP1B1 (ex: estatinas, valsartana, repaglinida) é possivelmente notado durante a infusão (1hora) ou até 20 minutos após o final da infusão, e pode conduzir a um aumento na exposição dos substratos de OATP1B1.

A prednisona/prednisolona administrada na dose de 10 mg diariamente não afetou a farmacocinética de cabazitaxel.

A administração de vacinas com vírus vivo ou vivo-atenuado em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com uma vacina de vírus vivo-atenuado deve ser evitada em pacientes recebendo cabazitaxel. As vacinas de vírus morto ou inativado podem ser administradas, no entanto, a resposta a tais vacinas pode estar diminuída.

Medicamento-alimento

Pelo fato de cabazitaxel ser um medicamento de uso exclusivamente intravenoso, não foram realizados estudos clínicos formais de interação medicamento-alimento.

Medicamento-exames laboratoriais e não-laboratoriais

Baseado nos resultados dos estudos realizados com o medicamento, não há evidências de quaisquer interações de cabazitaxel com exames laboratoriais e não-laboratoriais.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Cabazitaxel deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Estabilidade da solução após diluição inicial no frasco-ampola

Após diluição inicial do concentrado de cabazitaxel 60 mg/1,5 mL com o diluente, a mistura concentrado-diluente resultante é estável por 1 hora se armazenada em temperatura ambiente.

Estabilidade da solução após diluição final na bolsa de infusão

Após diluição final na bolsa/frasco de infusão, a solução para infusão pode ser armazenada por até 8 horas em temperatura ambiente (incluindo 1 hora de infusão).

Estabilidade química e física da solução para infusão foi demonstrada por 48 horas sob refrigeração (incluindo 1 hora de infusão).

Uma vez que a solução para infusão é supersaturada, pode ocorrer cristalização com o tempo. Neste caso, a solução não deve ser utilizada e deve ser descartada.

Características do medicamento

O concentrado de Caab é uma solução viscosa límpida, amarela a amarela-acastanhada. O diluente é uma solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.5537.0059

Farm. Resp.:
Dra. Jarsonita Alves Serafim
CRF-SP n° 51.512

Fabricado por:
Intas Pharmaceuticals Ltd.
Plot nº 457,458 – Matoda 382 210
Dist. Ahmedabad – Índia

Importado por:
Accord Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1985 – G.01
Santo Amaro – São Paulo/SP
CNPJ: 64.171.697/0001-46

SAC
0800 723 9777

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.