Bosulif 100mg, caixa com 120 comprimidos revestidos

O uso de Bosulif^® é contraindicado em pacientes com alergia ao bosutinibe ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Bosulif^® deve ser administrado oralmente uma vez ao dia com alimentos. Os pacientes devem tomar a dose de Bosulif^® aproximadamente na mesma hora todos os dias.

A dose recomendada é de 400 mg, uma vez por dia, em pacientes com LMC recém-diagnosticada. A dose recomendada é de 500 mg uma vez por dia em pacientes cujos medicamentos anteriores para tratar a LMC não funcionaram ou não são adequados. O seu médico pode ajustar a dose utilizando os comprimidos de 100 mg ou interromper o tratamento, dependendo da sua situação médica, da sua resposta ao tratamento, e/ou de qualquer reação adversa que possa ocorrer.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada, e grave, a dose recomendada de Bosulif^® é de 200 mg por dia.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com problemas renais moderados ou graves, o médico poderá reduzir a dose em 100 mg uma vez por dia (para problemas renais moderados), e em mais de 100 mg uma vez por dia (para problemas renais graves).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se a dose for omitida em menos de 12 horas, tome a dose recomendada. Se uma dose for omitida em mais de 12 horas, tome a dose seguinte à hora habitual no dia seguinte.

Não tome uma dose em dobro para compensar o comprimido que esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar Bosulif^®:

• Se tem ou teve no passado problemas no fígado. Informe o seu médico se tem antecedentes de problemas no fígado, incluindo hepatite (infecção do fígado ou inflamação) de qualquer tipo, ou história de qualquer dos seguintes sinais e sintomas de problemas no fígado: comichão, olhos ou pele amarelos, urina escura e dor ou desconforto na parte superior direita do estômago. O seu médico deve fazer análises no sangue para verificar a função do seu fígado antes de iniciar o tratamento nos primeiros 3 meses de tratamento com Bosulif^®, ou conforme indicado clinicamente.
• Se tiver diarreia e vômitos. Informe o seu médico se desenvolver algum dos seguintes sinais e sintomas: um aumento do número de evacuações diárias, um aumento dos episódios de vômitos, sangue no vômito, fezes ou urina, ou fezes enegrecidas. Deve perguntar ao seu médico qual a medicação adequada para o tratamento de náuseas e vômitos.
• Em caso de mielossupressão (diminuição da função da medula óssea). O tratamento com bosutinibe pode estar associado a mielossupressão, definida como anemia, neutropenia e trombocitopenia (diminuição no número de células vermelhas, de defesa e plaquetas no sangue). Em pacientes com leucemias Ph+ tratados com terapia anterior que estejam recebendo bosutinibe, o médico deve fazer análises do sangue semanalmente durante o primeiro mês de tratamento com Bosulif^® e depois mensalmente, ou conforme indicado clinicamente. Em pacientes com leucemias Ph+ em fase crônica e diagnosticada recentemente, o médico deve fazer análises do sangue mensalmente durante os três primeiros meses de tratamento com Bosulif^®, ou conforme indicado clinicamente. A mielossupressão pode ser tratada com a suspensão temporária de bosutinibe, redução de dose e/ou descontinuação do medicamento.
• Se tiver retenção de líquidos. Informe o seu médico se desenvolver algum dos seguintes sinais e sintomas de retenção de fluidos durante o tratamento com Bosulif^®, tais como inchaço dos tornozelos, pés ou pernas: dificuldade em respirar, dor no peito ou tosse (podem ser sinais de retenção de fluidos nos pulmões ou no peito).
• Se tem uma infecção. Informe o seu médico se desenvolver alguma infecção, pois o bosutinibe pode predispor os pacientes a infecções bacterianas, fúngicas, virais ou por protozoários.
• Se tem problemas de coração. Informe o seu médico se você tiver uma doença cardíaca, como arritmia ou um sinal elétrico anormal chamado prolongamento do intervalo QT. Se desmaiar (perda de consciência) ou tiver um batimento cardíaco irregular enquanto toma Bosulif^®, contate o médico imediatamente.
• Se apresenta problemas renais. Informe o seu médico se perceber alterações na sua urina, em relação a frequência, quantidade ou coloração.
• Se apresenta erupções na pele graves. Informe o seu médico se você desenvolver sinais e sintomas de erupção na pele dolorosa vermelha ou arroxeada que se espalha e bolhas e/ou outras lesões começarem a aparecer nas membranas mucosas (por exemplo, boca e lábios).
• Se apresentar algum dos seguintes sintomas: dor lateral, sangue na urina ou quantidade reduzida de urina. Quando sua doença é muito grave, seu corpo pode não ser capaz de limpar todos os resíduos das células cancerosas que estão morrendo. Isso é chamado de síndrome de lise tumoral e pode causar insuficiência renal e problemas cardíacos dentro de 48 horas após a primeira dose de Bosulif^®. O seu médico deve garantir que está adequadamente hidratado e pode dar outros medicamentos para ajudar a prevenir isso.
• Se alguma vez teve ou tem uma infecção por hepatite B, pois Bosulif^® pode fazer com que a hepatite B possa recidivar, o que pode ser fatal em alguns casos. Antes do início do tratamento, os pacientes devem ser cuidadosamente verificados pelo seu médico quanto a sinais desta infecção.

Fotossensibilidade (sensibilidade exagerada da pele à luz)

Você pode ficar mais sensível ao sol ou aos raios ultravioleta enquanto toma bosutinibe. É importante cobrir as áreas da pele expostas ao sol e usar filtro solar com alto fator de proteção solar (FPS).

Fertilidade, gravidez e lactação

Bosulif^® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário, uma vez que Bosulif^® pode prejudicar o bebê. Consulte o seu médico antes de tomar Bosulif^®, se estiver grávida, ou se puder engravidar.

As mulheres que estiverem tomando Bosulif^® devem utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose.

Existe o risco de que o tratamento com Bosulif^® conduza a uma diminuição da fertilidade.

Informe o seu médico se estiver amamentando. Não amamente durante o tratamento com Bosulif^®, pois pode prejudicar o bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Se sentir tonturas, tiver visão turva, se sentir cansado, ou tiver outros efeitos indesejáveis, não dirija nem utilize máquinas até que estes efeitos indesejáveis desapareçam.

As reações adversas ao Bosulif^® estão listadas a seguir:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção do trato respiratório (formado por nariz, cavidade nasal, faringe, laringe, traqueia e pulmões), nasofaringite (infecção do nariz e faringe), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), anemia [diminuição da quandidade de células vermelhas (hemacias) do sangue], neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos), apetite diminuído, dor de cabeça, tontura, dispneia (falta de ar), derrame pleural (presença de líquido nos tecidos que revestem os pulmões e a caixa torácica), diarreia, vômitos, dor abdominal, náusea, erupção cutânea (lesão na pele), artralgia (dor nas articulações), dorsalgia (dor na parte superior das costas, fadiga (sensação de estar cansado o tempo todo), febre, edema [acúmulo anormal de líquido (inchaço), localizado ou generalizado inchaço], ALT (enzima do fígado) aumentada, AST (enzima do fígado) aumentada, lipase aumentada (enzima que atua sobre lipídeos aumentada), creatinina sanguínea aumentada (substância eliminada pela urina cujo aumento no sangue indica que há algum problema no funcionamento dos rins).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonia (infecção nos pulmões), gripe, bronquite, leucopenia [redução de células brancas de defesa (leucócitos) no sangue], reação alérgica ao medicamento, hipercalemia (quantidade de potássio aumentada no sangue), hipofosfatemia (quantidade de fosfato reduzida no sangue), desidratação (perda excessiva de água e sais minerais do organismo), disgeusia (alteração do paladar), zumbido, derrame pericárdico (presença de líquido na membrana que reveste externamente o coração), hipertensão (pressão alta), insuficiência respiratória, hipertensão pulmonar (pressão arterial nos pulmões elevada), gastrite (inflamação do estômago), hemorragia gastrointestinal (perda excessiva de sangue no estômago), pancreatite (inflamação no pâncreas) aguda, hepatotoxicidade (toxicidade do fígado), função do fígado anormal, urticária (alergia da pele com forte coceira), prurido (coceira), acne (doença inflamatória das glândulas sebáceas), mialgia (dor muscular), lesão aguda nos rins , falha dos rins, insuficiência dos rins, dor no tórax, dor, amilase (enzima que ajuda a digerir o glicogênio e amido) aumentada, GGT (tipo de enzima principalmente do fígado) aumentada, creatina fosfoquinase sanguínea aumentada (alteração em exame laboratorial), bilirrubina (substância resultante da destruição e metabolização da célula sanguínea) sanguínea aumentada, QT prolongado no eletrocardiograma (alteração do ritmo do coração).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia febril (febre associada a uma baixa contagem de glóbulos brancos), granulocitopenia (diminuição de um tipo de células de defesa: granulócitos), choque anafilático (reação alérgica grave, com queda da pressão arterial), pericardite (inflamação do pericádio, membrana que reveste externamente o coração), edema (acúmulo anormal de líquido, inchaço) pulmonar agudo, doença pulmonar intersticial (grupo de doenças respiratórias que resultam em insuficiência respiratória), lesão no fígado, eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo), erupção cutânea esfoliativa (lesão na pele com descamação), erupção medicamentosa (lesão na pele causada pelo uso de medicamentos).
• Reação desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis): Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos

• 100 mg em embalagens contendo 120 comprimidos revestidos.
• 400 mg ou 500 mg em embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.

Via de administração: uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Bosulif^® 100 mg contém:

Bosutinibe monoidratado equivalente a 100 mg de bosutinibe.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, poloxâmer, povidona, água purificada, estearato de magnésio e Opadry^® II amarelo (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol/polietilenoglicol, talco e óxido de ferro amarelo).

Cada comprimido revestido de Bosulif^® 400 mg contém:

Bosutinibe monoidratado equivalente a 400 mg de bosutinibe.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, poloxâmer, povidona, água purificada, estearato de magnésio e Opadry^® II amarelo (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol/polietilenoglicol, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

Cada comprimido revestido de Bosulif^® 500 mg contém:

Bosutinibe monoidratado equivalente a 500 mg de bosutinibe.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, poloxâmer, povidona, água purificada, estearato de magnésio e Opadry^® II vermelho (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol/polietilenoglicol, talco e óxido de ferro vermelho).

Não houve relato de nenhum evento adverso sério associado às superdosagens. Caso alguém tome uma quantidade de Bosulif^® maior que a recomendada, deve procurar atendimento médico para um tratamento de suporte adequado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico se estiver tomando medicamentos contendo as subtâncias descritas abaixo.

As seguintes substâncias ativas podem aumentar a quantidade no sangue de Bosulif^®:

• Boceprevir, claritromicina, conivaptana, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol.
• Amprenavir, aprepitanto, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinibe, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, produtos de toranja, imatinibe, verapamil.

As seguintes substâncias ativas podem reduzir a quantidade no sangue de Bosulif^®:

• Carbamazepina, fenitoína, rifampicina, erva de São João, bosentana, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina.
• Omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol e dexlansoprazol.

Estes medicamentos devem ser evitados durante o tratamento com Bosulif^®. Informe ao seu médico se estiver tomando algum destes medicamentos.. O seu médico pode alterar a dose destes medicamentos, alterar a dose de Bosulif^® , ou mudar para outro medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Bosulif^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Bosulif^® 100 mg: Após aberto, válido por 135 dias.
Bosulif^® 400 mg: Após aberto, válido por 45 dias.
Bosulif^® 500 mg: Após aberto, válido por 30 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

• Bosulif^® 100 mg: comprimido revestido biconvexo, amarelo, oval, impresso “Pfizer” em um lado e “100” no outro lado.
• Bosulif^® 400 mg: comprimido revestido biconvexo, laranja, oval, impresso “Pfizer” em um lado e “400” no outro lado.
• Bosulif^® 500 mg: comprimido revestido biconvexo, vermelho, oval, impresso “Pfizer” em um lado e “500” no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.2110.0487

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP n° 44063

Registrado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado e Embalado por:
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee, Freiburg, Alemanha

Importado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP

Venda sob prescrição médica.