Bilargos 20mg, caixa com 30 comprimidos

Bilastina destina-se a administração exclusiva por via oral.

Os comprimidos de Bilastina devem ser ingeridos em jejum, uma hora antes ou duas horas após a ingestão de alimentos ou bebidas, inclusive de sucos de frutas.

Os comprimidos de Bilastina devem ser ingeridos com água em quantidade suficiente para facilitar a deglutição.

A linha de sulco (divisão) pode ser usada para dividir o comprimido em duas partes, caso haja dificuldade de deglutição.

A posologia recomendada é de um comprimido de Bilastina 20 mg ao dia, em dose única, uma hora antes ou duas horas depois da ingestão de alimentos ou bebidas, inclusive de sucos de frutas.

A duração do tratamento nos casos de rinoconjuntivite alérgica e urticária crônica dependerá das características clínicas (tipo, duração e curso dos sintomas), devendo-se seguir as orientações médicas.

Populações especiais

Pacientes idosos

• Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.

Pacientes com insuficiência renal

• Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Pacientes com insuficiência hepática

• Não há experiência clínica em pacientes com insuficiência hepática. Como a Bilastina não é metabolizada e a depuração renal é a principal via de eliminação, não se espera que a insuficiência hepática aumente a exposição sistêmica acima da margem de segurança. Portanto, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes pediátricos

• Não há uso relevante de Bilastina em crianças de 0 a 2 anos para as indicações de rinoconjuntivite alérgica e urticária. A eficácia e a segurança do uso do produto em crianças abaixo de 12 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Gravidez e lactação

Categoria B: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Bilastina não deve ser administrado a gestantes e lactantes, a menos que seja absolutamente necessário, uma vez que a experiência clínica sobre seu uso em mulheres nestas condições é limitada. Estudos de reprodução em animais não indicaram efeitos tóxicos na reprodução, no parto e no desenvolvimento pós-natal. Não existem informações sobre a excreção da Bilastina no leite humano. Os dados farmacocinéticos disponíveis em animais demonstraram excreção de Bilastina no leite. . O seu uso durante o período de amamentação deve considerar a relação benefício/risco para a mãe e para a criança. Um estudo em animais (ratos) não indicou qualquer efeito negativo na fertilidade.

Pacientes idosos

Não é necessária nenhuma adaptação posológica para pacientes idosos.

Pacientes pediátricos

A eficácia e a segurança do uso do produto em crianças abaixo de 12 anos de idade ainda não foram estabelecidas. O seu uso não está indicado para menores de 12 anos.

Pacientes com insuficiência renal

Não há necessidade de ajuste posológico para pacientes com insuficiência renal (problemas nos rins); a dose diária não deve ultrapassar a posologia indicada. Em pacientes com insuficiência renal moderada a severa, a coadministração de Bilastina com inibidores da glicoproteína P, tais como cetoconazol, eritromicina, ciclosporina, ritonavir ou diltiazem, pode aumentar os níveis plasmáticos da Bilastina e, portanto, aumentar o risco de reações adversas relacionadas à Bilastina. Portanto, a coadministração de Bilastina com inibidores da glicoproteína P deve ser evitada em pacientes com insuficiência renal moderada a severa.

Pacientes com insuficiência hepática

Não há necessidade de ajuste posológico para pacientes com disfunção hepática (problemas no fígado); a dose diária não deve ultrapassar a posologia indicada. Como Bilastina não é metabolizada e o clearance renal é sua principal via de eliminação, não se espera que o comprometimento hepático aumente a exposição sistêmica acima da margem de segurança.

Interferência em testes de laboratório

De um modo geral, os anti-histamínicos interferem com os testes cutâneos de alergia. Recomenda-se suspender a administração do produto por um período adequado antes dos testes.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Em estudo para avaliar os efeitos de Bilastina sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas demonstrou que o tratamento com 20 mg não afetou o desempenho. Entretanto, os pacientes devem ser informados que muito raramente algumas pessoas apresentaram sonolência, que pode afetar a habilidade de dirigir ou operar máquinas.

O número de eventos adversos apresentados pelos pacientes com rinoconjuntivite alérgica ou urticária idiopática crônica tratados com 20 mg de Bilastina nos estudos clínicos foi comparável ao dos pacientes tratados com placebo (12,7% versus 12,8%).

Os estudos clínicos de fase II e III realizados durante o desenvolvimento clínico incluíram 2525 pacientes tratados com diferentes doses de Bilastina, dos quais 1697 receberam 20 mg de Bilastina. Nestes estudos, 1362 pacientes receberam placebo. Os eventos adversos mais frequentemente relatados por pacientes tratados com 20 mg de Bilastina para a indicação de rinoconjuntivite alérgica ou urticária idiopática crônica foram cefaleia, sonolência, tontura e fadiga. Estes eventos adversos ocorreram com frequência comparável nos pacientes tratados com placebo.

Resumo tabulado das reações adversas

Os eventos adversos pelo menos possivelmente relacionadas à Bilastina e relatados em mais de 0,1% dos pacientes tratados com 20 mg de Bilastina (N=1697) durante o desenvolvimento clínico foram:

• Reações muito comuns: >1/10;
• Reações comuns: >1/100 e <1/10;
• Reações incomuns: >1/1.100 e 1/10.000 e <1/1.000;
• Reações muito raras: <1/10.000;
• Desconhecidas: não pode ser estimada com os dados disponíveis

Reações raras, muito raras e com frequência desconhecida não foram incluídas na tabela.

Classe de Sistema de Órgãos Frequência da Reação Adversa		Bilastina 20 mg N=1697	Todas as doses de Bilastina N=2525
Infecções e infestações
Incomum	Herpes oral	2 (0,12%)	2 (0,08%)
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Incomum	Aumento do apetite	10 (0,59%)	11 (0,44%)
Transtornos psiquiátricos
Incomum	Ansiedade	6 (0,35%)	8 (0,32%)
	Insônia	2 (0,12%)	4 (0,16%)
Distúrbios do sistema nervoso
Comum	Sonolência	52 (3,06%)	82 (3,25%)
	Cefaleia	68 (4,01%)	90 (3,56%)
Incomum	Tontura	14 (0,83%)	23 (0,91%)
Distúrbios do ouvido e labirinto
Incomum	Tinido	2 (0,12%)	2 (0,08%)
	Vertigem	3 (0,18%)	3 (0,12%)
Distúrbios cardíacos
Incomum	Bloqueio de ramo direito	4 (0,24%)	5 (0,20%)
	Arritmia sinusal	5 (0,30%)	5 (0,20%)
	QT prolongado	9 (0,53%)	10 (0,40%)
	Outras anormalidades do ECG	7 (0,41%)	11 (0,44%)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinos
Incomum	Dispneia	2 (0,12%)	2 (0,08%)
	Desconforto nasal	2 (0,12%)	2 (0,08%)
	Ressecamento nasal	3 (0,18%)	6 (0,24%)
Distúrbios gastrointestinais
Incomum	Epigastralgia	11 (0,65%)	14 (0,55%)
	Dor/desconforto abdominal	5 (0,30%)	5 (0,20%)
	Náusea	7 (0,41%)	10 (0,40%)
	Desconforto estomacal	3 (0,18%)	4 (0,16%)
	Diarreia	4 (0,24%)	6 (0,24%)
	Boca seca	2 (0,12%)	6 (0,24%)
	Dispepsia	2 (0,12%)	4 (0,16%)
	Gastrite	4 (0,24%)	4 (0,16%)
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Incomum	Prurido	2 (0,12%)	4 (0,16%)
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Incomum	Fadiga	14 (0,83%)	19 (0,75%)
	Sede	3 (0,18%)	4 (0,16%)
	Condição pré-existente melhorada	2 (0,12%)	2 (0,08%)
	Pirexia	2 (0,12%)	3 (0,12%)
	Astenia	3 (0,18%)	4 (0,16%)
Laboratoriais
Incomum	Elevação de gama glutamil transferase (γ-GT)	7 (0,41%)	8 (0,32%)
	Elevação de alanina aminotransferase	5 (0,30%)	5 (0,20%)
	Elevação de aspartato aminotransferase	3 (0,18%)	3 (0,12%)
	Elevação da creatinina	2 (0,12%)	2 (0,08%)
	Elevação de triglicerídeos	2 (0,12%)	2 (0,08%)
	Aumento de peso	8 (0,47%)	12 (0,48%)

Reações com frequência desconhecida (não podem ser determinadas a partir dos dados disponíveis)

• Palpitações, taquicardia e reações de hipersensibilidade (como anafilaxia, angioedema, dispneia, erupção cutânea (rash), edema localizado/inchaço local e eritema) e vômitos foram observadas durante o período pós-comercialização.

Descrição de reações adversas selecionadas

As reações adversas mais frequentemente reportadas foram duas comuns (sonolência e cefaleia) e duas incomuns (tontura e fadiga). Suas frequências com Bilastina vs. placebo foram 3,06 % vs. 2,86% para sonolência; 4,01% vs. 3,38% para cefaleia; 0,83% vs. 0,59% para tontura e 0,83% vs. 1,32% para fadiga.

Quase todas as reações adversas incluídas na tabela acima foram observadas em pacientes tratados com Bilastina 20 mg ou com placebo com uma incidência similar.

As informações coletadas durante a vigilância após comercialização confirmaram o perfil de segurança observado durante o desenvolvimento clínico.

População pediátrica

Durante o desenvolvimento clínico, a frequência, tipo e intensidade das reações adversas em adolescentes (12 anos a 17 anos) foram as mesmas observadas em adultos. As informações coletadas nesta população (adolescentes) durante a vigilância após comercialização confirmaram os achados dos estudos clínicos.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Interação com cetoconazol ou eritromicina

A ingestão concomitante de Bilastina e cetoconazol ou eritromicina aumentou a AUC da Bilastina em duas vezes e a sua C_max de duas a três vezes. Estas alterações podem ser explicadas pela interação com os transportadores intestinais, pois a Bilastina é substrato para a glicoproteína P e não é metabolizada. As alterações não parecem afetar o perfil de segurança da Bilastina e do cetoconazol ou da eritromicina, respectivamente. Outros medicamentos que são substratos ou inibidores da glicoproteína P, tal como a ciclosporina, podem da mesma forma apresentar um potencial de aumentar as concentrações plasmáticas da Bilastina.

Interação com diltiazem

A ingestão concomitante de Bilastina 20 mg e diltiazem 60 mg aumentou a C_max da Bilastina em 50%. Este efeito pode ser explicado pela interação com os transportadores intestinais e não parece afetar o perfil de segurança da Bilastina.

Interação com lorazepam

A ingestão concomitante de Bilastina 20 mg e lorazepam 3 mg por oito dias não potencializou os efeitos depressores do lorazepam sobre o Sistema Nervoso Central.

Interação com álcool

O desempenho psicomotor após a ingestão concomitante de álcool e 20 mg de Bilastina foi semelhante ao observado após a ingestão de álcool e placebo.

Estudos de interação foram realizados em adultos apenas. Espera-se que a extensão da interação com outros medicamentos e outras formas de interação seja similar na população pediátrica de 12 a 17 anos de idade.

Resultados de Eficácia

---

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.