Alfaepoetina Blau 1.000UI/mL, caixa com 1 seringa preenchida com 1mL de solução de uso intravenoso ou subcutâneo + sistema de segurança

A alfaepoetina é contraindicada nos casos conhecidos de hipersensibilidade à alfaepoetina, a albumina sérica humana ou a produtos derivados de células de mamíferos.

Alfaepoetina é contraindicada na faixa etária inferior a 18 anos.

A injeção deve ser aplicada por via intravenosa ou por via subcutânea. Não se devem repetir injeções no mesmo local.

Siga as instruções abaixo para obter a solução reconstituída:

1. Deixar o medicamento fora da geladeira por 15 minutos antes de utilizá-lo. Respeitar as regras de higiene habituais.
2. Retirar o lacre de plástico do frasco-ampola do liofilizado.
3. Fazer a limpeza da superfície da tampa com algodão umedecido com álcool.
4. Abrir a ampola de diluente, cuidado para não tocar na extremidade aberta da ampola.
5. Com auxílio de uma seringa retirar a água da ampola do diluente.
6. Perfurar a parte central da tampa do frasco-ampola do liofilizado e injetar o diluente vagarosamente.
7. Agitando suavemente, aguardar a completa dissolução do liofilizado. O produto reconstituído deve resultar numa solução incolor e transparente.
8. Retirar, com o auxílio da seringa, a solução reconstituída e aplicar a injeção.

No caso da solução pronta para o uso, seguir as instruções 1, 2, 3 e 8 acima descritas.

Posologia do Alfaepoetina Blau

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Dose inicial

A dose inicial recomendada é de 25-50 U.I./Kg três vezes por semana, por via intravenosa ou subcutânea, com a recomendação de se iniciar o tratamento com a dose menor desta faixa. A dose e a frequência devem ser ajustadas de acordo com a resposta do paciente. A hemoglobina deve ser analisada, no mínimo, 1-2 vezes por semana até que se atinja um valor estável de 10-12 g/dL e se estabeleça uma dose de manutenção para "Tratamento prolongado".

Quando se usa em pacientes sob esquema de diálise, deve-se administrar depois de realizada a sessão de diálise.

Os níveis de ferro devem ser analisados antes e durante o tratamento. Em caso de deficiência de ferro pode-se administrar ferro por via oral ou intravenosa. As reservas de ferro podem abaixar de forma rápida ao iniciar o tratamento e normalmente, o nível de ferro-ferritina deve ser mantido por volta de 100 ng/mL, antes e durante o tratamento.

Se a taxa de hemoglobina do paciente aumentar muito rapidamente (por volta de 2g/dL por semana), o tratamento com alfaepoetina deve ser reduzido ou suspenso e reiniciado com doses menores, quando restabelecidos os níveis desejados.

Antes de iniciar o tratamento, devem ser descartadas outras causas de anemia (deficiência de vitamina B12 ou ácido fólico, intoxicação com alumínio, deficiência de ferro, infecções, etc), caso contrário, a eficiência da alfaepoetina não pode ser garantida. Para o tratamento inicial, quando for necessário, a dose deverá ser aumentada de 15-25 U.I./Kg, três vezes por semana, depois de duas semanas do início do tratamento, a 40-55 U.I./Kg três vezes por semana, e, se necessário, aumentar a dose chegando a 60-75 U.I. /Kg, três vezes por semana, até atingir um nível ótimo de hemoglobina de 10-12 g/dL (hematócrito 30-35%).

 O limite máximo da dose deste medicamento, de 225 U.I./Kg por semana, não deve nunca ser ultrapassado sem serem analisados previamente outros fatores que possam contribuir para a falta de resposta da eritropoiese. Os pacientes com medula óssea funcional, reservas de ferro e isentos de infecções, normalmente respondem ao tratamento com 50 U.I./Kg (ou menos), três vezes por semana, e chegam aos níveis esperados em 3-6 semanas.

Tratamento prolongado

Recomenda-se uma dose média de manutenção de 60-100 U.I./Kg por semana, dividida em 2 a 3 doses.

Uma vez que a dose para o tratamento for estabelecida, o hematócrito/hemoglobina deve ser analisado semanalmente. Se a resposta hematológica indica a necessidade de uma dose de tratamento que exceda a 100-125 U.I./Kg por semana, deve-se analisar detalhadamente o nível de ferro, perda de sangue, condições inflamatórias, infecções, excesso de alumínio e outras causas de diminuição / destruição das células (hipoplasia) da medula óssea e então somente assim a dose de alfaepoetina poderá ser aumentada em níveis gradativos de 15-25 U.I./Kg por dose, durante um período de 3-4 semanas, sob a supervisão de um médico. Não se recomenda exceder 200 U.I./Kg, três vezes por semana. Em pacientes com estoque reduzido de ferro, ou com infecções, ou com intoxicação por alumínio, o efeito da alfaepoetina pode ser retardado ou reduzido.

Pacientes que foram tratados com outras EPOs

Os pacientes que tenham recebido tratamento com outras alfaepoetinas recombinantes deverão iniciar o tratamento com este produto seguindo o protocolo de "Tratamento prolongado". Deve ser estabelecida a dose-resposta do paciente controlando a hemoglobina 1-2 vezes por semana. Deve-se ter o cuidado de não administrar este medicamento com doses mais altas que as utilizadas para outras rHu EPOs, já que este produto pode ter uma maior potência ou dose-resposta. Iniciar o tratamento com doses de 50-75 U.I./Kg por semana, divididas em 2 ou 3 doses. Estas doses não devem ser aumentadas durante as primeiras semanas. Logo, deve-se seguir as recomendações do "Tratamento prolongado". Em pacientes intoxicados com alumínio, com infecções ou com reservas baixas de ferro, o efeito da alfaepoetina pode ser retardado ou decrescer.

Com a suspensão do tratamento, pode-se esperar que a hemoglobina diminua aproximadamente 0,5g/dL por semana.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Nunca tome duas doses ao mesmo tempo. Caso você esqueça de administrar uma dose, esta deverá ser administrada assim que possível, respeitando e seguindo, o intervalo determinado pelo seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Em pacientes com pressão alta incontrolável, com problemas de anemia local devido a alguma obstrução mecânica (isquemia) e/ou antecedentes de convulsões e perda da memória, este medicamento deverá ser administrado com extremo cuidado, e somente com monitoração clínica rigorosa, incluindo evidência de aumento da pressão arterial.

Durante o tratamento com alfaepoetina, deve ser controlada a pressão arterial, os eletrólitos do sangue, as plaquetas e a hemoglobina. O número de plaquetas no sangue pode aumentar moderadamente durante o tratamento inicial. Se a pressão arterial começar a aumentar, eventualmente acompanhada de dor de cabeça, deve-se realizar um tratamento agressivo para combater a pressão alta.

Os pacientes com dificuldade para controlar a pressão arterial devem ser tratados clinicamente até que adquira um adequado controle da pressão sanguínea.

Durante o tratamento com este medicamento, a hemoglobina deve ser controlada, ao menos 1-2 vezes por semana, até que atinja um nível estável de 10-12 g/dL. Uma vez que a hemoglobina se estabilize a um valor desejado, deve ser controlada semanalmente. Durante o tratamento da anemia, pode ocorrer aumento do apetite associado a um aumento do potássio. Se durante a diálise se observar um aumento anormal de potássio circulante no sangue, deve-se ajustar a dieta e o regime de diálise. Se houver aumento da viscosidade sanguínea devido a um aumento da massa circulante de glóbulos vermelhos, pode ser requerido um acréscimo na demanda de heparina, durante as sessões de diálise.

Uso para pessoas de mais de 65 anos de idade

Não há experiência clínica suficiente para que se estabeleça a segurança e a eficácia da alfaepoetina em idosos.

Crianças

Não há experiência clínica suficiente para que se estabeleça a segurança e a eficácia da alfaepoetina em crianças.

Gravidez e lactação

Durante a gestação e lactação, este medicamento deverá ser administrado somente em casos de extrema necessidade. Não se tem conhecimento dos efeitos da administração de alfaepoetina, durante este período, sobre o feto ou recém nascido, ou sobre a capacidade reprodutiva.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento pode causar doping.

Advertências do Alfaepoetina Blau

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Se houver desenvolvimento de pressão alta o seu médico deverá realizar o tratamento adequado, incluindo receitar drogas anti-hipertensivas. Se ocorrer problemas no cérebro devido à pressão alta (com ou sem convulsões), deve ser realizado um tratamento adequado agressivo e o tratamento com a alfaepoetina deverá ser interrompido. Logo após controlada a pressão alta, se recomendado o tratamento com alfaepoetina, a sua administração somente deverá ser restabelecida com baixas doses (15-20 U.I./Kg, três vezes por semana) e sob controle médico e monitoração rigorosa da hemoglobina e da pressão sanguínea. Se a pressão alta permanecer sob controle, o tratamento poderá continuar até que a hemoglobina atinja valores de 10-12 g/dL.

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de condução de veículos e utilização de máquinas.

As frequências das reações adversas foram definidas como:

• Reação muito comum (≥1/10);
• Reação comum (≥1/100, <1/10);
• Reação incomum (≥1/1 000, <1/100);
• Reação rara (≥1/10 000, <1/1 000);
• Reação muito rara (<1/10 000).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência, conforme tabela abaixo:

Classe de sistema de órgão	Frequência	Reação adversa
Doenças do sangue e sistema linfático	Reação incomum	Trombocitemia (pacientes oncológicos)
	Frequência desconhecida	Aplasia eritroide pura (AEP) mediada por anticorpos1, trombocitemia (pacientes com insuficiência renal crônica)
Doenças do sistema imune	Frequência desconhecida	Reações anafiláticas, hipersensibilidade
Doenças do sistema nervoso	Reação muito comum	Cefaleia (pacientes oncologicos)
	Reação comum	Convulsões, cefaleia (pacientes com insuficiência renal crônica)
	Reação incomum	Hemorragia cerebral2, convulsões (pacientes oncológicos)
	Frequência desconhecida	Acidentes vasculares cerebrais, encefalopatia hipertensiva, acidentes isquêmicos transitórios
Alterações oculares	Frequência desconhecida	Tromboses da retina
Vasculopatias	Reação comum	Trombose venosa profunda2 (pacientes oncologicos), hipertensão arterial
	Frequência desconhecida	Trombose venosa profunda2 (pacientes com insuficiência renal crônica), tromboses arteriais, crises hipertensivas
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino	Reação comum	Embolia pulmonar2 (pacientes oncologicos)
	Frequência desconhecida	Embolia pulmonar2 (pacientes com insuficiência renal crônica)
Doenças gastrintestinais	Reação muito comum	Náuseas
	Reação comum	Diarreia (pacientes oncológicos), vômito
	Reação incomum	Diarreia (pacientes com insuficiência renal crônica)
Alterações dos tecidos cutâneo e subcutâneo	Reação comum	Erupção cutânea
	Frequência desconhecida	Edema angioneurótico, urticária
Alterações musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos e alterações nos ossos	Reação muito comum	Artralgia (pacientes com insuficiência renal crônica)
	Reação comum	Artralgia (pacientes oncológicos)
	Reação incomum	Mialgia (pacientes oncológicos)
	Frequência desconhecida	Mialgia (pacientes com insuficiência renal crônica)
Alterações congênitas, familiares e genéticas	Frequência desconhecida	Porfiria
Perturbações gerais e alterações no local de administração	Reação muito comum	Febre (pacientes oncológicos), sintomas de tipo gripal (pacientes com insuficiência renal crônica)
	Reação comum	Sintomas de tipo gripal (doentes oncológicos)
	Frequência desconhecida	Medicamento sem eficácia, edema periférico, febre (pacientes com insuficiência renal crônica), reação no local da injeção
Exames complementares de diagnóstico	Frequência desconhecida	Aplasia eritroide pura (AEP) mediada por anticorpos positiva
Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações	Reação comum	Trombose do “shunt”, incluindo equipamento de diálise (pacientes com insuficiência renal crônica)

¹ As frequências não puderam ser calculadas a partir de ensaios clínicos.
² Incluindo casos com resultado fatal.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liófilo

• Embalagens contendo 1, 3, 6, 9 ou 12 frascos-ampola com alfaepoetina pó liófilo nas dosagens de 1.000 U.I.; 2.000 U.I.; 3.000 U.I. ou 4.000 U.I.; acompanhados de ampola com diluente de 1 mL.

Solução injetável

Frasco-ampola

• Embalagens contendo 1, 3, 6, 9 ou 12 seringas preenchidas com solução injetável de alfaepoetina nas apresentações: 1.000 U.I./0,5 mL; 2.000 U.I./0,5 mL; 4.000 U.I./1 mL; 3.000 U.I./0,3 mL; 4.000 U.I./0,4 mL; 10.000 U.I./1 mL; 20.000 U.I./0,5 mL; 30.000 U.I/0,75 mL ou 40.000 U.I./1 mL.
• Embalagens contendo 1, 3, 6, 9 ou 12 seringas preenchidas dotadas de dispositivo de segurança com solução injetável de alfaepoetina nas apresentações: 1.000 U.I./0,5 mL; 2.000 U.I./0,5 mL; 4.000 U.I./1 mL; 3.000 U.I./0,3 mL; 4.000 U.I./0,4 mL; 10.000 U.I./1 mL; 20.000 U.I./0,5 mL; 30.000 U.I/0,75 mL ou 40.000 U.I./1 mL.

Frasco-ampola

• Embalagens contendo 1, 3, 6, 9 ou 12 frascos-ampola com solução injetável de alfaepoetina nas apresentações: 1.000 U.I./2 mL; 1.000 U.I./1 mL; 2.000 U.I./2 mL; 2.000 U.I./1 mL; 3.000 U.I./2 mL; 4.000 U.I./2 mL; 3.000 U.I./1 mL 4.000 U.I./1 mL ou 10.000 U.I./1 mL.

Ampola

• Embalagens contendo 1, 3, 6, 9 ou 12 ampolas com solução injetável de alfaepoetina na dosagem de: 1.000 U.I./1 mL; 2.000 U.I./1 mL; 3.000 U.I./1 mL; 4.000 U.I./1 mL; 10.000 U.I./1 mL ou 40.000 U.I./1 mL.

Via de administração: intravenosa ou subcutânea.

Uso adulto.

Pó liófilo

Cada frasco-ampola contém:

1.000; 2.000; 3.000 ou 4.000 U.I. de alfaepoetina.

Excipientes: glicina, albumina humana, fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico.

A solução é preparada no momento de usar pela adição de uma ampola de diluente (1 mL de água destilada para injetável).

Solução injetável

Frasco-ampola

Cada mL contém:

Alfaepoetina	500; 1.500; 1.000; 2.000; 3.000; 4.000 ou 10.000 U.I.
Excipientes q.s.p.	1 mL

Excipientes: albumina humana, cloreto de sódio, citrato de sódio, ácido cítrico e água para injetáveis.

Ampola

Cada ampola de solução injetável contém por mL:

Alfaepoetina	1.000; 2.000; 3.000; 4.000; 10.000 ou 40.000 U.I.
Excipientes q.s.p.	1 mL

Excipientes: albumina humana, cloreto de sódio, citrato de sódio, ácido cítrico e água para injetáveis.

Seringa preenchida

Cada seringa preenchida contém:

Alfaepoetina	1000 U.I./0,5 mL; 2.000 U.I./0,5 mL; 4.000 U.I./1 mL; 3.000 U.I./0,3 mL; 4.000 U.I./0,4 mL; 10.000 U.I./ 1 mL; 20.000 U.I./0,5 mL; 30.000 U.I/0,75 mL ou 40.000 U.I./ 1 mL
Excipientes q.s.p.	1 mL

Excipientes: albumina humana, cloreto de sódio, citrato de sódio, ácido cítrico e água para injetáveis.

Deve-se encaminhar o paciente imediatamente ao hospital para receber tratamento adequado, levando consigo a embalagem do medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

As interações medicamentosas a seguir foram selecionadas em vista do seu potencial clínico (não ocorrem necessariamente).

Nota: Combinações, contendo algum desses medicamentos, podem interagir com a alfaepoetina.

Agentes que tratam a pressão alta

A alfaepoetina aumenta a pressão sanguínea, possivelmente a níveis de pressão alta, especialmente quando ocorre um aumento rápido do volume de células sanguíneas, sendo aconselhável administração de uma terapia antihipertensiva mais intensiva (aumento na dose, administração adicional e/ou medicamentos mais potentes) para um controle da pressão sanguínea.

Androgênios

Uma vez que os androgênios aumentam a sensibilidade dos progenitores de hemácias para a alfaepoetina endógena e possivelmente estimulam a secreção de alfaepoetina residual endógena, estas drogas foram utilizadas como um auxílio para a terapia de alfaepoetina em alguns pacientes para diminuir a quantidade total de alfaepoetina necessária para a melhora da anemia. A administração intramuscular semanal de 100 mg de decanoato de nandrolona, em um número limitado de homens com falência renal crônica, proporcionou uma resposta aumentada com baixas doses de alfaepoetina (isto é, um total de 2.000 U.I. intravenosa, 3 vezes por semana), melhorando a resposta de hematócrito de 27,5%, nos pacientes em terapia de baixa dose isolada para 33%, em pacientes tratados concomitantemente. A terapia androgênica isolada é reconhecidamente associada a efeitos adversos substanciais, e estudos controlados são necessários para estabelecer os riscos e benefícios da terapia combinada de androgênios e alfaepoetina.

Desmopressina

A terapia combinada de alfaepoetina e desmopressina resultou em um efeito cumulativo na redução do tempo de sangramento, induzido pela uremia e epistaxia, em pacientes no estágio final da doença renal. O tempo de sangramento diminuiu de 45 minutos para 22, 19 ou 14 minutos, quando o paciente foi tratado com a alfaepoetina, estrógenos conjugados ou desmopressina, respectivamente. Quando a alfaepoetina e a desmopressina foram usadas simultaneamente, o tempo de sangramento diminuiu para 10 minutos.

Outras drogas

A probenecida mostrou inibir a secreção tubular renal de alfaepoetina endógena em animais. A importância dessa inibição em humanos não é conhecida. Mas a possibilidade de tal interação deve ser considerada quando a alfaepoetina e a probenecida são administradas concomitantemente.

Heparina

Um aumento na dose de heparina pode ser requerido em pacientes que recebem hemodiálise, porque a alfaepoetina aumenta o volume celular sanguíneo, que pode levar à coagulação no dialisador e/ou acesso vascular.

Suplementos de ferro

Pode ser prescrita, para alguns pacientes, a suplementação de ferro por via oral ou intravenosa, de acordo com suas condições clínicas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar sob refrigeração entre 2°C e 8°C. Não congelar.

O prazo de validade está indicado na embalagem do produto, deve ser conservado em geladeira. Não usar a alfaepoetina após a data de vencimento indicada na embalagem. Qualquer solução remanescente deverá ser descartada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Pó liófilo

Pó branco injetável liofilizado.

Solução injetável

Solução injetável límpida, incolor e praticamente livre de partículas visíveis.

Tanto a solução reconstituída como a solução injetável pronta para o uso, deverão ser transparentes e não devem ser observadas partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS nº 1.1637.0059

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