Bio-Manguinhos Adalimumabe 50mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 0,8mL de solução de uso subcutâneo + 2 lenços + 1 seringa + 1 agulha + 1 adaptador

Não use Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) se você for alérgico ao adalimumabe ou a qualquer outro componente da fórmula. Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) é contraindicado para uso em pacientes com tuberculose ativa ou outras infecções graves, nomeadamente sepse e infecções oportunistas. Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave (classe III/IV da NYHA).

A aplicação de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) pode ser feita pelo próprio paciente ou seu responsável se o médico considerar apropriado e sob orientação médica. Nesses casos, o paciente e/ou seu responsável devem receber treinamento adequado para o correto manuseio do produto no momento da aplicação. Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) deve ser injetado sob a pele (injeção subcutânea). Você pode aplicar Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) sozinho (autoaplicação) ou solicitar que outra pessoa que recebeu treinamento adequado ou seu médico aplique Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para você. Você deverá utilizar Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) por todo o período indicado por seu médico.

As instruções presentes no final dessa bula explicam como

aplicar Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe). Leia atentamente as instruções e siga-as passo a passo. Você deverá ser instruído por seu médico quanto à técnica correta de autoaplicação. Não aplique o medicamento até que você tenha segurança de que compreendeu corretamente as instruções. Os locais da autoaplicação são as coxas ou abdômen. Os locais de injeção devem ser alternados a cada aplicação. As novas injeções nunca devem ser administradas em áreas onde a pele estiver sensível, ferida, avermelhada ou áspera.

Este medicamento não deve ser misturado a outros medicamentos na mesma seringa.

A solução injetável deve ser inspecionada visualmente para verificar a presença de partículas ou alterações de coloração antes de ser administrada. Se partículas ou alteração de coloração forem observadas, o produto não deve ser utilizado. Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) não contém conservantes e, portanto, o material não utilizado que permanecer na seringa e/ou frasco-ampola deve ser adequadamente descartado.

Instruções para preparo e administração de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) em seringa pronta para uso e frasco-ampola devem ser verificados no começo desse campo.

Posologia do Bio-Manguinhos Adalimumabe

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Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) é um medicamento de uso crônico e a duração do tratamento será de acordo com cada paciente. O seu médico indicará a duração do tratamento. O limite máximo diário de administração de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) não foi determinado em humanos.

O modelo populacional de farmacocinética e farmacocinética/farmacodinâmica utilizado previram exposição e eficácia comparáveis do adalimumabe em pacientes tratados com 80 mg a cada duas semanas, em comparação com 40 mg a cada semana (incluindo pacientes adultos com artrite reumatoide, hidradenite supurativa, colite ulcerativa, doença de crohn e psoríase em placas e pacientes pediátricos com peso ≥ 40 kg com doença de crohn e colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa).

Adultos

Artrite Reumatoide

A dose recomendada de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outras drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs) pode ser mantido durante o tratamento com Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe).

Alguns pacientes não tratados concomitantemente com metotrexato podem obter benefício adicional com o aumento da dose de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Os dados clínicos disponíveis para artrite reumatoide sugerem que a resposta clínica normalmente é alcançada dentro de 12 semanas de tratamento. A continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada se um paciente não responder ao tratamento dentro deste período.

Artrite Psoriásica

A dose recomendada de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outras drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs) pode ser mantido durante o tratamento com Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe).

Espondiloartrite Axial (Espondilite Anquilosante e Espondiloartrite Axial Não Radiográfica)

A dose recomendada de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para pacientes adultos é de 40 mg de solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias.

O tratamento com metotrexato, glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos ou outras drogas antirreumáticas modificadoras do curso da doença (DMARDs) pode ser mantido durante o tratamento com Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe).

Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente obtida após 12 semanas de tratamento.

A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente considerada quando o paciente não responder durante este período de tempo.

Doença de Crohn

A dose recomendada de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para pacientes adultos com doença de Crohn é:

• Início do tratamento - Semana 0: 160 mg por via subcutânea (a dose pode ser administrada em quatro injeções de 40 mg em um dia ou duas injeções de 40 mg por dia por dois dias consecutivos);
• Semana 2: 80 mg por via subcutânea (a dose deve ser administrada em duas injeções de 40 mg no mesmo dia);
• Manutenção do tratamento: a partir da Semana 4, 40 mg de solução injetável a cada 14 dias por via subcutânea.

O tratamento com corticosteroides, aminosalicilatos e/ou agentes imunomoduladores (6- mercaptopurina e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe).

Alguns pacientes que sofreram diminuição na resposta podem se beneficiar com um aumento da dose de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Os pacientes que não responderem ao tratamento até a Semana 4 podem continuar com a manutenção do tratamento até a Semana 12. Se não houver resposta neste período, a continuação da terapia deve ser cuidadosamente reconsiderada.

Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa

A dose de indução recomendada de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para pacientes adultos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa ativa moderada a grave é:

• Início do tratamento - Semana 0: 160 mg por via subcutânea (a dose pode ser administrada em quatro injeções de 40 mg em um dia ou duas injeções de 40 mg por dia por dois dias consecutivos);
• Semana 2: 80 mg por via subcutânea (a dose deve ser administrada em duas injeções de 40 mg no mesmo dia);
• Manutenção do tratamento: 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea. O tratamento com aminosalicilatos, corticosteroides e/ou agentes imunomoduladores (6-mercaptopurina e azatioprina) pode ser mantido durante o tratamento com Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe).

Durante a manutenção do tratamento, corticosteroides podem ser reduzidos em conformidade às diretrizes de prática clínica.

Alguns pacientes que sofreram diminuição na resposta podem se beneficiar com um aumento na frequência da dose de manutenção de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é normalmente alcançada entre 2 a 8 semanas de tratamento. Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) só deve ser mantido em pacientes que tiveram resposta nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Psoríase em Placas

A dose inicial recomendada de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) em pacientes adultos é de 80 mg administrada por via subcutânea, seguida de 40 mg em semanas alternadas, uma semana após a dose inicial.

Uma terapia continuada para além de 16 semanas, deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo.

Após 16 semanas de tratamento, os pacientes que não apresentarem uma resposta adequada podem se beneficiar de um aumento da dose para 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Os benefícios e riscos do tratamento continuado com com 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) deverão ser cuidadosamente considerados em pacientes com uma resposta inadequada após o aumento da dose. Se for obtida uma resposta adequada com o aumento da dose, esta pode ser reduzida, subsequentemente, para 40 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Hidradenite Supurativa

O esquema posológico recomendado de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para pacientes adultos com hidradenite supurativa (HS) é de 160 mg inicialmente, no Dia 1 (administrado em quatro injeções de 40 mg em um dia OU em duas injeções de 40 mg por dia durante dois dias consecutivos), seguida de 80 mg duas semanas depois, no Dia 15 (administrado em duas injeções de 40 mg em um dia). Duas semanas depois (Dia 29) continuar com uma dose de 40 mg a cada 7 dias ou 80 mg a cada 14 dias por via subcutânea.

Caso necessário, o uso de antibióticos pode ser continuado durante o tratamento com Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe). No caso de interrupção do tratamento, Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) pode ser re-introduzido. Em pacientes sem qualquer benefício após 12 semanas de tratamento, a continuação da terapia deve ser reconsiderada.

Uveíte

A posologia recomendada de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para pacientes adultos com uveíte é de uma dose inicial de 80 mg, por via subcutânea (duas injeções de 40 mg), seguida de doses de 40 mg por via subcutânea administradas em semanas alternadas, começando na semana seguinte à dose inicial.

Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) pode ser administrado sozinho ou em combinação com corticoides, que podem ser ajustados pelo seu médico de acordo com as práticas clínicas, ou outros agentes imunomoduladores não biológicos.

Pediátricos

A apresentação seringa de Bio-Manguinhos Adalimumabe não deve ser administrada em pacientes pediátricos que requerem menos do que uma dose total de 40 mg.

Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular

Pacientes entre 02 e 12 anos

A dose recomendada de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular com idade entre 02 e 12 anos é de 24 mg/m² de área de superfície corporal, até uma dose única máxima de 20 mg de adalimumabe para pacientes com idade entre 02 a < 04 anos e 40 mg de adalimumabe para pacientes entre 04 e 12 anos, administrados por via subcutânea a cada 14 dias. A apresentação em frasco-ampola está disponível para pacientes que necessitam de uma dose menor do que 40 mg.

Alternativamente, pacientes que requerem uma dose de 40 mg podem utilizar a apresentação em seringas preenchidas de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe).O volume da administração é selecionado baseando-se na altura e peso do paciente, conforme apresentado na tabela a seguir.

Dose de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) por Altura e Peso de Pacientes com Artrite Idiopática Juvenil Poliarticular

Altura (cm)

Peso Corporal Total (kg)

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

80

0,2 mL (10 mg)

0,3 mL (15 mg)

0,3 mL (15 mg)

0,3 mL (15 mg)

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90

0,2 mL (10 mg)

0,3 mL (15 mg)

0,3 mL (15 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

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100

0,3 mL (15 mg)

0,3 mL (15 mg)

0,3 mL (15 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

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110

0,3 mL (15 mg)

0,3 mL (15 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

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120

0,3 mL (15 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

130

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0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

140

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0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,8 mL (40 mg)*

150

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0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

160

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0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

170

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0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

180

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0,6 mL (30 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

*Dose única máxima é 40 mg (0,8 mL). Pacientes que requerem uma dose de 40 mg podem utilizar a apresentação em seringa preenchida de Bio-Manguinhos Adalimumabe.

Pacientes acima de 13 anos

O paciente adolescente com artrite idiopática juvenil poliarticular com idade superior a 13 anos deve utilizar as seringas preenchidas de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe).

A dose recomendada de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para esses adolescentes com idade superior a 13 anos é de 40 mg solução injetável, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias, independente de sua superfície corporal.

Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente alcançada com 12 semanas de tratamento.

A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que não responderam dentro deste período de tempo.

Não há uso relevante de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) em crianças menores de 02 anos de idade para esta indicação.

Artrite relacionada à Entesite

A dose recomendada de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para pacientes pediátricos acima de 06 anos com artrite relacionada à entesite é de 24 mg/m2 de solução injetável de área de superfície corporal até um máximo de 40 mg de adalimumabe, administrados em dose única por via subcutânea, a cada 14 dias. A apresentação em frasco-ampola está disponível para pacientes que necessitam de uma dose menor do que 40 mg. Pacientes que requerem uma dose de 40 mg podem utilizar a apresentação em seringas preenchidas ou caneta de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe). O volume por injeção é selecionado baseando-se na altura e peso do paciente para a apresentação em frasco-ampola (40 mg/0,8 mL), conforme tabela a seguir.

Dose de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) por Altura e Peso em pacientes com Artrite relacionada à Entesite

Altura (cm)

Peso Corporal Total (kg)

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

80

0,2 mL (10 mg)

0,3 mL (15 mg)

0,3 mL (15 mg)

0,3 mL (15 mg)

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90

0,2 mL (10 mg)

0,3 mL (15 mg)

0,3 mL (15 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

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100

0,3 mL (15 mg)

0,3 mL (15 mg)

0,3 mL (15 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

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110

0,3 mL (15 mg)

0,3 mL (15 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

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120

0,3 mL (15 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

130

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0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

140

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0,4 mL (20 mg)

0,4 mL (20 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,8 mL (40 mg)*

150

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0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

160

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0,5 mL (25 mg)

0,5 mL (25 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

170

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0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,6 mL (30 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

180

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0,6 mL (30 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,7 mL (35 mg)

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

0,8 mL (40 mg)*

*Dose única máxima é 40 mg (0,8 mL).Pacientes que requerem uma dose de 40 mg podem utilizar a apresentação em seringa preenchida de Bio-Manguinhos Adalimumabe.

Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) não foi estudado em crianças com artrite relacionada à entesite com idade menor que 6 anos.

O paciente pediátrico com atrite relacionada à entesite, cuja posologia for de 40 mg de adalimumabe deve utilizar a apresentação em seringas preenchidas de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe).

Doença de Crohn

O paciente pediátrico com doença de Crohn, cuja posologia for ≥ 40 mg de adalimumabe deve utilizar a apresentação em seringas preenchidas de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe).

A dose recomendada de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para pacientes pediátricos com 06 anos ou mais com doença de Crohn é:

Pacientes com peso corporal menor que 40 kg

A dose inicial (Dia 01) é 80 mg por via subcutânea (duas injeções de 40 mg em um dia), seguidas por 40 mg após duas semanas (Dia 15). A dose de manutenção inicia-se após duas semanas (Dia 29) conforme demonstrado a seguir.

• Para Doença de Crohn ativa com intensidade grave: 20 mg por via subcutânea, a cada 14 dias.
• Para Doença de Crohn ativa com intensidade moderada: 10 mg por via subcutânea, a cada 14 dias.

Pacientes com peso corporal maior ou igual à 40 kg

A dose inicial (Dia 01) é 160 mg por via subcutânea (quatro injeções de 40 mg em um dia ou duas injeções por dia por dois dias consecutivos), seguidas por 80 mg após duas semanas (Dia 15). A dose de manutenção inicia-se após duas semanas (Dia 29) conforme demonstrado a seguir.

• Para Doença de Crohn ativa com intensidade grave: 40 mg por via subcutânea, a cada 14 dias.
• Para Doença de Crohn ativa com intensidade moderada: 20 mg por via subcutânea, a cada 14 dias.

Alguns pacientes podem beneficiar-se com um aumento na frequência da dose de manutenção de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para uma dose por semana se houver um agravamento da doença ou para pacientes que obtiveram uma resposta inadequada durante a dose de manutenção.

Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) não foi estudado em crianças com doença de Crohn com idade menor que 06 anos.

Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa Pediátrica

A dose recomendada de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para pacientes de 6 a 17 anos de idade com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa é baseada no peso corporal, conforme tabela a seguir.

Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) deve ser administrado por injeção subcutânea.

Dose de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) em pacientes pediátricos com Colite Ulcerativa ou Retocolite Ulcerativa

Peso do Paciente	Dose Inicial	Dose de Manutenção inicia-se na Semana 4 (Dia 29)*
< 40 kg	80 mg - Dia 01 e 40 mg - Dia 15	40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias ou 20 mg, por via subcutânea, a cada 7 dias
≥ 40 kg	160 mg - Dia 01 80 mg - Dia 15	80 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias ou 40 mg, por via subcutânea, a cada 7 dias

*Pacientes pediátricos que completarem 18 anos de idade durante o tratamento com Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) devem continuar com a dose de manutenção prescrita.

Dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é normalmente alcançada entre 2 a 8 semanas de tratamento. Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) só deve ser mantido em pacientes que tiveram resposta nas primeiras 8 semanas de tratamento.

Não existem dados clínicos relevantes de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) em crianças com menos de 6 anos de idade nesta indicação.

Uveíte Pediátrica

A dose recomendada de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para pacientes com uveíte não infecciosa anterior crônica, com 2 anos de idade ou mais, baseia-se no peso, como é mostrado na tabela a seguir.

Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) deve ser administrado por injeção subcutânea. Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) pode ser disponibilizado em diferentes concentrações e/ou apresentações dependendo das necessidades de tratamentos individuais.

Na uveíte pediátrica, não existe experiência de utilização de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) sem tratamento concomitante com metotrexato.

Dose de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) para Pacientes Pediátricos com Uveíte

Peso do Paciente	Dose
< 30 kg	20 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias em combinação com metotrexato
≥ 30 kg	40 mg, por via subcutânea, a cada 14 dias em combinação com metotrexato

Quando se inicia o tratamento com Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe), pode ser considerada a administração de uma dose de ataque de 40 mg para pacientes com menos de 30 kg ou 80 mg para pacientes com igual ou mais de 30 kg, uma semana antes do início do tratamento de manutenção.

Não existem dados clínicos relevantes sobre a utilização de uma dose de ataque de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) em crianças < 6 anos de idade.

Não existem dados clínicos relevantes de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) em crianças com menos de 02 anos de idade nesta indicação.

Recomenda-se que o risco benefício do tratamento continuado a longo prazo seja avaliado anualmente pelo médico especialista.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de tomar a injeção, aplique a próxima dose assim que se lembrar. A dose seguinte à dose esquecida deve ser aplicada seguindo o esquema original de administração (como se você não tivesse esquecido de uma dose).

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Com o objetivo de melhorar a rastreabilidade de produtos biológicos, o nome comercial e o lote do medicamento utilizado devem ser registrados.

Infecções

Se você tiver alguma infecção, inclusive infecções crônicas ou localizadas, consulte seu médico antes de iniciar o tratamento com adalimumabe, pois o tratamento com este produto não deve ser iniciado em pacientes com infecções ativas até que sejam controladas. Em caso de dúvida, consulte seu médico. Durante o tratamento com adalimumabe, você pode adquirir infecções com mais facilidade. Informe seu médico o quanto antes se você apresentar sintomas como febre, ferimentos, cansaço excessivo ou problemas dentários. Como outros bloqueadores de TNF, infecções graves devido a bactérias, micobactérias, infecções fúngicas invasivas (histoplasmose disseminada ou extrapulmonar, aspergilose, coccidioidomicose), infecções virais [como pneumonia, pielonefrite (infecção do trato urinário), artrite séptica (doença infecciosa das articulações) e septicemia (infecção disseminada através da corrente sanguínea)], casos de tuberculose e infecções oportunistas [como candidíase (infecção causada pelo fungo Candida albicans), listeriose (infecção provocada pela bactéria Listeria monocytogenes), legionelose (forma de pneumonia atípica causada pela bactéria Legionella pneumophila) e pneumocistose (infecção causada pelo fungo Pneumocystis jiroveci)] foram relatados em pacientes tratados com adalimumabe. Foram relatados casos de tuberculose, incluindo reativação e nova manifestação de tuberculose, em pacientes recebendo Humira^® (adalimumabe). Os relatos incluíram casos de tuberculose pulmonar e extrapulmonar (ou seja, disseminada). Seu médico verificará se você apresenta sinais ou sintomas de tuberculose antes do início do tratamento. Para isto, será necessário seu histórico médico, uma radiografia do tórax e teste de tuberculina (PPD). É muito importante que você diga a seu médico se você já teve tuberculose ou se você já teve ou tem contato muito próximo com alguém que tem ou já teve tuberculose. Se sintomas de tuberculose (tosse persistente, perda de peso, cansaço excessivo, febre, apatia) ou qualquer outra infecção aparecerem durante e após o tratamento com adalimumabe, avise seu médico imediatamente. Se a tuberculose ativa for diagnosticada, o tratamento com adalimumabe não deve ser iniciado. Se for diagnosticada tuberculose latente, antes que o tratamento com adalimumabe seja iniciado, deve-se iniciar a profilaxia antituberculose apropriada.

Avise seu médico se você apresentar histórico de infecções recorrentes ou outras condições que aumentem o risco de contrair uma infecção.

Outras Infecções Oportunistas

Infecções oportunistas, incluindo infecções fúngicas invasivas, foram observadas em pacientes que receberam adalimumabe. Pacientes que usam bloqueadores de TNF são mais suscetíveis a infecções fúngicas graves, tais como histoplasmose, coccidioidomicose, blastomicose, aspergilose, candidíase e outras infecções oportunistas. Caso você tenha febre, mal-estar, perda de peso, sudorese (suor excessivo), tosse, dispneia (falta de ar) e/ou infiltrados pulmonares, ou outras doenças sistêmicas graves, você deve imediatamente procurar o seu médico para uma avaliação diagnóstica. Para pacientes que residam ou viajem para regiões onde micoses são endêmicas, deve-se suspeitar de infecções fúngicas invasivas ao desenvolverem sinais e sintomas de possível infecção fúngica sistêmica. Pacientes que desenvolvem uma infecção fúngica grave são também advertidos a interromper o uso de bloqueadores de TNF até que a infecção seja controlada.

Reativação da Hepatite B

O uso de bloqueadores de TNF foi associado à reativação do vírus da hepatite B (HBV) em pacientes portadores crônicos deste vírus, sendo em alguns casos fatal. A maioria destes relatos ocorreu em pacientes que receberam concomitantemente outros medicamentos supressores do sistema imunológico, que também podem contribuir para a reativação do HBV. Pacientes com risco de contrair infecção por HBV devem ser avaliados pelo médico, quanto à evidência prévia de infecção por HBV, antes do início do tratamento com bloqueadores de TNF. Avise seu médico caso você seja portador do vírus da hepatite B. Pacientes portadores deste vírus e que requeiram terapia com bloqueadores de TNF devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas da infecção ativa por HBV durante a terapia e por vários meses após o término da mesma. Seu médico deverá suspender o uso de adalimumabe caso você desenvolva a reativação do vírus HBV. Neste caso, seu médico deverá iniciar terapia antiviral adequada.

Eventos Neurológicos

Os bloqueadores de TNF, incluindo adalimumabe, foram associados, em raros casos, com nova manifestação ou exacerbação de sintomas clínicos e/ou evidência radiológica de doença desmielinizante do sistema nervoso central, incluindo esclerose múltipla, neurite óptica (inflamação do nervo óptico) e doença desmielinizante periférica incluindo Síndrome de Guillain-Barré. Se você tiver esclerose múltipla (doença neurológica crônica) ou qualquer outra doença do sistema nervoso em que a bainha de mielina dos neurônios é danificada, seu médico decidirá se você deve ou não receber adalimumabe. No caso de alguma destas desordens, procure seu médico para mais informações sobre a continuidade do tratamento com adalimumabe. Existe uma associação conhecida entre a uveíte intermediária e as doenças desmielinizantes do sistema nervoso central (doença do sistema nervoso central no qual a bainha de mielina dos neurônios é danificada). A avaliação neurológica deve ser efetuada em pacientes que apresentem uveíte intermediária não infecciosa antes do início do tratamento com adalimumabe e regularmente durante o tratamento, para avaliação de doenças desmielinizantes do sistema nervoso central preexistentes ou em desenvolvimento.

Malignidades

Seu médico deverá monitorá-lo quanto ao desenvolvimento de linfomas e outras malignidades. Naspartes controladas dos estudos clínicos com antagonistas de TNF, foi observado maior número de casos de malignidades, incluindo linfoma, entre os pacientes que receberam bloqueadores de TNF do que entre os pacientes-controle. O tamanho do grupo controle e a duração limitada das partes controladas dos estudos não permitem chegar a conclusões concretas. Além disso, há maior risco de linfoma em pacientes com artrite reumatoide com doença inflamatória de longa duração, altamente ativa, o que complica a estimativa do risco. Durante os estudos abertos de longa duração com adalimumabe, a taxa total de malignidades foi similar ao que seria esperado para idade, sexo e raça na população geral. Com base no conhecimento atual, um possível risco para o desenvolvimento dos linfomas ou outras malignidades nos pacientes tratados com um antagonista de TNF não pode ser excluído. Malignidades, algumas fatais, foram relatadas entre crianças e adolescentes que foram tratados com agentes bloqueadores de TNF. A maioria dos pacientes estava tomando concomitantemente imunossupressores.

Casos muito raros de linfoma hepatoesplênico de células T, um raro e agressivo linfoma que é frequentemente fatal, foram identificados em pacientes recebendo adalimumabe. A maioria dos pacientes foi previamente tratada com infliximabe e também recebeu terapia concomitante com azatioprina ou 6- mercaptopurina para doença inflamatória intestinal. O risco potencial com a combinação de azatioprina ou 6-mercaptopurina e adalimumabe deve ser cuidadosamente considerado pelo médico. A associação causal entre este tipo de linfoma e adalimumabe não está clara. Nenhum estudo foi conduzido incluindo pacientes com histórico de malignidade ou pacientes que continuaram o tratamento após o diagnóstico de malignidade durante o tratamento com Humira^® (adalimumabe). Assim, deve-se ter cautela adicional ao se considerar o tratamento com adalimumabe nestes pacientes. Todos os pacientes, em particular pacientes com histórico médico de extensa terapia imunossupressora ou pacientes com psoríase com histórico de tratamento com PUVA, devem ser examinados para a presença de câncer de pele não-melanoma antes e durante o tratamento com adalimumabe.

Casos de leucemia aguda e crônica foram relatados em associação com o uso de agentes bloqueadores de TNF em artrite reumatoide e outras indicações. Pacientes com artrite reumatoide podem estar expostos a um risco maior (até 2 vezes) do que a população geral para o desenvolvimento de leucemia, mesmo na ausência de terapia com bloqueador de TNF.

Com os dados disponíveis no momento não é sabido se o tratamento com adalimumabe influencia o risco de desenvolvimento de displasia ou câncer de cólon. Todos os pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa que têm risco aumentado para displasias ou carcinoma (câncer) de cólon (por exemplo, pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa de longa data ou colangite esclerosante primária), ou que tiveram uma história prévia de displasia ou carcinoma de cólon devem ser examinados para displasia em intervalos regulares antes da terapia e durante o curso da doença. Esta avaliação deve incluir colonoscopia e biópsias conforme recomendações de seu médico.

Em um ensaio clínico exploratório realizado para avaliar o uso de um outro bloqueador de TNF, infliximabe, em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), moderada a grave, foram notificadas mais doenças malignas, principalmente nos pulmões ou cabeça e pescoço, no grupo de pacientes tratados com infliximabe do que no grupo de pacientes controle. Todos os pacientes tinham antecedentes de tabagismo intenso. Assim, devem ser tomadas precauções quando for usado um bloqueador de TNF em pacientes com DPOC, bem como em pacientes com risco aumentado de doenças malignas devido a tabagismo intenso.

Reações Alérgicas

Durante estudos clínicos, reações alérgicas graves associadas ao uso de adalimumabe foram raramente observadas. Relatos de reações alérgicas graves, incluindo reação anafilática, foram recebidos após o uso de adalimumabe. Se você apresentar reações alérgicas, tais como dificuldade para respirar, respiração ofegante, vertigens, inchaço ou erupções na pele, interrompa a aplicação de adalimumabe e procure seu médico imediatamente.

Alterações Hematológicas

Alterações na constituição do sangue foram raramente observadas com o uso de agentes bloqueadores de TNF. No entanto, caso você desenvolva sinais ou sintomas sugestivos de alterações hematológicas (por exemplo, febre persistente, manchas na pele, sangramento, palidez) durante o uso de adalimumabe procure o seu médico imediatamente. A descontinuação da terapia com adalimumabe deve ser considerada em pacientes com anormalidades hematológicas significativas confirmadas.

Administração concomitante de DMARDs ou bloqueador de TNF

Infecções graves foram observadas em estudos clínicos com o uso simultâneo de anacinra e outro bloqueador de TNF, etanercepte, sem benefício clínico adicional comparado com etanercepte isoladamente. Considerando-se a natureza dos eventos adversos observados na terapia combinada de etanercepte e anacinra, toxicidades similares podem também resultar da combinação de anacinra e outros bloqueadores de TNF. Portanto, a combinação de adalimumabe e anacinra não é recomendada. Informe o seu médico caso você esteja fazendo uso de medicamentos à base de anacinra. Informe seu médico se você está fazendo uso de outro DMARD (por exemplo, anacinra e abatacepte) ou outros bloqueadores de TNF, pois a administração combinada de adalimumabe com esses medicamentos não é recomendada por aumentar o risco de infecções e outras interações farmacológicas potenciais.

Imunossupressão

Em um estudo com pacientes com artrite reumatoide, tratados adalimumabe, não houve evidência de diminuição da hipersensibilidade do tipo retardada, diminuição dos níveis de imunoglobulinas ou alterações na contagem de células T, B e NK, monócitos/macrófagos e neutrófilos (células de defesa).

Vacinações

Os pacientes em tratamento com adalimumabe podem receber vacinações simultâneas, com exceção das vacinas vivas. Se possível, recomenda-se que os pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular estejam com todas as vacinas em dia antes de iniciar o tratamento com adalimumabe. Não é recomendado que crianças que foram expostas ao adalimumabe no útero da mãe, recebam vacinas vivas por até 05 meses após a última injeção de adalimumabe administrada na mãe durante a gravidez.

Insuficiência Cardíaca Congestiva

Adalimumabe não foi estudado em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC).

Adalimumabe deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca leve (classe I/II da NYHA). Adalimumabe está contraindicado na insuficiência cardíaca moderada a grave. O tratamento com adalimumabe deve ser interrompido em pacientes que desenvolvam novos sintomas ou agravamento dos sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração de bombear o sangue em quantidade suficiente para o corpo).

Doenças Autoimunes

Seu médico deverá monitorá-lo quanto ao aparecimento de doenças autoimunes. O impacto de um tratamento prolongado com adalimumabe no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Se um paciente desenvolver sintomas que sugiram Síndrome lúpus-símile durante o tratamento com adalimumabe, o tratamento deve ser descontinuado.

Cirurgia

A experiência existente, em termos de segurança de intervenções cirúrgicas em pacientes tratados com adalimumabe, é limitada. A meia-vida longa de adalimumabe deve ser levada em consideração se for planejada uma intervenção cirúrgica. Um paciente que requeira cirurgia durante o tratamento com adalimumabe, deve ser cuidadosamente monitorado para infecções, e ações apropriadas devem ser tomadas.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Adalimumabe pode ter uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Após a administração de adalimumabe podem ocorrer vertigens e alterações da acuidade visual.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e alterações na fertilidade

Não foram realizados estudos experimentais de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico ou os efeitos do adalimumabe sobre a fertilidade. Não foram observados efeitos clastogênicos ou mutagênicos do adalimumabe em testes específicos.

Reações adversas durante os estudos clínicos

Estudos clínicos em pacientes demonstraram as seguintes reações adversas por órgão de sistema e por frequência, relacionadas ao tratamento com Humira^® (adalimumabe).

Infestações e infecções*

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções no trato respiratório (incluindo infecção do trato respiratório inferior e superior, pneumonia, sinusite, faringite, nasofaringite e pneumonia por herpes viral).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções sistêmicas (incluindo sepse, candidíase e influenza), infecções intestinais [incluindo gastroenterite viral (inflamação do estômago e intestinos causada por uma infecção viral)], infecções de pele e tecidos moles [incluindo paroníquia (infecção da pele que rodeia a unha), celulite, impetigo (infecção cutânea superficial), fasciíte necrosante (infecção bacteriana destrutiva e rapidamente progressiva do tecido subcutâneo e fáscia superficial) e herpes zoster], infecções de ouvido, infecções orais (incluindo herpes simples, herpes oral e infecção dentária), infecções do trato reprodutivo (incluindo infecção vulvo vaginal micótica), infecção do trato urinário [incluindo pielonefrite (infecção que atinge os rins)], infecções fúngicas e infecções articulares.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecções oportunistas e tuberculose [incluindo coccidioidomicose e histoplasmose (doenças pulmonares causadas por um tipo de fungo) e infecção por complexo Mycobacterium avium], infecções neurológicas (incluindo meningite viral), infecções dos olhos e infecções bacterianas.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): neoplasia benigna (crescimento anormal e benigno de células), câncer de pele não-melanoma (incluindo carcinoma de pele basocelular e carcinoma de pele de células escamosas).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): linfoma** (tipo de câncer que atinge o sistema linfático), neoplasia de órgãos sólidos (incluindo câncer de mamas, pulmonar e tireoide), melanoma** (tipo de câncer de pele).

Alterações no sistema sanguíneo e linfático*

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): leucopenia (redução no número de leucócitos no sangue) [incluindo neutropenia (redução dos neutrófilos no sangue) e agranulocitose (diminuição ou ausência de granulócitos)], anemia.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): trombocitopenia (redução do número de plaquetas no sangue), leucocitose (aumento no número de glóbulos brancos - células de defesa do corpo).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): púrpura trombocitopênica idiopática (diminuição do número das plaquetas no sangue).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): pancitopenia (diminuição global de elementos celulares do sangue).

Alterações no sistema imune*

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipersensibilidade e alergia (incluindo alergia sazonal).

Alterações no metabolismo e nutrição

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): aumento de lipídeos (no sangue).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipocalemia (baixa concentração de potássio no sangue), aumento do ácido úrico, quantidade anormal de sódio no sangue, hipocalcemia (baixa concentração de cálcio no sangue), hiperglicemia (aumento de glicose no sangue), hipofosfatemia (baixa quantidade de fósforo no sangue), desidratação.

Alterações psiquiátricas

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações de humor (incluindo depressão), ansiedade, insônia.

Alterações no sistema nervoso*

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): parestesia (sensações cutâneas, sensações de frio, calor, formigamento, etc), incluindo hipoestesia (diminuição da sensibilidade), enxaqueca, compressão de raiz nervosa (inflamação do nervo ciático).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): tremor, neuropatia (doença do sistema nervoso).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): esclerose múltipla (doença neurológica crônica).

Alterações visuais

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): distúrbio visual, conjuntivite (inflamação da conjuntiva ocular), blefarite (inflamação das pálpebras), inchaço dos olhos.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): diplopia (visão dupla).

Alterações no ouvido e labirinto

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): vertigem.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): surdez, tinido.

Alterações cardíacas*

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): taquicardia (aumento da frequência cardíaca).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): arritmia (ritmo anormal dos batimentos cardíacos), insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração de bombear o sangue para o corpo em quantidade suficiente).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): parada cardíaca.

Alterações vasculares

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hematoma, hipertensão (aumento da pressão arterial sanguínea), rubor (vermelhidão).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): oclusão arterial vascular (obstrução de uma artéria), tromboflebite (coágulo e inflamação de uma veia), aneurisma aórtico (dilatação anormal da artéria aorta).

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino*

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): tosse, asma, dispneia (falta de ar).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumopatia intersticial, pneumonite (inflamação do tecido pulmonar).

Alterações gastrointestinais

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): náusea, vômito, dor abdominal.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hemorragia gastrointestinal (sangramento no estômago ou intestino), dispepsia (dor ou desconforto localizado na região abdominal), doença do refluxo gastroesofágico, Síndrome Sicca (doença autoimune que prejudica o funcionamento das glândulas provocando secura).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): pancreatite (inflamação do pâncreas), disfagia (dificuldade para engolir alimentos), edema (inchaço) facial.

Alterações hepatobiliares*

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): elevação de enzimas hepáticas.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): colecistite (inflamação da vesícula biliar) e colelitíase (presença de cálculo(s) no interior da vesícula biliar), aumento da bilirrubina, esteatose hepática (fígado gorduroso).

Alterações na pele e tecido subcutâneo

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): rash (incluindo rash esfoliativo).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): prurido (coceira), urticária (alergia de pele), contusões (incluindo púrpura), dermatite (incluindo eczema), onicoclase (unhas quebradiças), hiperidrose (transpiração abundante).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): suores noturnos, manchas.

Alterações musculoesqueléticas e no tecido conjuntivo

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor musculoesquelética.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): espasmos musculares (incluindo aumento da creatina fosfoquinase sanguínea).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): rabdomiólise (síndrome resultante de danos na musculatura), lúpus eritematoso sistêmico (doença autoimune inflamatória crônica que pode afetar vários sistemas do organismo incluindo a pele, articulações e órgãos internos).

Alterações urinárias e renais

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hematúria (perda de sangue pela urina), insuficiência renal.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): noctúria (eliminação de volume anormal de urina durante a noite).

Alterações no sistema reprodutor e mamas

• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): disfunção erétil.

Alterações gerais e no local da aplicação*

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): reação no local da injeção (incluindo coloração avermelhada no local da injeção).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor torácica, edema (inchaço).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): inflamação.

Investigações

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): alterações da coagulação e distúrbios hemorrágicos (incluindo aumento no tempo de tromboplastina parcial ativada), teste para autoanticorpos positivo (incluindo anticorpo DNA de cadeia dupla), aumento de desidrogenase lática no sangue.

Ferimentos, envenenamento e complicações durante procedimento

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): cicatrização prejudicada.

* Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula.
** Inclui estudos abertos de extensão.

Uveíte

O perfil de segurança em pacientes com uveíte não infecciosa tratados adalimumabe foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Hidradenite Supurativa

O perfil de segurança em pacientes com hidradenite supurativa tratados semanalmente com adalimumabe foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Pacientes Pediátricos

No geral, as reações adversas em pacientes pediátricos foram similares em frequência e tipo às observadas em pacientes adultos.

Reação no local de injeção

Em estudos controlados, realizados em adultos e crianças, 12,9% dos pacientes tratados com Humira^® (adalimumabe) desenvolveram reações no local da injeção [eritema e/ou prurido (coceira), hemorragia, dor ou edema], comparados com 7,2% dos pacientes que não receberam o medicamento. A maioria das reações locais foi descrita como leve e não levou à descontinuação do tratamento.

Infecções

Em estudos controlados pivotais , realizados em adultos e crianças, as infecções consistiram principalmente de nasofaringites, infecções de vias aéreas respiratórias superiores e sinusites. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com adalimumabe depois do controle da infecção.

Em estudos controlados e abertos, realizados em adultos e crianças, com adalimumabe, infecções graves (incluindo raros casos fatais) foram reportadas, incluindo casos de tuberculose (inclusive miliar e extrapulmonar) e infecções oportunistas invasivas (por exemplo, histoplasmose disseminada, pneumonia por Pneumocystis carinii, aspergilose e listeriose).

Autoanticorpos

Amostras sanguíneas de pacientes foram testadas para autoanticorpos em diversos momentos durante os estudos clínicos para artrite reumatoide. Nestes estudos bem controlados e adequados, 11,9% dos pacientes tratados com adalimumabe e 8,1% de pacientes tratados com placebo e controle ativo que anteriormente tiveram resultado negativo para autoanticorpos reportaram resultados positivos na 24a semana. Dois dos 3989 pacientes tratados com adalimumabe em todos os estudos clínicos para artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de novo aparecimento de Síndrome lúpus-símile. Tais pacientes melhoraram após a descontinuação da terapia. Nenhum paciente desenvolveu sintomas do sistema nervoso central ou nefrite associada a lúpus.

No Estudo AIJ I, os pacientes pediátricos (04-17 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas em múltiplos pontos temporais. Pacientes que antes tinham testes basais negativos para anticorpos de DNA de dupla-hélice, no final da fase aberta lead-in (após 16 semanas de adalimumabe) apresentaram testes positivos em 31,8% dos pacientes tratados concomitantemente com metotrexato e 33,7% dos pacientes tratados com adalimumabe em monoterapia. No final da fase duplo-cega (após 48 semanas de tratamento), os pacientes em tratamento concomitante com metotrexato, que antes tinham testes basais negativos para anticorpos ds-DNA, apresentaram testes positivos em 54,1% dos pacientes tratados com placebo e 52,6% dos pacientes tratados com adalimumabe. Entre os pacientes não tratados concomitantemente com metotrexato, 32,1% dos pacientes tratados com placebo e 33,3% dos pacientes tratados com adalimumabe apresentaram testes positivos. No Estudo AIJ II, os pacientes pediátricos (02 a < 04 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas na visita basal e na Semana 24. Neste estudo aberto, 45,2% dos pacientes, que antes apresentaram anticorpos antinucleares negativos, reportaram resultados positivos na Semana 24. Nenhum destes pacientes tinham anticorpos contra de DNA de dupla-hélice . Nenhum dos 202 pacientes pediátricos tratados com adalimumabe nos Estudos AIJ I e II desenvolveram sinais clínicos sugestivos de novo aparecimento de Síndrome lúpus-símile. O impacto da terapia prolongada com adalimumabe no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Psoríase: novo aparecimento e agravamento

Casos de novo aparecimento de psoríase, incluindo psoríase pustular e psoríase palmoplantar, e casos de piora de psoríase preexistente foram relatados com o uso de bloqueadores de TNF, incluindo adalimumabe. Muitos desses pacientes estavam usando concomitantemente imunossupressores (isto é, metotrexato, corticosteroides).

Alguns desses casos necessitaram de hospitalização. A maioria dos pacientes teve uma melhora da psoríase após a descontinuação do bloqueador de TNF. Alguns pacientes passaram por recorrência da psoríase quando iniciados em um diferente bloqueador de TNF. A descontinuação de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) deve ser considerada em casos graves e naqueles em que não há melhora ou até piora em contrapartida ao tratamento tópico.

Elevação das enzimas do fígado

Em estudos controlados com adalimumabe em pacientes com artrite reumatoide e artrite psoriásica, as elevações da enzima aminotransferase (ALT) foram mais comuns nos pacientes tratados com adalimumabe. Uma vez que muitos pacientes nestes estudos também estavam utilizando medicamentos que causam elevações de enzimas hepáticas (por exemplo, AINEs, metotrexato) a relação entre HUMIRA® (adalimumabe) e a elevação das enzimas hepáticas não é clara.

Em estudos controlados com adalimumabe em pacientes com doença de Crohn, as elevações da ALT ocorreram em igual proporção para os pacientes tratados com adalimumabe e os pacientes tratados com a terapia controle.

Em estudos controlados com adalimumabe em pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa, as elevações da ALT foram mais comuns nos pacientes tratados com adalimumabe quando comparados com os pacientes tratados com a terapia controle.

Em estudos controlados com adalimumabe em pacientes com psoríase em placas, as elevações da ALT ocorreram em igual proporção para os pacientes tratados com adalimumabe e os pacientes tratados com a terapia controle.

Em estudos controlados com adalimumabe em pacientes com hidradenite supurativa e com a duração do período controle variando entre 12 e 16 semanas, as elevações da ALT foram mais comuns nos pacientes tratados com o controle quando comparados com os pacientes tratados com adalimumabe.

Em estudos controlados com adalimumabe) em pacientes com espondiloartrite axial (espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica), as elevações da ALT foram mais comuns nos pacientes tratados com adalimumabe) quando comparados com os pacientes tratados com a terapia controle.

Em estudo controlado em pacientes com artrite idiopática juvenil poliarticular de 04 a 17 anos, e pacientes com artrite relacionada à entesite acima de 06 anos, as elevações da ALT foram mais comuns nos pacientes tratados com adalimumabe) quando comparados com os pacientes tratados com o controle. A maior elevação da ALT ocorreu durante o uso concomitante de metotrexato.

Em estudo controlado, pacientes pediátricos tratados com adalimumabe com artrite idiopática juvenil de 02 a 04 anos não apresentaram elevações da ALT.

Em estudo controlado em pacientes pediátricos tratados com adalimumabe com doença de Crohn, as elevações da ALT ocorreram em 2,6% (5/192) dos pacientes tratados com adalimumabe dos quais 4 receberam imunossupressor concomitantemente no início do estudo.

Em estudo controlado em pacientes pediátricos com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa tratados com adalimumabe, as elevações da ALT ocorreram em 1,1% (1/93) dos pacientes.

Em estudos controlados em pacientes tratados com adalimumabe com uveíte, as elevações de ALT ocorreram em igual proporção para os pacientes tratados com adalimumabe e os pacientes tratados com a terapia controle.

Nos estudos clínicos, para todas as indicações, as elevações da ALT foram assintomáticas para os pacientes e, na maioria dos casos, estas elevações foram transitórias e resolvidas com a continuação do tratamento. No entanto, houve relatos muito raros na pós-comercialização, como reações hepáticas graves, incluindo insuficiência hepática (diminuição do funcionamento do fígado), em pacientes que receberam bloqueadores de TNF, incluindo adalimumabe. A relação causal com o tratamento de adalimumabe permanece incerta.

Tratamento concomitante com azatioprina/6-mercaptopurina

Nos estudos em adultos com doença de Crohn, foi observada uma incidência maior de eventos adversos relacionados às infecções graves e malignidades na combinação de adalimumabe e azatioprina/6- mercaptopurina quando comparadas com adalimumabe isoladamente.

Reações adversas adicionais na vigilância pós-comercialização ou estudos clínicos de Fase IV

Foram descritos eventos adversos durante o período de comercialização de Humira^® (adalimumabe). Esses eventos são relatados voluntariamente por populações de tamanho incerto, portanto, não é possível estimar com confiança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal à exposição de adalimumabe.

• Infecções e infestações: diverticulite (inflamação dos divertículos presentes no intestino grosso).
• Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*: linfoma hepatoesplênico de células T (tipo de linfoma das células T periféricas, que envolve o fígado e o baço), leucemia (tipo de câncer que atinge os glóbulos brancos), carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendócrino cutâneo) e sarcoma de Kaposi, um cancro raro relacionado com a infeção pelo vírus herpes humano 8. O sarcoma de Kaposi aparece mais frequentemente na forma de lesões cutâneas de cor púrpura.
• Alterações do sistema imune*: anafilaxia (reação alérgica sistêmica grave), sarcoidose.
• Alterações do sistema nervoso*: doenças desmielinizantes (ex.: neurite óptica, Síndrome de Guillain-Barré), acidente vascular cerebral.
• Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais: embolismo pulmonar (obstrução súbita de uma artéria pulmonar), derrame pleural (acumulação de líquido em excesso entre as pleuras), fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por um tecido de cicatrização).
• Alterações gastrointestinais*: perfuração intestinal.
• Alterações hepatobiliares*: reativação da hepatite B, insuficiência hepática (diminuição do funcionamento do fígado), hepatite.
• Alterações da pele e do tecido subcutâneo: vasculite cutânea, Síndrome de Stevens-Johnson, angioedema (inchaço subcutâneo), novo aparecimento ou piora da psoríase (incluindo psoríase pustular palmoplantar), eritema multiforme (reação imunológica das mucosas e da pele), alopecia (perda de pelos ou cabelo), reação cutânea liquenóide**.
• Alterações musculoesqueléticas ou do tecido conectivo: Síndrome lúpus-símile (desordem caracterizada pelo aparecimento de erupções cutâneas, dores articulares semelhantes ao lúpus).
• Alterações cardíacas: infarto do miocárdio.
• Alterações gerais e condições do local da administração: febre e aumento de peso (para a maioria dos pacientes, o aumento de peso foi pequeno).

* Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula.
** Ocorre em pacientes administrando bloqueadores de TNF, incluindo Humira^® (adalimumabe).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Uso em idosos

A frequência de infecções graves entre pacientes com mais de 65 anos de idade tratados com adalimumabe foi maior do que para os pacientes com menos de 65 anos de idade. Não foram observadas diferenças em termos de eficácia entre essa população e a de indivíduos mais jovens. Não é necessário ajuste de dose para esta população. Devido a uma maior incidência de infecções na população idosa em geral, deve-se ter cautela quando do tratamento de pacientes idosos.

Uso pediátrico

Adalimumabe não foi estudado em crianças com menos de 02 anos de idade. A segurança e eficácia do medicamento em pacientes pediátricos não foram estabelecidas para outras indicações além da artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite relacionada à entesite) e doença de Croh, uveíte, colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa.

Insuficiência Renal e Hepática

Não há dados disponíveis sobre o metabolismo do medicamento em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Uso na gravidez

Os resultados de estudos em mulheres grávidas não revelaram evidências de danos fetais decorrentes de adalimumabe. Um estudo realizado em mulheres grávidas, pelo menos durante o primeiro trimestre, não demonstrou diferenças significativas, exceto para o parto prematuro, o que é consistente com o impacto das doenças subjacentes no parto prematuro. Não foram notificados natimortos ou neoplasias malignas. Desta forma, os dados não mostram risco aumentado de efeitos adversos na gravidez em mulheres com artrite reumatoide ou Doença de Crohn expostas ao adalimumabe em comparação com mulheres com artrite reumatoide ou Doença de Crohn não expostas ao adalimumabe. Além disso, os dados da vigilância pós-comercialização não estabelecem a presença de risco associado à droga. O adalimumabe pode atravessar a placenta e entrar em contato com recém-nascidos de mulheres tratadas com o produto durante a gravidez. Este medicamento só deve ser usado durante a gravidez quando, na opinião do médico, os benefícios potenciais claramente justificarem os possíveis riscos ao feto. Consequentemente, estas crianças podem estar sob risco de infecção aumentado. A administração de vacinas vivas em recém-nascidos expostos ao adalimumabe no útero não é recomendada por 05 meses após a última injeção recebida pela mãe mãe durante a gravidez.

Consulte seu médico sobre o uso de um método contraceptivo adequado enquanto estiver usando adalimumabe. Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Trabalho de parto ou nascimento

Não existem efeitos conhecidos de adalimumabe sobre o trabalho de parto ou no nascimento.

Uso na lactação

Adalimumabe é excretado no leite humano em concentrações muito baixas. A presença de adalimumabe no leite humano ocorre em concentrações de 0,1% a 1% em soro materno. As imunoglobulinas ingeridas oralmente são degradadas no intestino e têm baixa disponibilidade sistêmica.

Dessa forma, os efeitos sistêmicos do adalimumabe em uma criança lactente são improváveis. Os benefícios para o desenvolvimento e para a saúde provenientes da amamentação devem ser considerados juntamente à necessidade clínica da mãe de utilizar o adalimumabe. Devem ser considerados também quaisquer efeitos adversos potenciais sobre a criança lactente causados pelo adalimumabe ou pela condição materna subjacente.

Solução injetável 40 mg/0,8mL

Apresentação de uso adulto e pediátrico acima de 6 anos

• 40 mg em seringa com 0,8 mL de dose única pronta para uso: cada caixa contém 2 seringas pré-preenchidas prontas para uso e 2 envelopes com lenço umedecido em álcool.

Via subcutânea.

Apresentação de uso pediátrico acima de 2 anos

• 40 mg em frasco-ampola com 0,8 mL de solução injetável pronta para uso: cada caixa contém um frasco-ampola, 1 seringa, 1 agulha, 1 adaptador e 2 lenços umedecidos em álcool.

Via subcutânea.

Cada 1 mL de solução contém:

50 mg de adalimumabe.

Cada seringa e cada frasco-ampola contém:

Adalimumabe	40 mg
Excipientes q.s.p	0,8 mL

Excipientes: cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, fosfato de sódio dibásico di-hidratado, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico monoidratado, manitol, polissorbato 80, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

A dose máxima tolerada de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) não foi determinada em humanos. Nos estudos clínicos não foi observada toxicidade limitada por doses. Em caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto à presença de sinais ou sintomas de reações adversas, e que o tratamento sintomático e de suporte apropriado seja instituído imediatamente. Se você injetar Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) acidentalmente mais do que o recomendado, procure seu médico, levando a embalagem do produto, mesmo que esteja vazia.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Algumas vacinas, como a vacina oral para poliomielite (com vírus vivos), não devem ser tomadas durante o tratamento com adalimumabe. Consulte seu médico antes de tomar qualquer vacina.

Metotrexato

Adalimumabe foi estudado em pacientes com artrite reumatoide recebendo metotrexato concomitantemente. Os dados não sugerem a necessidade de ajuste de dose para nenhum dos dois medicamentos.

Outras

Não foram realizados estudos entre adalimumabe e outras substâncias. O uso combinado de adalimumabe e outros DMARDs (por exemplo, anacinra e abatacepte) não é recomendado. Vacinas vivas não devem ser administradas conjuntamente a adalimumabe. Nos estudos clínicos, não foram observadas interações quando adalimumabe foi administrado em combinação com DMARDs (sulfassalazina, hidroxicloroquina, leflunomida e ouro parenteral), glicocorticoides, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroidais (ex.: ácido acetilsalicílico, diclofenacos, ibuprofeno) ou analgésicos.

Interação com testes laboratoriais

Não são conhecidas interferências de adalimumabe em testes laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) deve ser mantido em sua embalagem original e armazenado entre 2 e 8°C (na geladeira). Não congelar.

Alternativamente, Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) pode ser armazenado, protegido da luz, em temperaturas de no máximo 30°C por um período de até 2 semanas. O produto deve ser descartado se não utilizado dentro do período de 2 semanas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente. A parte da solução não utilizada e todo o material utilizado para a injeção devem ser adequadamente descartados.

Características físicas e organolépticas

Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) é fornecido sob a forma de solução estéril, livre de conservantes, para administração subcutânea. A solução de Bio-Manguinhos Adalimumabe (adalimumabe) é límpida e praticamente livre de partículas visíveis, com um pH de 5,2.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S – 1.1063.0163

Resp. Téc.:
Maria da Luz F. Leal
CRF/RJ 3726

Importado por:
Fundação Oswaldo Cruz - Fiocruz
Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos - Bio-Manguinhos
Av. Brasil, 4365 - Manguinhos - Rio de Janeiro-RJ – Brasil
CEP: 21045-900
CNPJ: 33.781.055/0001-35

Frasco-ampola
Fabricado por:
Merck Serono S.A.
Aubonne – Suíça

Seringa preenchida
Fabricado por:
Merck Serono S.p.A.
Bari – Itália

Embalado por:
Fresenius Kabi Austria GmbH.
Werndorf – Áustria
Ou
Merck Serono S.A.
Aubonne – Suíça

SAC
0800 021 0310

Uso sob prescrição médica.

Proibida venda ao comércio.