Besilato De Anlodipino + Atenolol EMS

Se você possui alguma das seguintes alterações não use besilato de anlodipino + atenolol: bradicardia sinusal (redução acentuada do batimento cardíaco), bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau (um tipo de distúrbio do ritmo cardíaco), choque cardiogênico (falência grave do coração), hipotensão (pressão baixa) e insuficiência cardíaca descompensada (“coração fraco”).

Se você é portador de insuficiência cardíaca e seus sintomas não estiverem sob controle, se você apresenta distúrbios na circulação arterial dos membros inferiores (doença arterial obstrutiva periférica) ou é portador de feocromocitoma (tumor originado na glândula supra-renal), também não se recomenda o emprego de besilato de anlodipino + atenolol.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes alérgicos a um ou mais componentes da fórmula.

Este medicamento deve ser tomado por via oral com um pouco de água. Caso você não tenha recebido tratamento medicamentoso anti-hipertensivo anterior, recomenda-se o emprego de uma dose inicial de besilato de anlodipino + atenolol 5 mg + 25 mg uma vez ao dia. O mesmo recomenda-se para pacientes idosos ou com alterações renais e/ou hepáticas. A dosagem de besilato de anlodipino + atenolol deve ser sempre avaliada de acordo com a resposta do paciente e reajustada, se necessário, conforme orientação médica até a dose máxima preconizada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. 

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. 

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. 

Caso você esqueça de tomar a dose de besilato de anlodipino + atenolol, deve tomar a dose esquecida assim que lembrar, exceto nos casos em que o horário da próxima dose já esteja muito próximo. Em nenhuma hipótese a dose de besilato de anlodipino + atenolol deve ser dobrada em função de ter havido esquecimento de tomada de uma das doses.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Se você tem sintomas de insuficiência cardíaca descompensada (“coração fraco”) você não deve utilizar besilato de anlodipino + atenolol.

Após o restabelecimento dos sintomas você pode retornar a utilizá-lo, mas com cuidados. Se durante o tratamento com besilato de anlodipino + atenolol aparecer insuficiência cardíaca congestiva, este produto deve ser temporariamente suspenso até que a insuficiência cardíaca tenha sido controlada.

Se você é diabético, besilato de anlodipino + atenolol pode mascarar os sintomas decorrentes da hipoglicemia (quantidade de açúcar no sangue menor que o normal). Se você possui doenças crônicas obstrutivas das vias aéreas (doenças que causam falta de ar) pode utilizar besilato de anlodipino + atenolol em baixas doses e com os devidos cuidados. Todavia, se você tem asma, pode ocorrer um aumento da resistência das vias aéreas (dificuldade de respirar). Se você tem doença cardíaca isquêmica (angina do peito), do mesmo modo que com qualquer medicamento que possua um betabloqueador (agente que age da mesma forma que o besilato de anlodipino + atenolol), o tratamento não deve ser interrompido repentinamente.

Deve-se ter cuidado ao utilizar o besilato de anlodipino + atenolol ao mesmo tempo que agentes antiarrítmicos (medicamentos utilizados para tratamento ou prevenção dos batimentos anormais do coração), como a disopiramida e amiodarona. Deve ser usado com cuidado quando administrado ao mesmo tempo que o verapamil caso você tenha problemas no coração (função ventricular comprometida ou anormalidades de condução).

Como ocorre com qualquer medicamento que contenha um betabloqueador, pode-se decidir interromper a sua utilização antes de uma cirurgia. Neste caso, a última dose do medicamento deve ser administrada 48 horas antes do início da anestesia. Se por outro lado for decidido continuar o tratamento, deve-se tomar cuidado ao usar agentes anestésicos tais como éter, ciclopropano e tricloroetileno.

Se você tem insuficiência hepática (disfunção do fígado) recomenda-se cuidado ao se utilizar besilato de anlodipino + atenolol, visto que o anlodipino pode demorar muito para ser eliminado do corpo.

Na estenose aórtica grave (problema na válvula do coração), o uso de qualquer vasodilatador periférico (um tipo de medicamento que faz com que o sangue circule melhor) pode provocar hipotensão aguda (pressão baixa), mesmo que raramente.

Gravidez e Lactação

Durante a gravidez, é recomendado utilizar besilato de anlodipino + atenolol somente quando o benefício esperado se sobreponha ao risco potencial ao feto. Não deve ser utilizado se você estiver amamentando. Se o uso for considerado necessário, a amamentação deve ser interrompida.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso em idosos e crianças

Pacientes idosos

Deve ser iniciado o tratamento com besilato de anlodipino + atenolol com a menor dose e reajustar, se necessário.

Uso em crianças

A segurança e eficácia de besilato de anlodipino + atenolol não foram estabelecidas em crianças.

Este medicamento pode causar doping.

A seguir são classificadas as reações adversas de acordo com as frequências observadas para os componentes ativos de besilato de anlodipino + atenolol isoladamente:

Anlodipino

• Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): edema periférico, rubor (vermelhidão).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): rubor facial (vermelhidão), edema periférico (comum na dose 2,5 mg por dia), rash (erupção na pele), dor abdominal, anorexia, náusea, constipação gastrintestinal, mialgia (dor muscular), artarlgia (dor nas articulações), cãimbras, falta de ar e tosse.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): palpitações, alterações na frequência cardíaca, descoloração da pele, urticária, pele seca, alopécia (redução de pêlos), dermatite ou sensação de pele fria, púrpura (manchas vermelhas na pele), ataxia (alteração na coordenação dos movimentos), apatia, amnésia, agitação, tremor, vertigem, insônia, sonhos anormais, visão anormal, dor no olho, conjuntivite, diplopia (visão dupla dos objetos), olho seco, alterações na acomodação visual, tinitus (sensação de ruído leve), frequência aumentada da urina e urina noturna.
• Reação rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): hiperplasia gengival (aumento da gengiva).
• A literatura cita ainda as seguintes reações adversas, sem frequências conhecidas: prurido generalizado, ginecomastia (crescimento das mamas nos homens), dor de cabeça, tontura, distúrbios do sono, ansiedade e depressão.

Atenolol

• Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): bradicardia (redução do batimento cardíaco), tontura e cansaço.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipotensão postural (queda de pressão arterial ao ficar em pé), extremidades frias, constipação, naúsea diarreia e fadiga.
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): piora da insuficiência cardíaca, precipitação de bloqueio cardíaco, distúrbios do sono do tipo observado com outros betabloqueadores, ataxia (alteração na coordenação dos movimentos), sonhos vívidos e/ou insônia.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): fenômeno de Raynaud (em pacientes suscetíveis) e piora da claudicação intermitente (se esta já estiver presente), alterações de humor, pesadelos, confusão, psicoses, alucinações, cefaleia, olhos secos, distúrbios visuais, broncoespasmo em pacientes com asma brônquica ou história de queixas/complicações asmáticas ou obstrutivas pulmonares. Alopécia (perda de pêlos), reações cutâneas psoriasiformes, exantema (erupçãp avermelhada na pele), rash cutâneo (erupção na pele), lúpus eritematoso sistêmico, anafilaxia (o atenolol pode contribuir para a gravidade e refratariedade do tratamento anafilático ou de reações de hipersensibilidade) e disfunção sexual (por exemplo: impotência, diminuição de libido e redução nas taxas de relação sexuais).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cápsula dura 5 mg + 25 mg e 5 mg + 50 mg

Embalagens com 7, 14, 15, 30, 60, 100*, 200** cápsulas duras.

*Embalagem fracionável.
**Embalagem hospitalar.

Uso oral.

Uso adulto.

Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999.

Cada cápsula dura de besilato de anlodipino + atenolol 5 mg + 25 mg contém:

Besilato de anlodipino (equivalente a 5 mg de anlodipino base)	6,944 mg
Atenolol	25 mg

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose monoidratada, estearato de magnésio, corante alumínio laca azul nº 1, óxido de ferro amarelo, álcool polivinílico+dióxido de titânio +macrogol+talco, lactose monoidratada, amido de milho pré-gelatinizado, dióxido de silício, carbonato de magnésio, celulose microcristalina e estearato de magnésio.

Cada cápsula dura de besilato de anlodipino + atenolol 5 mg + 50 mg contém:

Besilato de anlodipino (equivalente a 5 mg de anlodipino base)	6,944 mg
Atenolol	50 mg

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose monoidratada, estearato de magnésio, corante alumínio laca azul nº 1, óxido de ferro amarelo, álcool polivinílico+dióxido de titânio+macrogol+ talco, lactose monoidratada, amido de milho pré-gelatinizado, dióxido de silício, carbonato de magnésio, celulose microcristalina e estearato de magnésio.

Pode ocorrer hipotensão (pressão baixa) e, com menor frequência, insuficiência cardíaca congestiva em casos de superdosagem.

Caso isso aconteça procure um médico para a orientação do tratamento adequado. O tratamento deve visar, inicialmente, a remoção de qualquer quantidade do medicamento não absorvido através da indução de vômitos, lavagem gástrica e/ou administração de carvão ativado. O atenolol pode ser removido da circulação por hemodiálise. O anlodipino não é dialisável, sendo aconselhável adotar medidas gerais de suporte (instalação de monitorização cardíaca e respiratória com aferições frequentes da pressão arterial), infusão de fluidos e substâncias vasopressoras. O gluconato de cálcio intravenoso pode ser benéfico na reversão dos efeitos dos bloqueadores de canal de cálcio (anlodipino). Se houver caso de superdosagem procure um médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. 

A seguir são listadas as principais interações relacionadas aos componentes ativos de besilato de anlodipino + atenolol de acordo com o potencial de gravidade:

Anlodipino

Interação medicamento-medicamento

Interações com gravidade maior:

• Medicamentos como dantrolene, amiodarona, atazanavir, droperidol podem produzir efeitos como hipercalemia (aumento dos níveis de potássio), bradicardia (queda de frequência cardíaca), bloqueio atrioventricular, depressão cardíaca e aumento de risco de cardiotoxicidade.
• Alterações dos níveis terapêuticos implicando em risco de exposição maior ou menor aos efeitos dos fármacos e possíveis efeitos adversos podem ocorrer com domperidona, fentanil, tegafur, telaprevir, claritomicina, conivaptano, clopidogrel e carbamazepina.

Interações com gravidade moderada

• A utilização conjunta com acebutolol, alprenolol, amprenavir, bisoprolol, bucindolol, buflomedil, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, propranolol, sotalol e timolol pode aumentar o risco de ocorrência de hipotensão e/ou bradicardia.
• Pioglitazona, dexametasona, rifabutina, bosentana e rifapentina podem reduzir o efeito do anlodipino.
• Dalfopristina, quinupristina, fluconazol, cetoconazol, itraconazol, indinavir, delavirdina, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir e voriconazol podem aumentar a concentração sérica de anlodipino e intensificar os efeitos adversos e toxicidade causando tontura, hipotensão, rubor, cefaleia e edema periférico.
• O uso conjunto com ciclosporina pode acarretar aumento do risco de toxicidade deste quimioterápico.
• Aumento da concentração sérica e toxicidade dos bloqueadores dos canais de cálcio podem ocorrer com uso conjunto de posaconazol.

Interações com gravidade menor

• Aumento do risco de hemorragia gastrintestinal e/ou antagonismo do efeito hipotensivo podem ocorrer com ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflumico e ácido tiaprofênico e, com anti-inflamatórios não hormonais como dexcetoprofeno, diclofenaco, diflunisal, dipirona, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, meclofenamato, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco e tenoxicam.
• Epirubicina pode aumentar o risco de insuficiência cardíaca.

Interação medicamento-planta medicinal

Interações com gravidade maior:

• Alterações dos níveis terapêuticos implicando em risco de exposição maior ou menor aos efeitos dos fármacos e possíveis efeitos adversos podem ocorrer com Hypericum perforatum.

Interações com gravidade moderada:

• Ephedra (Ma Huang, tipo de planta originária da China), óleo de menta e yoimbina podem reduzir o efeito do anlodipino.

Interação medicamento-alimento

Interação com gravidade moderada:

• Aumento da concentração sérica do anlodipino, intensificando os efeitos adversos e toxicidade (tontura, hipotensão, rubor, cefaleia e edema periférico), pode ocorrer com suco de grapefruit (toranja).

Interação medicamento-exame laboratorial

• Pode ocorrer aumento dos níveis de ALT e AST.

Atenolol

Interação medicamento-medicamento

Interações com gravidade maior:

• O uso concomitante de atenolol com medicamentos broncodilatadores como albuterol, bambuterol, fenoterol, formoterol, hexaprenalina, metoprolol, salmeterol e terbutalina podem diminuir a eficácia destes medicamentos.
• Hipotensão, bradicardia e/ou alterações da condução átrio-ventricular podem ocorrer com o uso de amiodarona, dronedarona, diltiazem, verapamil, fentanil, fingolimode e fenoldopam.
• O uso concomitante com clonidina pode resultar em aumento dos níveis pressóricos agudamente quando de sua retirada.

Interações com gravidade moderada:

• O uso concomitante com bloqueadores de canais de cálcio (por exemplo: felodipino, lacidipino, lercanidipino, manidipino, nicardipina, nivaldipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipino e pranidipino), quinidina e verapamil pode aumentar o risco de hipotensão e bradicardia.
• Podem ocorrer alterações dos níveis glicêmicos como agentes antidiabéticos (por exemplo: acarbose, clorpropramida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida, insulina, insulina aspartato recombinante, insulina glulisina, insulina lispro recombinante, isoetarina, metformina, repaglinida, tolbutamida e troglitazona).
• Queda acentuada de pressão arterial após uso da primeira dose pode ocorrer com o uso de alfuzosina, bunazosina, doxazosina, moxisilite, fenoxibenzamida, fentolamina, prazosina, tamsulosina, terazosina, trimazosina e urapidil.
• Hipotensão ou respostas que levam à redução de frequência cardíaca ou distúrbios de condução átrioventricular podem ocorrer quando do uso de glicosídeos digitálicos, bepridil, flunarizina, galopamil, lidoflazina, mibefradil e perexilina.
• Aumento da resposta hipertensiva, taquicardia ou arritmias, durante stress psicológico ou exposição às catecolaminas exógenas ou hipertensão rebote (elevação excessiva e rapida de pressão arterial após suspensão da droga) podem ocorrer com metildopa e moxonidina.
• Atenuação da resposta a arbutamina pelo beta bloqueador pode ocorrer quando usado em conjunto.
• Risco de aumento do tempo de protrombina ou INR quando em uso concomitante com anticoagulantes como varfarina.
• Hipoglicemia e ou toxicidade a fenazotiazinas pode ocorrer com uso conjunto com clorpromazina, clorprotixeno e triflupromazina.
• Hiperglicemia pode ocorrer com o uso em conjunto com diazóxido.
• Bradicardia e diminuição do débito cardíaco podem ocorrer com uso conjunto com disopiramida.
• O uso de metimazol pode infleuenciar nos níveis sanguíneos de atenolol.

Interações com gravidade menor:

• O uso de aceclofenaco, carprofeno, clometacina, clonixina, dexcetoprofeno, diclofenaco, diflunisal, dipirona, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, indoprofen, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxifembutazona, fenilbutazona, piroxicam, tenoxicam e zomepiraco pode resultar em efeito anti-hipertensivo diminuído.
• A eficácia do atenolol pode ser reduzida com o uso de ampicilina.
• Aumento de risco dos efeitos adversos da dolasetrona (cefaleia, hipotensão, bradicardia e tontura) pode ocorrer durante uso concomitante.
• A metacolina pode aumentar o risco ou prolongar o quadro de broncoconstrição.
• Pode ocorrer potencial interferência com a ação tocolítica da ritodrina.
• Efeito anti-hipertensivo diminuído pode ocorrer com uso conjunto de ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tiaprofênico.

Interação medicamento - substância química

Interações com gravidade moderada:

• O uso de carbonato de cálcio pode resultar em Síndrome alcalina (hipercalemia e alcalose metabólica) e insuficiência renal.

Interações com gravidade menor:

• A eficácia do atenolol pode ser reduzida com o uso de hidróxido de alumínio, cálcio, carbonato de magnésio e hidróxido de magnésio.

Interação medicamento-planta medicinal

Interações com gravidade moderada:

• Redução do efeito do atenolol pode ocorrer com o uso concomitante de ephedra (Ma Huang, tipo de planta originária da China), Hypericum perforatum, yoimbina e ginseng.
• Hipotensão pode ocorrer com o uso concomitante de Angelica sinensis (dong quai).

Interação medicamento-alimento

Interações com gravidade moderada:

• Hipoglicemia, hiperglicemia ou hipertensão pode ocorrer com uso de goma guar.
• Diminuição da concentração plasmática média do atenolol foi observada com a interação com suco de laranja.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C a 30°C). Proteger da luz e umidade.

Atenção: não armazenar este produto em locais quentes e úmidos (ex: banheiro, cozinha, carros etc.).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto do medicamento

besilato de anlodipino + atenolol 5 mg + 25 mg:

Cápsula de gelatina dura, na cor vermelha na tampa e branca no corpo, contendo granulado na cor branca e comprimido revestido na cor verde.

Besilato de anlodipino + atenolol 5 mg + 50 mg

Cápsula de gelatina dura, na cor azul escuro na tampa e branca no corpo, contendo granulado na cor branca e comprimido revestido na cor verde.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro M.S. nº. 1.0235.1274.

Farm. Resp.
Dra. Telma Elaine Spina
CRF - SP 22.234 

EMS S/A
Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08
Bairro Chácara Assay - Hortolândia – SP
CEP 13186-901
57.507.378/0003-65
Indústria Brasileira

SAC:
0800-191914 

Venda sob prescrição médica.