Alzynamin 16mg, caixa com 56 cápsulas duras de liberação prolongada

Bromidrato de Galantamina cápsulas de liberação prolongada deve ser administrado por via oral uma vez ao dia, pela manhã, de preferência com alimentos.

Deve-se garantir que quantidade adequada de líquidos seja ingerida durante o tratamento.

Dose Inicial

A dose inicial recomendada é de 8 mg/dia.

Conversão de tratamento de liberação imediata para as cápsulas de liberação prolongada

Pacientes em tratamento com Bromidrato de Galantamina comprimidos podem passar para Bromidrato de Galantamina cápsulas de liberação prolongada tomando sua última dose de Bromidrato de Galantamina comprimidos à noite e começando o tratamento com Bromidrato de Galantamina cápsulas de liberação prolongada uma vez ao dia na manhã seguinte. Ao se fazer a conversão dos comprimidos duas vezes ao dia para Bromidrato de Galantamina cápsulas de liberação prolongada uma vez ao dia, a mesma dose diária total deve ser administrada.

Dose de Manutenção

A dose de manutenção inicial é de 16 mg/dia (cápsulas de 16 mg uma vez ao dia) e os pacientes devem ser mantidos com 16 mg/dia durante pelo menos 4 semanas.

Um aumento para a dose máxima de manutenção recomendada de 24 mg/dia (cápsulas de 24 mg uma vez ao dia) deve ser considerado após avaliação apropriada, incluindo avaliação do benefício clínico e da tolerabilidade.

Não há efeito rebote após a interrupção abrupta do tratamento (ex.: preparo para uma cirurgia).

Crianças

O uso de Bromidrato de Galantamina em crianças não é recomendado. Não existem dados disponíveis sobre o uso do Bromidrato de Galantamina em pacientes pediátricos.

Insuficiência renal

As concentrações plasmáticas do Bromidrato de Galantamina podem estar aumentadas em pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina = 52-104 mL/min) a grave (depuração de creatinina = 9-51 mL/min).

Para pacientes com depuração da creatinina ≥ 9 mL/min, não é necessário ajustar a dose.

O uso de Bromidrato de Galantamina não é recomendado em pacientes com depuração da creatinina < 9 mL/min ), pois não existem dados disponíveis nesta população de pacientes.

Insuficiência hepática

As concentrações plasmáticas do Bromidrato de Galantamina podem estar aumentadas em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave.

Em pacientes com função hepática moderadamente comprometida (pontuação Child-Pugh 7 – 9), com base no modelo farmacocinético, o tratamento deve ser iniciado com Bromidrato de Galantamina cápsulas de liberação prolongada de 8 mg uma vez ao dia, de preferência pela manhã, durante pelo menos uma semana. Depois disso, os pacientes devem prosseguir com 8 mg ao dia durante pelo menos 4 semanas. Nestes pacientes, as doses diárias totais não devem exceder 16 mg ao dia.

Em pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação Child-Pugh > 9), o uso de Bromidrato de Galantamina não é recomendado.

Tratamento concomitante

Nos pacientes tratados com inibidores potentes da CYP2D6 ou da CYP3A4, reduções da dose podem ser consideradas.

O perfil de liberação da formulação de Bromidrato de Galantamina de liberação controlada é caracterizado por uma taxa de liberação inicial de 27% por hora. Posteriormente há um declínio contínuo, atingindo uma taxa de 12% por hora na segunda hora e diminuindo em torno de 3% por hora a cada 2 horas para lentamente aproximar-se de um platô após 8 horas.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Tipos de demência outras que não do tipo Alzheimer

Bromidrato de Galantamina é indicado no tratamento da demência do tipo Alzheimer de intensidade leve a moderada. O benefício de Bromidrato de Galantamina aos pacientes com outros tipos de demência ou outros tipos de comprometimento de memória não foi demonstrado.

Reações cutâneas graves

Reações cutâneas graves (síndrome de Stevens-Johnson e pustulose exantemática generalizada aguda) foram relatadas em pacientes recebendo Bromidrato de Galantamina. Recomenda-se que os pacientes sejam informados sobre os sinais de reações graves na pele e que o uso de Bromidrato de Galantamina deve ser interrompido no primeiro sinal de erupção cutânea.

Monitoramento do peso

Pacientes com doença de Alzheimer perdem peso. O tratamento com inibidores da colinesterase, incluindo o Bromidrato de Galantamina, tem sido associado com perda de peso nestes pacientes. Durante o tratamento, o peso do paciente deve ser monitorado.

Condições que requerem cuidados

Como para outros colinomiméticos, Bromidrato de Galantaminadeve ser administrado com cautela nas seguintes condições:

Condições cardiovasculares

Devido à sua ação farmacológica, os colinomiméticos podem apresentar efeitos vagotônicos sobre a frequência cardíaca, incluindo bradicardia e todos os tipos de bloqueio de nódulo atrioventricular. O potencial para esta ação pode ser particularmente importante em pacientes com doença do nódulo sinusal ou outros distúrbios supraventriculares da condução cardíaca ou para os pacientes que utilizam concomitantemente fármacos que reduzem significativamente a frequência cardíaca, como a digoxina e os betabloqueadores. Em estudos clínicos, o uso de Bromidrato de Galantamina foi associado à síncope e, raramente, à bradicardia grave.

Condições gastrintestinais

Os pacientes com risco aumentado de desenvolver úlceras pépticas, por exemplo, aqueles com história de doença ulcerativa ou os predispostos a estas condições, incluindo aqueles recebendo concomitantemente anti-inflamatórios não-esteroidais, devem ter os sintomas monitorados. Entretanto, os estudos clínicos com Bromidrato de Galantamina não mostraram aumento, em relação ao placebo, na incidência de doença péptica ulcerativa ou de sangramento gastrintestinal. O uso de Bromidrato de Galantamina não é recomendado nos pacientes com obstrução gastrintestinal ou em recuperação de cirurgia gastrintestinal.

Condições neurológicas

Convulsões têm sido reportadas com o uso de Bromidrato de Galantamina. A atividade convulsiva também pode ser uma manifestação da Doença de Alzheimer. Um aumento no tônus colinérgico pode piorar sintomas relacionados a distúrbios extrapiramidais.

Condições pulmonares

Os colinomiméticos devem ser prescritos com cautela para pacientes com história de asma grave ou com doença pulmonar obstrutiva, devido à sua ação colinomimética.

Geniturinárias

O uso de Bromidrato de Galantamina não é recomendado nos pacientes com obstrução urinária ou em recuperação de cirurgia da bexiga.

Segurança em pacientes com Transtorno Cognitivo Leve (TCL)

Bromidrato de Galantamina não é indicado para indivíduos com o Transtorno Cognitivo Leve (TCL), isto é, aqueles que demonstram um comprometimento isolado de memória maior que o esperado para sua idade e instrução, mas não apresenta critérios para a Doença de Alzheimer.

Dois estudos controlados de 2 anos com pacientes com TCL não apresentaram dois desfechos primários de eficácia. Embora a mortalidade em ambos os braços do tratamento fosse baixa, mais mortes foram inicialmente observadas em pacientes randomizados com Bromidrato de Galantamina do que com placebo, porém a incidência de eventos adversos sérios foi idêntica entre grupos do tratamento. As mortes foram devidas a várias causas que podem ocorrer em uma população idosa. Quando os dados recuperados da grande proporção dos pacientes que interromperam antes da conclusão no período duplo-cego foram incluídos, não houve evidência de um risco aumentado de morte em pacientes tratados com Bromidrato de Galantamina durante esse período. Mais pacientes do grupo placebo do que do grupo do Bromidrato de Galantamina interromperam o estudo antes da morte, o que pode esclarecer a diferença na mortalidade apresentada inicialmente.

Os resultados do estudo do TCL são discrepantes daqueles observados nos estudos da doença de Alzheimer. Em estudos agrupados (“pooled studies”) na doença de Alzheimer (n=4614), a taxa de mortalidade foi numericamente mais elevada no placebo do que o grupo de Bromidrato de Galantamina .

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A Doença de Alzheimer pode causar um prejuízo gradual da capacidade de dirigir ou comprometer a habilidade de operar máquinas. Além disto, tal como outros colinomiméticos, Bromidrato de Galantamina pode causar reações adversas (como tontura e sonolência) que poderiam afetar a habilidade de dirigir ou operar máquinas, especialmente durante as primeiras semanas depois do início do tratamento.

Gravidez (Categoria B)

Estudos de reprodução conduzidos em ratas prenhes com doses de até 16 mg/kg (ou cerca de 25 vezes a dose terapêutica para o homem) e em coelhas prenhes com doses de até 40 mg/kg (ou cerca de 63 vezes a dose terapêutica para o homem) não mostraram qualquer evidência de um potencial teratogênico. Um aumento não significativo da incidência de anormalidades ósseas menores foi observada em ratas com a dose de 16 mg/kg.

Não há nenhum estudo sobre o uso do Bromidrato de Galantamina em gestantes. Bromidrato de Galantamina só deve ser utilizado durante a gestação se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Lactação

Não foi estabelecido se o Bromidrato de Galantamina é excretado no leite humano e não existem estudos em mulheres amamentando. Portanto, as mulheres recebendo Bromidrato de Galantamina não devem amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de Bromidrato de Galantamina, com base na avaliação abrangente das informações de eventos adversos disponíveis. Em casos individuais, uma relação causal com Bromidrato de Galantamina não pode ser estabelecida com confiança. Portanto, pelo fato de que os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos

Dados de estudos duplo-cegos - Reações adversas ao fármaco relatadas com frequência ≥ 1%

A segurança de Bromidrato de Galantamina foi avaliada em 6502 indivíduos com demência do tipo Alzheimer leve ou moderadamente grave que participaram em 8 estudos clínicos duplo-cegos placebo controlados. A informação apresentada nesta seção é derivada de dados destes estudos.

As reações adversas relatadas por >1 % dos pacientes tratados com Bromidrato de Galantamina nestes estudos clínicos estão na Tabela 1.

Tabela 1. Reações adversas relatadas por  1% dos indivíduos tratados com Bromidrato de Galantamina em 8 estudos clínicos duplo-cegos controlados com placebo

Reação Adversa	Bromidrato de Galantamina (n=3956) %	Placebo (n=2546) %
Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição
Diminuição do apetite	7,4	2,1
Distúrbios Psiquiátricos
Depressão	3,6	2,3
Distúrbios do Sistema Nervoso
Vertigem	6,8	2,9
Cefaleia	7,1	5,5
Tremor	1,6	0,7
Síncope	1,4	0,6
Letargia	1,3	0,4
Sonolência	1,5	0,8
Distúrbios Cardíacos
Bradicardia	1,0	0,3
Distúrbios Gastrintestinais
Naúsea	20,7	5,5
Vômito	10,5	2,3
Diarreia	7,4	4,9
Dor abdominal	2,0	0,6
Dor no abdômen superior	1,9	1,4
Dispesia	1,5	1,0
Desconforto abdominal	2,1	0,7
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conectivo
Espasmos musculares	1,2	0,5
Distúrbios Gerais e Condições no local da aplicação
Fadiga	3,5	1,8
Astenia	2,0	1,5
Indisposição	1,1	0,5
Investigações
Perda de peso	4,7	1,5
Lesões, intoxicações e complicações de procedimento
Queda	3,9	3,0
Laceração	1,1	0,5

Em um estudo clínico randomizado duplo-cego e controlado com placebo, o perfil de segurança do tratamento uma vez ao dia de Bromidrato de Galantamina, cápsulas de liberação prolongada, foi similar em frequência e natureza do que os observados com os comprimidos simples.

Náusea e vômito foram os eventos adversos mais frequentes e ocorreram principalmente durante o período de titulação da dose e permaneceram durante menos de uma semana na maioria dos casos e a maioria dos pacientes apresentaram apenas 1 episódio. A prescrição de antieméticos e ingestão adequada de fluídos podem ser úteis para estes casos.

Dados de estudos duplo-cegos e abertos - Reações Adversas relatadas com frequência < 1%

Adicionalmente aos estudos duplo-cego, a segurança de Bromidrato de Galantamina foi avaliada em 1454 indivíduos com demência do tipo Alzheimer leve ou moderadamente grave que participaram em 5 estudos clínicos abertos.

Reações adversas adicionais não relatadas na Tabela 1 que ocorreram em < 1% dos indivíduos (n=5410) tratados com Bromidrato de Galantamina em 8 estudos duplo-cegos e 5 estudos abertos estão listadas na Tabela 2.

Tabela 2. Reações adversas relatadas por < 1% dos indivíduos tratados com Bromidrato de Galantamina nos estudos clínicos duplo-cegos ou abertos

Reação Adversa	Bromidrato de Galantamina (n=5410) %
Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição
Desidratação	0,96
Distúrbios do Sistema Nervoso
Disgeusia	0,31
Hipersonia	0,55
Parestesia	0,33
Distúrbios Oftalmológicos
Visão embaçada	0,31
Distúrbios Cardíacos
Bloqueio átrioventricular de primeiro grau	0,30
Palpitação	0,41
Bradicardia sinusal	0,55
Extrassístoles supraventriculares	0,46
Distúrbios Vasculares
Rubor	0,24
Hipotensão	0,52
Distúrbios gastrintestinais
Ânsia de vômito	0,22
Distúrbios na Pele e Tecidos Subcutâneos
Hiperidrose	0,85
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conectivo
Fraqueza muscular	0,61

Dados pós-comercialização

Em adição as reações adversas relatadas durante os estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência pós-comercialização.

Reação muito rara (< 1/10.000, incluindo relatos isolados)

• Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade;
• Distúrbios psiquiátricos: alucinação, alucinação visual, alucinação auditiva;
• Distúrbios do sistema nervoso: convulsão, distúrbios extrapiramidais;
• Distúrbios auditivos e do labirinto: tinido;
• Distúrbios cardíacos: bloqueio atrioventricular total;
• Distúrbios vasculares: hipertensão;
• Distúrbios hepatobiliares: hepatite;
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: síndrome de Stevens Johnson, pustulose exantemática generalizada aguda, eritema multiforme;
• Investigações: aumento das enzimas hepáticas.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Interações Farmacodinâmicas

Devido ao seu mecanismo de ação, o Bromidrato de Galantamina não deve ser administrada concomitantemente com outros colinomiméticos. O Bromidrato de Galantamina antagoniza o efeito de medicamentos anticolinérgicos. Como esperado para os colinomiméticos, é possível a ocorrência de uma interação farmacodinâmica com drogas que reduzem significativamente a frequência cardíaca (ex. digoxina e betabloqueadores).

O Bromidrato de Galantamina, por ser um colinomimético, provavelmente exacerba o relaxamento muscular produzido por fármacos do tipo succinilcolina durante a anestesia.

Interações Farmacocinéticas

Na eliminação do Bromidrato de Galantamina estão envolvidas várias vias metabólicas e a excreção renal. Com base em estudos in vitro, CYP2D6 e CYP3A4 foram as principais enzimas envolvidas no metabolismo do Bromidrato de Galantamina. A inibição da secreção gástrica ácida não prejudica a absorção do Bromidrato de Galantamina.

Outros fármacos que afetam o metabolismo do Bromidrato de Galantamina

Fármacos que são inibidores potentes da CYP2D6 ou CYP3A4 podem aumentar a AUC do Bromidrato de Galantamina. Estudos farmacocinéticos de dose múltipla demonstraram que a AUC do Bromidrato de Galantamina aumentou 30% e 40% respectivamente durante a administração concomitante de cetoconazol e paroxetina. Quando administrada com eritromicina, outro inibidor da CYP3A4, a AUC do Bromidrato de Galantamina aumentou apenas 10%. A análise farmacocinética na população com Doença de Alzheimer mostrou que a depuração do Bromidrato de Galantamina diminuiu cerca de 25-33% com a administração concomitante de amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e quinidina, inibidores conhecidos da CYP2D6.

Portanto, no início do tratamento com inibidores potentes da CYP2D6 ou da CYP3A4 os pacientes podem apresentar aumento da incidência de efeitos colaterais colinérgicos, principalmente náusea e vômito. Nestas circunstâncias, uma redução da dose de manutenção do Bromidrato de Galantamina pode ser considerada, com base na tolerabilidade do paciente.

A memantina, um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), na dose de 10 mg/dia por 2 dias seguidos de 10 mg duas vezes ao dia por 12 dias não apresenta efeito na farmacocinética do Bromidrato de Galantamina com 16 mg/dia no estado de equilíbrio.

Efeito do Bromidrato de Galantamina no metabolismo de outras drogas

Doses terapêuticas do Bromidrato de Galantamina (12 mg duas vezes por dia) não produzem efeitos sobre a cinética da digoxina e da varfarina. O Bromidrato de Galantamina não afeta o tempo aumentado da protrombina induzido pela varfarina.

Estudos in vitro indicaram que a inibição potencial do Bromidrato de Galantamina em relação às principais formas do citocromo P450 humano é muito baixa.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.