Brineura 30mg/mL, caixa com 2 frascos-ampolas com 5mL de solução para infusão + 1 frasco-ampola com 5mL de solução para lavagem (embalagem hospitalar)

Brineura não deve ser usado:

• Se você tiver apresentado reações alérgicas com ameaça à vida causadas pela alfacerliponase ou por qualquer outro componente deste medicamento, e se as reações continuarem a acontecer quando a alfacerliponase for administrada novamente.
• Se você tiver um dispositivo implantado para drenar o fluido adicional do cérebro.
• Se você apresentar sinais de infecção causada pelo dispositivo ou problemas com o dispositivo usado para o tratamento com Brineura. Seu médico pode decidir continuar o tratamento quando a infecção ou os problemas associados ao dispositivo forem resolvidos.

Será necessário que você passe por uma cirurgia para implantar o dispositivo para a administração de Brineura. O dispositivo ajuda o medicamento a atingir uma parte específica do cérebro.

Brineura será administrado por um médico com conhecimento em administrar medicamentos por via intracerebroventricular (infusão no fluido do cérebro) em um hospital ou clínica.

Brineura não foi administrado em pacientes com menos de 2 anos ou mais de 8 anos de idade (no início do estudo clínico). Existem dados limitados em alguns pacientes com 2 anos.

A dose recomendada de Brineura é baseada na idade do paciente, sendo administrada uma vez a cada duas semanas, da seguinte forma:

• Nascimento até 6 meses: 100 mg.
• 6 meses a 1 ano: 150 mg.
• 1 ano a 2 anos: 200 mg (primeiras 4 doses), 300 mg (demais doses).
• Maiores de 2 anos: 300 mg.

Seu médico pode ajustar a dose ou o tempo durante o qual o medicamento é administrado se a infusão não for tolerada, se houver uma reação alérgica ou se houver um possível aumento da pressão cerebral.

O medicamento é lentamente infundido através do dispositivo implantado. Depois que o medicamento tiver sido administrado, uma infusão mais curta de uma solução é administrada para liberar Brineura do sistema de infusão para que a dose completa alcance o cérebro. O medicamento e a solução serão administrados durante cerca de 2 a 4 horas e 30 minutos, de acordo com sua dose. Seu médico pode reduzir a dose ou a velocidade da infusão com base em sua resposta durante o tratamento.

Seu médico poderá receitar medicamentos, como antipiréticos, para reduzir a febre ou anti-histamínicos para tratar reações alérgicas, antes de cada tratamento com Brineura, para reduzir os efeitos colaterais que podem ocorrer durante ou logo após o tratamento. Se tiver outras dúvidas sobre o uso deste medicamento, pergunte ao seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você perdeu uma infusão de Brineura, entre em contato com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Problemas com o dispositivo implantado

Converse com seu médico antes de iniciar o tratamento com Brineura.

Podem ocorrer problemas com o dispositivo implantado durante o tratamento com o Brineura, inclusive infecção ou falha no dispositivo. Sinais de que você pode ter uma infecção incluem febre, dor de cabeça, rigidez do pescoço, sensibilidade à luz, náusea, vômito e alteração do estado mental.

Sinais de problemas com o dispositivo incluem inchaço, vermelhidão no couro cabeludo, vazamento de fluidos pelo dispositivo e abaulamento do couro cabeludo. O tratamento pode ser interrompido se o dispositivo precisar ser substituído ou até que a infecção desapareça. Converse com o seu médico se tiver alguma dúvida sobre o dispositivo. Após longos períodos de uso, o dispositivo de acesso pode precisar ser substituído e isso será determinado pelo seu médico.

Reações alérgicas com ameaça à vida

Podem ocorrer reações alérgicas com ameaça à vida com o uso de Brineura. Seu médico irá monitorar para detectar sintomas de reações alérgicas com risco à vida, como urticária, coceira ou vermelhidão, lábios, língua e/ou garganta inchados, calafrios, ritmo cardíaco acelerado, falta de ar, rouquidão, pontas dos dedos ou lábios azulados, tônus muscular reduzido, desmaio, diarreia ou incontinência. Procure atendimento médico imediato se esses sintomas ocorrerem.

Monitoramento

Seu médico irá verificar sua frequência cardíaca, pressão sanguínea, frequência respiratória e temperatura, antes, durante e após o tratamento. O médico pode decidir realizar monitoramento adicional, se for necessário.

Seu médico irá verificar possíveis atividades elétricas anormais do coração [(eletrocardiograma (ECG)] a cada 6 meses. Se houver histórico de problemas cardíacos, seu médico ou enfermeiro irá monitorar sua atividade cardíaca durante cada infusão. Seu médico pode enviar amostras de fluido cerebral para verificar se há sinais de infecção.

População pediátrica

Brineura não foi administrado em pacientes com doença avançada no início do tratamento ou em crianças menores de 2 anos de idade. Seu médico irá discutir se o tratamento com Brineura é adequado.

Conteúdo de sódio

Cada frasco contém 17,42 mg de sódio. Isso deve ser levado em consideração por pacientes com dieta com restrição de sódio.

Gravidez

Se você estiver grávida ou amamentando, acha que pode estar grávida ou estiver planejando ter um bebê, consulte seu médico antes do tratamento com este medicamento.

Você não deve receber o tratamento com Brineura durante a gestação, a menos que seja claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Amamentação

Não há dados sobre a presença de Brineura no leite humano, ou sobre seus efeitos na produção de leite. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Brineura. Não se sabe se Brineura afeta a fertilidade humana.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não se sabe se Brineura afetará a capacidade de conduzir veículos ou operar máquinas. Consulte seu médico.

Como todos os medicamentos, Brineura pode causar reações adversas. No entanto, nem todas as pessoas manifestam reações adversas.

Converse com seu médico ou enfermeiro imediatamente se tiver alguma das seguintes reações adversas:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): febre, vômito, irritabilidade, infecção relacionada ao dispositivo, convulsões, reações durante ou logo após receber o medicamento, como urticária, coceira ou rubor, lábios, língua e/ou garganta inchados, falta de ar, rouquidão, pontas dos dedos ou lábios azulados, tônus muscular reduzido, desmaio ou incontinência.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): batimento cardíaco mais lento, reação anafilática.

Este medicamento pode causar outras reações adversas:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, aumento de proteína no fluido cerebral, aumento de células no fluido espinhal detectado por monitoramento laboratorial, infecção do nariz ou garganta (resfriado), contusões, hipotensão (pressão sanguínea baixa), vazamento do dispositivo, problema relacionado à agulha (quando a agulha de infusão desconecta-se do dispositivo implantado), mau funcionamento do dispositivo.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor, erupção cutânea, urticária, cabeça caída (queixo caído em direção ao peito), dor de estômago, aftas na boca ou na língua, conjuntivite (inchaço ou vermelhidão das pálpebras e da parte branca do olho), sentir-se nervoso, distúrbios estomacais ou do intestino, quebra do dispositivo, irritação no local do dispositivo.

Outras reações com frequência desconhecida:

• Inflamação do cérebro devido a infecções relacionadas ao dispositivo.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução para infusão 30 mg/mL

• Embalagem contendo 3 frascos-ampola: 2 frascos-ampola de Brineura 150 mg/5 mL (30 mg/mL) contendo 150 mg de alfacerliponase em 5 mL de solução para infusão e 1 frasco-ampola contendo 5 mL de solução de lavagem.

Uso intracerebroventricular.

Uso adulto e pediátrico.

Cada frasco-ampola de Brineura contém:

150 mg de alfacerliponase em 5 mL de solução.

Cada mL de solução para infusão contém:

30 mg de alfacerliponase.

Excipientes de Brineura e da solução de lavagem: fosfato de sódio dibásico heptaidratado, fosfato de sódio monobásico monoidratado, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio hexaidratado, cloreto de cálcio di-hidratado, água para injetáveis.

Não existem dados disponíveis sobre superdose com o uso de Brineura.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não há interações conhecidas com Brineura e outros medicamentos. Informe ao seu médico se estiver fazendo uso, tiver usado recentemente, ou se puder vir a usar outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Armazenar os frascos de Brineura e da solução de lavagem em posição vertical em um congelador (entre -25°C e -15°C).

Armazenar os frascos de Brineura e da solução de lavagem na embalagem original para proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Brineura e a solução de lavagem descongelados devem ser usados imediatamente. O produto só deve ser retirado dos frascos fechados imediatamente antes do uso. Se o uso imediato não for possível, os frascos fechados de Brineura ou da solução de lavagem devem ser armazenados entre 2 e 8 °C e utilizados dentro de 24 horas.

A estabilidade química e física em uso foi demonstrada por até 12 horas em temperatura ambiente (entre 19 e 25 °C). Do ponto de vista microbiológico, o produto mantido nos frascos abertos ou em seringas deve ser utilizado imediatamente. Se não for usado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento em uso antes da utilização são de responsabilidade da instituição.

Após aberto, Brineura deve ser utilizado imediatamente.

Seu médico ou farmacêutico é responsável por armazenar Brineura. Eles também são responsáveis por descartar adequadamente o conteúdo de Brineura que não foi utilizado.

Brineura e a solução de lavagem são soluções para infusão.

Características do medicamento

A solução de Brineura é clara a ligeiramente opalescente e incolor a amarelo-pálida.

A solução de Brineura pode ocasionalmente conter fibras finas translúcidas ou partículas opacas.

A solução de lavagem é clara e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.7333.0003.001-7

Farmacêutica responsável:
Helena Satie Komatsu
CRF-SP n° 19714

Registrado e importado por:
BioMarin Brasil Farmacêutica Ltda.
Rua James Joule, n° 92
São Paulo/SP
CEP: 04576-080
CNPJ: 08.002.360/0001-34

Fabricado por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG
Langenargen, Alemanha

Embalado por:
AndersonBrecon (UK) Ltd.
Hereford, Herefordshire
Reino Unido
Ou
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Dundalk, Co. Louth
Irlanda

SAC
0800-722-0350

Uso sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Proibida venda ao comércio.