Brivlera 25mg, caixa com 168 comprimidos revestidos

Você não deve utilizar Brivlera se tiver alergia ao princípio ativo brivaracetam ou a qualquer um dos excipientes presentes neste medicamento.

Comprimido revestido

Engolir os comprimidos de Brivlera com quantidade suficiente de líquido. Brivlera pode ser ingerido durante as refeições ou em jejum. A dose diária deve ser administrada em duas doses igualmente divididas, uma vez pela manhã e outra à noite.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O médico irá prescrever a apresentação e concentração mais apropriadas para você, de acordo com suas condições.

Brivlera é um medicamento de uso contínuo e o seu médico irá determinar a duração do tratamento.

Dosagem

A dose inicial recomendada é de 50mg/dia ou 100mg/dia com base na avaliação do médico sobre a redução de crises versus os potenciais eventos adversos. Com base na sua resposta individual, as doses podem ser ajustadas entre 50mg/dia a 200mg/dia. Seu médico deverá lhe orientar sobre ajustes de dose.

O uso de brivaracetam não é recomendado em pacientes com menos de 16 anos, pois a segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas nesta população.

Idosos

Dados clínicos na população idosa com idade acima de 65 anos são limitados. Seu médico irá avaliar a necessidade de ajustes de dose.

Comprometimento renal

Seu médico irá avaliar a necessidade de ajuste de dose em caso de comprometimento renal. Devido à ausência de dados, a administração de Brivlera não é recomendada caso você possua uma doença renal em estágio terminal fazendo uso de diálise.

Comprometimento do fígado

Seu médico irá avaliar a necessidade de ajuste de dose em caso de comprometimento do fígado, pois pode ser necessário diminuir sua dose. Uma dose inicial de 25mg duas vezes ao dia deve ser considerada. Uma dose máxima de 75mg duas vezes ao dia é a recomendada para todos os estágios de comprometimento do fígado.

Descontinuação

Se o seu tratamento com Brivlera tiver que ser descontinuado, recomenda-se que a retirada seja feita de forma gradual com 50mg/dia numa base semanal. Após 1 semana de tratamento com 50mg/dia, recomenda-se uma última semana de tratamento com uma dose de 20mg/dia. Seu médico deverá lhe orientar sobre isto.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Solução oral

A solução oral não requer diluição antes da administração.

Brivlera pode ser tomado antes, durante ou depois das refeições. A dose diária recomendada deve ser administrada em duas doses igualmente divididas, uma vez pela manhã e outra à noite.

O médico irá prescrever a apresentação e concentração mais apropriadas para você, de acordo com suas condições.

Brivlera é um medicamento de uso contínuo e o seu médico irá determinar a duração do tratamento.

Dosagem

A dose inicial recomendada é de 50mg/dia (2,5mL duas vezes ao dia) ou 100mg/dia (5mL duas vezes ao dia) com base na avaliação do médico sobre a redução de crises versus os potenciais eventos adversos. Com base na sua resposta individual, as doses podem ser ajustadas entre 50mg/dia (2,5mL duas vezes ao dia) a 200mg/dia (10mL duas vezes ao dia). Seu médico deverá lhe orientar sobre ajustes de dose.

O uso de brivaracetam não é recomendado em pacientes com menos de 16 anos, pois a segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas nesta população.

Idosos

Dados clínicos na população idosa com idade acima de 65 anos são limitados. Seu médico irá avaliar a necessidade de ajustes de dose.

Comprometimento renal

Seu médico irá avaliar a necessidade de ajuste de dose em caso de comprometimento renal. Devido à ausência de dados, a administração de Brivlera não é recomendada caso você possua uma doença renal em estágio terminal fazendo uso de diálise.

Comprometimento do fígado

Seu médico irá avaliar a necessidade de ajuste de dose em caso de comprometimento do fígado, pois pode ser necessário diminuir sua dose. Uma dose inicial de 25mg duas vezes ao dia (equivalente a 2,5mL duas vezes ao dia) deve ser considerada. Uma dose máxima de 75mg duas vezes ao dia (equivalente a 7,5mL duas vezes ao dia) é a recomendada para todos os estágios de comprometimento do fígado.

Descontinuação

Se o seu tratamento com Brivlera tiver que ser descontinuado, recomenda-se que a retirada seja feita de forma gradual com 50mg/dia numa base semanal. Após 1 semana de tratamento com 50mg/dia, recomenda-se uma última semana de tratamento com uma dose de 20mg/dia. Seu médico deverá lhe orientar sobre isto.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Solução injetável

A dose diária deve ser administrada em duas doses igualmente divididas, uma vez pela manhã e outra à noite. Após a administração intravenosa, você pode sentir um gosto amargo na boca.

O médico irá prescrever a apresentação e concentração mais apropriadas para você, de acordo com suas condições.

Brivlera solução injetável é de uso restrito a hospitais. A administração deve ser realizada em ambiente hospitalar por profissionais da saúde, o qual aplicará técnicas apropriadas para administração.

Para administração do medicamento, o profissional da saúde deverá aspirar do frasco-ampola o conteúdo com uma seringa de pelo menos 5mL. Para retirar o medicamento da ampola, a seringa deverá ser preparada primeiramente acoplando a ela uma agulha apropriada. O frasco-ampola deverá ser aberto cuidadosamente e, segurando em uma mão o frasco-ampola previamente aberto e em outra a seringa, o conteúdo correspondente a ser administrado deverá ser aspirado.

Em seguida, o profissional da saúde deverá administrar o medicamento conforme orientação abaixo:

• Brivlera pode ser administrado em bolus intravenoso sem diluição ou por infusão intravenosa. No caso da administração por bolus intravenoso, a taxa de injeção sugerida é de 50mg/minuto, a qual corresponde a 12 segundos para uma injeção de 10mg (1mL/12 segundos). No caso da administração por infusão intravenosa, o medicamento deve ser diluído com diluente compatível e administrado como infusão intravenosa de 15 minutos.

Brivlera solução injetável é fisicamente compatível quando misturado com os seguintes diluentes e outras medicações comumente coadministradas em pacientes com epilepsia:

Diluentes

• Solução para injetáveis de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);
• Solução para injetáveis de glicose 50 mg/mL (5%);
• Solução para injetáveis Ringer lactato.

Outras medicações

• Lacosamida;
• Valproato;
• Fenitoína e fosfenitoína;
• Clonazepam e Diazepam;
• Midazolam e lorazepam;
• Propofol.

Após diluição, Brivlera solução injetável é estável por até 24 horas (até 6 horas em coadministração com fenitoína e até 14 horas com fosfenitoína), mantido em bolsas de PVC ou poliolefina em temperatura de até 25ºC. Do ponto de vista de microbiologia, o produto deve ser utilizado imediatamente após a diluição. Se não for utilizado imediatamente, o tempo de armazenamento em uso e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do profissional da saúde.

Dosagem

A dose inicial recomendada é de 50 mg/dia (2,5 mL duas vezes ao dia) ou 100 mg/dia (5 mL duas vezes ao dia) com base na avaliação do médico sobre a redução de crises versus os potenciais eventos adversos. Com base na sua resposta individual, as doses podem ser ajustadas entre 50 mg/dia (2,5 mL duas vezes ao dia) a 200 mg/dia (10 mL duas vezes ao dia). Seu médico deverá lhe orientar sobre ajustes de dose.

Não existe experiência clínica com administração em um período superior a 4 dias.

A duração do tratamento ficará a critério médico.

O uso de brivaracetam não é recomendado em pacientes com menos de 16 anos, pois a segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas nesta população.

Idosos

Dados clínicos na população idosa com idade acima de 65 anos são limitados. Seu médico irá avaliar a necessidade de ajustes de dose.

Comprometimento renal

Seu médico irá avaliar a necessidade de ajuste de dose em caso de comprometimento renal. Devido à ausência de dados, a administração de Brivlera não é recomendada caso você possua uma doença renal em estágio terminal fazendo uso de diálise.

Comprometimento do fígado

Seu médico irá avaliar a necessidade de ajuste de dose em caso de comprometimento do fígado, pois pode ser necessário diminuir sua dose. Uma dose inicial de 25mg duas vezes ao dia (equivalente a 2,5mL duas vezes ao dia) deve ser considerada. Uma dose máxima de 75mg duas vezes ao dia (equivalente a 7,5mL duas vezes ao dia) é a recomendada para todos os estágios de comprometimento do fígado.

Descontinuação

Se o seu tratamento com Brivlera tiver que ser descontinuado, recomenda-se que a retirada seja feita de forma gradual com 50mg/dia numa base semanal. Após 1 semana de tratamento com 50mg/dia, recomenda-se uma última semana de tratamento a uma dose de 20mg/dia. Seu médico deverá lhe orientar sobre isto.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Comprimido / Solução oral

Caso tenha se esquecido de tomar Brivlera:

• Contatar o seu médico se você se esqueceu de tomar uma ou mais doses. Se você esquecer uma dose por algumas horas, tome-a assim que você se lembrar. Tome a próxima dose no horário em que você normalmente tomaria. Se não estiver certo do que fazer, pergunte a seu médico ou farmacêutico.

Não tome uma dose em dobro para compensar um comprimido que você se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Solução injetável

Brivlera solução injetável é de uso restrito a hospitais. A administração deve ser realizada em ambiente hospitalar por profissionais da saúde.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Comprimido revestido / Solução oral / Solução injetável

Ideação e comportamento suicidas

Um número pequeno de pessoas tratadas com medicamentos antiepilépticos como o brivaracetam apresentou pensamentos de autoagressão ou suicidas. Se a qualquer momento você tiver estes pensamentos, contate imediatamente o seu médico.

Transtornos psiquiátricos

Seu médico deverá ser imediatamente informado nos casos de surgimento de transtornos psiquiátricos como agressividade, agitação, irritabilidade, depressão, transtornos psicóticos e ansiedade.

Comprometimento hepático (do fígado)

Seu médico deverá lhe orientar sobre ajustes de doses caso você tenha comprometimento hepático.

Descontinuação do tratamento

Se o seu tratamento com Brivlera tiver que ser descontinuado, recomenda-se que a retirada seja feita de forma gradual. Seu médico deverá lhe orientar sobre isto.

Nos casos de ocorrência de eventos adversos graves a descontinuação rápida pode ser considerada.

Uso durante a gravidez

Informe seu médico imediatamente se você estiver grávida ou planejando engravidar. Seu médico irá decidir se você deve ou não receber Brivlera.

Categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

Não é recomendado amamentar seu bebê durante o tratamento com Brivlera, uma vez que Brivlera passa para o leite materno. Caso você esteja amamentando, informe seu médico imediatamente. Ele irá decidir se você deve ou não receber Brivlera.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos a respeito da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Como o tratamento com Brivlera pode causar sonolência e outros sintomas no sistema nervoso, não dirija veículos ou use máquinas perigosas até que esteja acostumado com os efeitos de Brivlera sobre sua habilidade em realizar estas atividades.

Reações de hipersensibilidade (alergia)

Nos casos de ocorrência de reações de hipersensibilidade (alergia) seu médico deverá ser imediatamente consultado, uma vez que reações de hipersensibilidade graves podem levar à morte.

Abuso

Um estudo conduzido com brivaracetam não demonstrou um potencial para abuso, no entanto este potencial ainda não pode ser completamente excluído.

Dependência

Não existiu evidência de potencial dependência física ou uma síndrome de retirada com Brivlera, mas fique atento e converse com seu médico.

Exclusivo Comprimido revestido

Este medicamento contém lactose.

Exclusivo Solução oral

Este medicamento contém sódio (sal). Caso você esteja em uma dieta restritiva de sódio, consulte seu médico sobre o uso desse medicamento.

Brivlera contém sorbitol em sua formulação. Se você tem intolerância à frutose não deve utilizar este medicamento.

A solução oral contém metilparabeno em sua formulação, que pode causar reações alérgicas (possivelmente retardadas).

Exclusivo Solução injetável

Este medicamento contém sódio (sal). Caso você esteja em uma dieta restritiva de sódio, consulte seu médico sobre o uso desse medicamento.

Não existem dados de estudos com a administração desse medicamento em condições como o estado de mal epiléptico e o uso nessa situação não é recomendado.

Comprimido revestido / Solução oral / Solução injetável

Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Sonolência ou tontura.

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Gripe.
• Fadiga (muito cansaço).
• Vertigem.
• Convulsão.
• Náusea, vômitos, constipação.
• Diminuição do apetite.
• Depressão, ansiedade, irritabilidade, insônia, infecções no nariz e garganta (sintomas de gripe), tosse.
• Exclusivo Solução injetável: Dor ou desconforto no local da injeção.

Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Agressividade, agitação.
• Hipersensibilidade (reação alérgica).
• Neutropenia (disfunção do sangue caracterizada por uma diminuição do número de neutrófilos, um tipo de célula branca no sangue).
• Ideia suicida.
• Distúrbios psicóticos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Exclusivo Solução injetável

Os eventos adversos descritos acima foram observados em ensaios clínicos realizados com a formulação de comprimidos de brivaracetam. Os eventos adversos com a formulação injetável foram geralmente similares àqueles observados com a formulação em comprimidos.

Os eventos adversos específicos para a forma farmacêutica injetável são mencionados abaixo:

Administração intravenosa

• Alguns eventos adversos adicionais, específicos para a forma injetável de Brivlera, foram observados em estudos de segurança, como exemplo a diminuição do paladar, euforia, sensação de embriaguez e dor no local da aplicação.

Comprimido revestido

• 10 mg em embalagens com 14, comprimidos;
• 25 mg em embalagens com 14, 56 e 168 comprimidos;
• 50 mg em embalagens com 14, 56 e 168 comprimidos;
• 75 mg em embalagens com 14, 56 e 168 comprimidos;
• 100 mg em embalagens com 14, 56 e 168 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 16 anos.

Solução oral 10 mg

Embalagem com 1 frasco de vidro âmbar com 300 mL de solução oral (10 mg/mL), 1 seringa de 10 mL e 1 adaptador para seringa.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 16 anos.

Solução injetável 10 mg/mL

Embalagem com 10 frascos-ampola com 5 mL de solução injetável (10 mg/mL).

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 16 anos.

Cada comprimido revestido de 10 mg contém:

10 mg de brivaracetam.

Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, betaciclodextrina, lactose, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol e talco.

Cada comprimido revestido de 25 mg contém:

25 mg de brivaracetam.

Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, betaciclodextrina, lactose, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido férrico amarelo e óxido férrico preto.

Cada comprimido revestido de 50 mg contém:

50 mg de brivaracetam.

Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, betaciclodextrina, lactose, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho.

Cada comprimido revestido de 75 mg contém:

75 mg de brivaracetam.

Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, betaciclodextrina, lactose, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido férrico amarelo, óxido férrico vermelho e óxido férrico preto.

Cada comprimido revestido de 100 mg contém:

100 mg de brivaracetam.

Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, betaciclodextrina, lactose, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido férrico amarelo e óxido férrico preto.

Cada mL da solução oral contém:

10 mg de brivaracetam.

Excipientes: citrato de sódio, ácido cítrico, carmelose sódica, metilparabeno, sucralose, sorbitol, glicerol, essência de framboesa e água purificada.

Cada mL da solução injetável contém:

10 mg de brivaracetam.

Excipientes: acetato de sódio tri-hidratado, ácido acético, cloreto de sódio e água para injetáveis.

Sintomas

Há experiência clínica limitada com a superdose de brivaracetam em humanos. Sonolência e tontura foram reportadas por um paciente recebendo dose única de 1400 mg de brivaracetam.

Controle da superdose

Não há antídoto específico para superdose de brivaracetam. No tratamento de uma superdose o médico irá adotar práticas médicas de monitoramento, tais como oxigenação adequada, monitoramento cardíaco e de sinais vitais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Comprimido revestido / Solução oral / Solução injetável

Informe seu médico ou farmacêutico se estiver usando, se tiver usado recentemente ou se for utilizar quaisquer outros medicamentos.

Uso concomitante com levetiracetam

É possível que haja ausência de benefício de Brivlera em indivíduos que utilizam levetiracetam concomitantemente.

Efeitos de outros medicamentos sobre Brivlera

A administração conjunta com rifampicina (usado no tratamento de infecções bacterianas) leva à redução das concentrações de brivaracetam no sangue. Sua dose pode ser alterada pelo médico.

As concentrações plasmáticas de Brivlera podem aumentar quando co-administradas com alguns medicamentos como por exemplo, fluconazol e fluvoxamina, por isso seu médico deverá ser informado sobre qualquer medicamento que esteja fazendo uso.

Outros medicamentos, como a erva de São João, que aumentam o metabolismo de substâncias, podem diminuir a concentração de brivaracetam no seu sangue. Portanto, seu médico deve ser avisado se você estiver utilizando ou tiver utilizado recentemente a erva de São João.

Efeitos de brivaracetam em outros medicamentos

Brivlera pode aumentar as concentrações sanguíneas de alguns medicamentos, como por exemplo lanzoprazol, omeprazol e diazepam, portanto informe seu médico se estiver usando um desses medicamentos.

Brivlera também pode diminuir as concentrações sanguíneas de outros medicamentos, a exemplo de efavirenz, por isso você deve sempre conversar com seu médico sobre o uso concomitante com outros medicamentos.

Outros medicamentos antiepilépticos

Os seguintes medicamentos antiepilépticos não demonstraram interação com Brivlera:

• Lamotrigina, oxcarbazepina, topiramato e ácido valpróico.

Informe ao seu médico se estiver utilizando fenitoína ou carbamazepina uma vez que seu médico deverá monitorar se você apresenta possíveis reações adversas decorrentes de aumentos das concentrações desses medicamentos no sangue.

Estudos in vitro mostraram que o brivaracetam não deve ser significativamente afetado pelo canabidiol.

Seu médico irá avaliar se o uso concomitante com outros medicamentos antiepilépticos requer ajuste de dose.

Contraceptivos orais

A ocorrência de interações clinicamente significativas entre Brivlera e contraceptivos orais contendo etinilestradiol e levonorgestrel não é esperada.

Consumo de bebidas alcóolicas

A ingestão de bebidas alcoólicas não é recomendada durante o tratamento com Brivlera. O consumo de bebidas alcóolicas durante o tratamento com Brivlera pode aumentar os efeitos do álcool, o deixando menos alerta e retardando seus reflexos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Exclusivo Comprimido revestido / Solução oral

Alimentos

A absorção de Brivlera não é alterada pela alimentação.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Você deve conservar Brivlera em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Brivlera tem validade de 48 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Exclusivo Solução oral: Após aberto, válido por 5 meses.

Exclusivo Solução injetável: Brivlera solução injetável é para uso único; qualquer solução remanescente (não utilizada) deve ser descartada.

Características do medicamento

Comprimido revestido 10 mg

Comprimidos brancos ou quase brancos, redondos, com gravação “u10” em um dos lados.

Comprimido revestido 25 mg

Comprimidos de cor cinza, ovais, com gravação “u25” em um dos lados.

Comprimido revestido 50 mg

Comprimidos amarelos, ovais, com gravação “u50” em um dos lados.

Comprimido revestido 75 mg

Comprimidos roxos, ovais, com gravação “u75” em um dos lados.

Comprimido revestido 100 mg

Comprimidos cinza-esverdeados, ovais, com gravação “u100” em um dos lados.

Solução oral

Brivlera solução oral 10 mg/mL é um líquido incolor ou amarelado, levemente viscoso e transparente.

Solução injetável

Brivlera é uma solução límpida, incolor e estéril. Produto com material particulado ou descoloração não deve ser utilizado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Comprimido revestido / Solução injetável

Registro MS
Comprimido revestido	1.2361.0090
Solução injetável	1.2361.0091

Responsável Técnico:
Silvio Luiz Tiezzi Cardoso
CRF-SP: 44.773

Fabricado e embalado por:
UCB Pharma SA
Braine-l’Alleud Bélgica

Importado por:
UCB Biopharma Ltda.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 1327 – 5º andar
Vila Nova Conceição – São Paulo/SP
CEP: 04543-011
C.N.P.J.: 64.711.500/0001-14

SAC
0800-0166613

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.

Exclusivo Solução injetável: Uso restrito a hospitais.

Solução oral

M.S - 1.2361.0092

Responsável Técnico:
Silvio Luiz Tiezzi Cardoso
CRF-SP: 44.773

Fabricado por:
Unither Manufacturing LLC Rochester
EUA

Embalado por:
UCB Pharma SA
Braine-l’Alleud Bélgica

Importado por:
UCB Biopharma Ltda
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 1327 – 5º andar
Vila Nova Conceição – São Paulo/SP
CEP: 04543-011
C.N.P.J.: 64.711.500/0001-14

SAC
0800-0166613

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.