Alendronato De Sódio FURP 70mg, caixa com 4 comprimidos

Este medicamento deve ser ingerido pelo menos meia hora antes do primeiro alimento, bebida ou medicação do dia, somente com água. Outras bebidas (inclusive água mineral), alimentos e alguns medicamentos parecem reduzir a absorção de Alendronato Sódico.

Para facilitar a chegada ao estômago e reduzir o potencial de irritação esofagiana, este medicamento deve ser tomado apenas pela manhã, ao despertar, com um copo cheio de água, e o paciente não deve se deitar por 30 minutos, no mínimo, após a ingestão, e até que faça a primeira refeição do dia. O Alendronato Sódico não deve ser ingerido à noite, ao deitar, ou antes de se levantar. O não cumprimento dessas instruções pode aumentar o risco de ocorrência de reações adversas esofagianas.

Caso a ingestão diária seja inadequada, os pacientes devem receber doses suplementares de cálcio e vitamina D.

Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos ou para pacientes com insuficiência renal leve a moderada (depuração da creatinina plasmática de 35 a 60mL/min). O Alendronato Sódico não é recomendado para pacientes com insuficiência renal mais grave (depuração da creatinina plasmática < 35mL/min) em razão da falta de experiência com o medicamento em tal condição.

Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa e em homens: A posologia recomendada é de um comprimido de 70mg semanalmente.

Este medicamento não dever ser partido, aberto ou mastigado.

O Alendronato Sódico, assim como outros bifosfonatos orais, pode causar irritação local da mucosa do trato gastrintestinal superior.

Reações adversas no esôfago – tais como esofagite, úlceras e erosões esofagianas raramente seguidas de estenose esofagiana ou perfuração – foram relatadas em pacientes que receberam Alendronato Sódico. Em alguns casos, essas ocorrências foram graves e requereram hospitalização. Os médicos devem estar atentos a quaisquer sinais ou sintomas que indiquem uma possível reação esofagiana, e os pacientes devem ser instruídos a descontinuar o uso de Alendronato Sódico e a procurar ajuda médica se apresentarem disfagia, odinofagia, dor retroesternal, pirose ou agravamento de pirose preexistente.

O risco de reações adversas graves no esôfago parece ser maior em pacientes que se deitam após ingerir Alendronato Sódico e/ou em pacientes que não tomam o comprimido com um copo cheio de água, e/ou em pacientes que continuam tomando Alendronato Sódico após desenvolver sintomas sugestivos de irritação esofagiana. Desse modo, é muito importante que a paciente receba e compreenda bem todas as instruções relativas à administração de Alendronato Sódico.

Embora não tenha sido observado risco aumentado em extensivos estudos clínicos, houve raros relatos (após a comercialização) de úlceras gástricas e duodenais, algumas graves e com complicações.

Em razão dos possíveis efeitos irritativos de Alendronato Sódico na mucosa gastrintestinal superior e seu potencial de agravar uma patologia subjacente, deve-se ter cautela quando o Alendronato Sódico for administrado à pacientes com distúrbios ativos do trato gastrintestinal superior, tais como disfagia, doenças esofagianas (incluindo esôfago de Barret diagnosticado), gastrite, duodenite ou úlceras.

Para facilitar a chegada ao estômago e, desse modo, reduzir o potencial de irritação esofagiana, os pacientes devem ser instruídos a ingerir Alendronato Sódico com um copo cheio de água e a não se deitar por 30 minutos no mínimo, após a ingestão, e até que façam a primeira refeição do dia. Os pacientes não devem mastigar ou chupar o comprimido por causa do potencial de ulceração orofaríngea. Os pacientes devem ser especialmente instruídos a não tomar Alendronato Sódico à noite, ao deitar ou antes de se levantar. Os pacientes devem ser informados de que, se não seguirem essas instruções, podem apresentar aumento do risco de problemas esofagianos. Os pacientes devem ser instruídos a interromper o uso de Alendronato Sódico e a procurar um médico se desenvolverem sintomas de doenças esofagianas (tais como dificuldade ou dor ao engolir, dor retroesternal, pirose ou agravamento de pirose preexistente).

A osteonecrose maxilar localizada (ONM), geralmente associada à extração dentária e/ou a infecção local (incluindo osteomielite) com demora na cura, tem sido relatada com o uso de bisfosfonatos orais. Muitos casos que relacionam os bisfosfonatos com a ONM foram relatados por pacientes em tratamento de câncer com bisfosfonatos intravenoso. Sabe-se que fatores de risco para ONM incluem câncer diagnosticado, terapias concomitantes (por exemplo, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, inibidores da angiogênese), má higiene oral, algumas comorbidades (por exemplo, doença periodontal e/ou outra doença dentária preexistente, anemia, coagulopatia, infecção) e tabagismo.

Pacientes que desenvolvem ONM devem receber cuidados apropriados de um cirurgião-dentista e a descontinuação da terapia com bisfosfonato deve ser considerada, com base na avaliação individual da relação risco/benefício. A cirurgia dentária pode exacerbar a condição.

Para pacientes com necessidade de cirurgia dentária invasiva (por exemplo, extração dentária, implantes dentários), a conduta deverá ser estabelecida com base na avaliação clínica do médico e/ou do cirurgião-dentista, incluindo o tratamento com bisfosfonato de acordo com a avaliação individual da relação risco/benefício.

Foram relatadas dores em ossos, juntas e/ou músculos em pacientes que estavam tomando bisfosfonatos. Na experiência pós-comercialização, esses sintomas raramente foram graves e/ou incapacitantes. O tempo de início dos sintomas varia de um dia até vários meses após o início do tratamento. A maioria dos pacientes teve alívio dos sintomas após pararem o tratamento.

Um subgrupo teve sintomas recorrentes quando retomou o tratamento com o mesmo medicamento ou com outro bisfosfonato.

Fraturas de baixo impacto em diáfise femoral subtrocantérica e proximal foram relatadas em um pequeno número de pacientes fazendo uso prolongado de bisfosfonato (geralmente mais de três anos). Algumas foram fraturas por estresse (algumas das quais foram relatadas como fraturas por insuficiência), ocorrendo na ausência de trauma aparente.

Alguns pacientes apresentaram dor prodrômica na área afetada, frequentemente associada às características de imagem de fratura por estresse, semanas a meses antes de uma fratura completa ter ocorrido. Aproximadamente um terço destas fraturas era bilateral; portanto o fêmur contralateral deve ser examinado em pacientes que tenham sofrido uma fratura de estresse da diáfise femoral. Fraturas por estresse com características clínicas similares também ocorreram em pacientes não tratados com bisfosfonatos. Pacientes com suspeita de fraturas por estresse devem ser avaliados, incluindo avaliação de causas desconhecidas e fatores de risco (p.ex., deficiência de vitamina D, má absorção, uso de glicocorticoide, fratura por estresse anterior, artrite ou fratura das extremidades inferiores, aumento de exercícios ou exercícios extremos, diabetes mellitus, abuso crônico de álcool), e receber tratamento ortopédico apropriado. A interrupção da terapia com bisfosfonato em pacientes com fraturas por estresse deve ser considerada, dependendo da avaliação do paciente, com base na avaliação individual de benefício/risco.

Caso o paciente se esqueça de tomar a dose semanal de Alendronato Sódico, deverá ser instruído a tomá-la na manhã do dia seguinte em que se lembrou. Os pacientes não devem tomar dois comprimidos no mesmo dia, mas devem voltar a tomar um comprimido por semana, no mesmo dia que havia sido escolhido inicialmente.

Alendronato Sódico não é recomendado para pacientes com depuração da creatinina plasmática <35mL/min.

Devem ser consideradas outras causas para a osteoporose, além da deficiência de estrógeno, envelhecimento e uso de glicocorticoides.

A hipocalcemia deve ser corrigida antes do início da terapia com Alendronato Sódico.

Outros distúrbios do metabolismo mineral (tal como deficiência de vitamina D) também devem ser tratados. Em pacientes nessas condições, devem ser monitorados os níveis séricos de cálcio e os sintomas de hipocalcemia durante a terapia com Alendronato Sódico.

Devido aos efeitos positivos de Alendronato Sódico na mineralização óssea, pequenas reduções assintomáticas nos níveis séricos de cálcio e fosfato podem ocorrer, especialmente em pacientes recebendo glicocorticoides, cujas taxas de absorção de cálcio podem estar reduzidas.

Assegurar ingestão adequada de cálcio e vitamina D é particularmente importante em pacientes recebendo glicocorticoides.

Gravidez e Lactação: Categoria de risco B

O Alendronato Sódico não deve ser administrado a mulheres grávidas por não ter sido estudado nesse grupo. O Alendronato Sódico não deve ser administrado a nutrizes por não ter sido estudado nesse grupo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pediátrico

O Alendronato Sódico não é indicado para o uso em crianças.

Idosos

Em estudos clínicos, não houve diferença nos perfis de eficácia e segurança de Alendronato Sódico relacionada à idade.

Dirigir e Operar Máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas. No entanto, algumas reações adversas que foram relatadas com Alendronato Sódico podem afetar a capacidade de alguns pacientes para dirigir ou operar máquinas. Respostas individuais ao Alendronato Sódico podem variar.

Estudos clínicos

Em estudos clínicos, o Alendronato Sódico foi geralmente bem tolerado. Em estudos com mais de cinco anos de duração, as reações adversas foram geralmente leves e não requereram a suspensão da terapia.

Tratamento da osteoporose

Mulheres na pós-menopausa:

Em dois estudos com duração de três anos, controlados com placebo, duplo-cegos, multicêntricos (EUA e multinacional), com protocolos virtualmente idênticos, os perfis globais de segurança de Alendronato Sódico 10mg/dia e de placebo foram similares. As seguintes reações adversas do trato gastrintestinal superior foram relatadas pelos pesquisadores como possível, provável ou definitivamente relacionadas à medicação em ≥ 1% dos pacientes que receberam Alendronato Sódico 10mg uma vez ao dia, e com incidência maior do que a observada em pacientes que receberam placebo: dor abdominal (Alendronato Sódico 6,6% versus placebo, 4,8%), dispepsia (3,6%, 3,5%), úlcera esofagiana (1,5%, 0,0%), disfagia (1,0%, 0,0%) e distensão abdominal (1,0%, 0,8%).

Raramente (≥ 1/10,000 e < 1,000) ocorreram erupções cutâneas e eritema.

Além disso, as seguintes reações adversas foram relatadas pelos pesquisadores como possível, provável ou definitivamente relacionadas à medicação em ≥1% das pacientes que receberam Alendronato Sódico 10mg/dia e a uma incidência maior do que a observada em pacientes que receberam placebo: dores musculoesqueléticas (ossos, músculos ou articulações) [4,1% com Alendronato Sódico; versus 2,5% com placebo]; constipação (3,1%; 1,8%), diarreia (3,1%; 1,8%), flatulência (2,6%; 0,5%), e cefaleia (2,6%; 1,5%).

Na extensão desses estudos, com dois anos de duração (4° e 5° anos), os perfis globais de segurança de Alendronato Sódico 10mg uma vez ao dia foram similares aos observados durante o período de três anos controlado com placebo. Além disso, a proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento com Alendronato Sódico 10mg uma vez ao dia, em razão de reações clínicas adversas, foi similar àquela dos três primeiros anos do estudo.

Em um estudo com duração de um ano, duplo-cego, multicêntrico, os perfis globais de segurança e tolerabilidade de Alendronato Sódico 70mg uma vez por semana (n=519) e Alendronato Sódico 10 mg uma vez ao dia (n= 370) foram similares. As seguintes reações adversas foram relatadas pelos pesquisadores como possível, provável ou definitivamente relacionadas à medicação em ≥ 1% das pacientes em cada grupo de tratamento: dor abdominal (Alendronato Sódico 70mg uma vez por semana, 3,7%, Alendronato Sódico 10mg uma vez ao dia, 3,0%), dores musculoesqueléticas (ossos, músculos ou articulações) (2,9%; 3,2%), dispepsia (2,7%; 2,2%), regurgitação ácida (1,9%; 2,4%), náuseas (1,9%; 2,4%), distensão abdominal (1,0%; 1,4%), constipação (0,8%; 1,6%), flatulência (0,4%; 1,6%), cãibras musculares (0,2%; 1,1%), gastrite (0,2%; 1,1%) e úlcera gástrica (0,0%; 1,1%).

Homens:

Em um estudo com duração de dois anos, controlado com placebo, duplo-cego e multicêntrico, o perfil de segurança de Alendronato Sódico 10mg uma vez ao dia, observado em 146 homens, foi geralmente similar ao observado no estudo em mulheres na pós-menopausa.

Outros estudos em homens e mulheres:

Em um estudo endoscópico, com dez semanas de duração, que envolveu homens e mulheres (n= 277; média de idade de 55 anos) não foi observada diferença entre Alendronato Sódico 70mg uma vez por semana e o placebo quanto às lesões do trato gastrintestinal.

Em outro estudo, com um ano de duração, que envolveu homens e mulheres (n= 335, média de idade de 50 anos) os perfis globais de segurança e tolerabilidade de Alendronato Sódico 70mg uma vez por semana foram similares aos do placebo e não foi observada diferença entre homens e mulheres.

Prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa

A segurança de Alendronato Sódico em mulheres pós-menopáusicas de 40-60 anos de idade foi avaliada em três estudos duplo-cegos, controlados com placebo envolvendo mais de 1.400 pacientes randomizadas para receber Alendronato Sódico por dois ou três anos. Nestes estudos, o perfil de segurança e tolerabilidade de Alendronato Sódico 5mg/dia (n=642) foi similar ao do placebo (n=648). A única reação adversa relatada pelos investigadores como possível, provável ou definitivamente relacionada ao medicamento, em ≥1% das pacientes tratadas com Alendronato Sódico 5mg/dia e em maior incidência do que o placebo, foi dispepsia (Alendronato Sódico, 1,9% vs. placebo 1,7%).

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego de 1 ano de duração, os perfis globais de segurança e tolerabilidade de Alendronato Sódico 35mg uma vez por semana (n=362) e de Alendronato Sódico 5mg diariamente (n=361) foram similares. As seguintes reações adversas foram relatadas como possível, provável ou definitivamente relacionadas ao medicamento em ≥1% das pacientes de qualquer grupo de tratamento: regurgitação ácida (Alendronato Sódico 35mg uma vez por semana, 4,7%; Alendronato Sódico 5mg diariamente, 4,2%), dor abdominal (2,2%, 4,2%), dores musculoesqueléticas (ossos, músculos ou articulações) [2,2%, 1,9%], dispepsia (1,7%, 2,2%), náusea (1,4%, 2,5%), distensão abdominal (1,1%, 1,4%), diarreia (0,6%, 1,1%), e constipação (0,3%, 1,7%).

Uso concomitante com terapia de reposição hormonal:

Em dois estudos (de um ano e dois anos de duração) que envolveram mulheres pós menopáusicas com osteoporose (total: n=853), o perfil de segurança e tolerabilidade do tratamento combinado de Alendronato Sódico 10mg uma vez ao dia com estrógeno ± progesterona (n=354) foi compatível com aquele dos componentes administrados individualmente.

Tratamento e prevenção da osteoporose induzida por glicocorticoides:

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados com placebo com um ano de duração em pacientes recebendo tratamento glicocorticoide, os perfis globais de segurança e tolerabilidade de Alendronato Sódico 5 e 10mg/dia foram geralmente similares aos de placebo. As seguintes reações adversas gastrintestinais foram relatadas como possível, provável ou definitivamente relacionadas ao medicamento, em ≥1% das pacientes tratadas com Alendronato Sódico 5mg ou 10 mg/dia e com incidências maiores que as do placebo: dor abdominal (Alendronato Sódico 10mg, 3,2%; Alendronato Sódico 5mg, 1,9%; placebo, 0,0%), regurgitação ácida (2,5%, 1,9%, 1,3%), constipação (1,3%, 0,6%, 0,0%), melena (1,3%, 0,0%, 0,0%) e náuseas (0,6%, 1,2%, 0,6%). O perfil global de segurança e tolerabilidade na população com osteoporose induzida por glicocorticoides, que continuaram a terapia pelo segundo ano, foi consistente ao observado no primeiro ano.

Reações após a comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas após a comercialização de Alendronato Sódico:

Corpo como um todo:

Reações de hipersensibilidade, incluindo urticária e, raramente (≥1/10.000 e <1.000), angioedema. Assim como outros bisfosfonatos, sintomas transitórios, como resposta na fase aguda (mialgia, malestar geral, astenia e, raramente (≥1/10.000 e <1.000), febre), têm sido relatados com Alendronato Sódico, tipicamente relacionados com o início do tratamento. Raramente (≥1/10.000 e <1.000), ocorreu hipocalcemia sintomática, geralmente associada com condições pré-existentes. Raramente, edema periférico

Gastrintestinal:

Náuseas, vômitos, esofagite, erosões e úlceras esofagianas, raramente (≥1/10.000 e <1.000), estenose esofagiana ou perfuração e ulcerações orofaríngeas e raramente (≥1/10.000 e <1.000), úlceras gástricas e duodenais, algumas graves e com complicações, embora a relação causal não tenha sido estabelecida. A osteonecrose maxilar localizada, geralmente associada com extração dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite) com demora na cura, foi raramente (≥1/10.000 e <1.000) relatada.

Musculoesquelético:

Dor nos ossos, articulações, músculos, raramente (≥1/10.000 e <1.000) graves e/ou incapacitantes, tumefação articular, fratura de baixo impacto em diáfise femoral.

Sistema nervoso:

Tontura e vertigem, disgeusia.

Pele:

Erupções cutâneas (ocasionalmente com fotossensibilidade), prurido, alopecia, raramente (≥1/10.000 e <1.000) reações graves na pele, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson, e necrólise epidérmica tóxica.

Sentidos especiais:

Raramente (≥ 1/10.000 e < 1.000) uveíte, raramente (≥ 1/10.000 e < 1.000) esclerite ou episclerites. Colesteatoma do canal auditivo externo (osteonecrose focal) tem sido raramente relatado.

Achados laboratoriais

Em um estudo duplo-cego, multicêntrico e controlado, reduções assintomáticas, leves e transitórias do cálcio e fosfato sérico foram observadas em, aproximadamente, 18 e 10%, respectivamente, dos pacientes que estavam recebendo Alendronato Sódico versus, aproximadamente, 12 e 3% daqueles que estavam recebendo placebo. Entretanto, a incidência das reduções do cálcio sérico a < 8,0mg/dL (2,0 mM) e do fosfato sérico a ≤ 2,0mg P/dL (0,65mM) foram similares em ambos os grupos de tratamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Se forem administrados concomitantemente, é provável que os suplementos de cálcio e ou minerais (incluindo ferro e magnésio), antiácidos e outros medicamentos administrados por via oral interfiram na absorção de Alendronato Sódico. Portanto, os pacientes devem esperar pelo menos meia hora após ter ingerido Alendronato Sódico, para tomar qualquer outra medicação por via oral.

Não está prevista nenhuma outra interação medicamentosa com significado clínico.

O uso concomitante de TRH (estrógeno ± progesterona) e Alendronato Sódico foi avaliado em dois estudos clínicos, de um ou dois anos de duração, que envolveram mulheres na pós-menopausa com osteoporose. O uso combinado de TRH e Alendronato Sódico resultou em aumentos maiores da massa óssea e reduções maiores da reabsorção óssea do que o observado com cada terapia isoladamente.

Nesses estudos, o perfil de tolerabilidade e segurança da associação foi compatível com aquele dos componentes administrados individualmente.

Não foram realizados estudos específicos de interação. O Alendronato Sódico foi utilizado em estudos de osteoporose em homens, mulheres na pós-menopausa e em usuários de glicocorticoides, estes pacientes utilizavam concomitantemente uma grande faixa de medicamentos, sem evidência de interações clínicas adversas. Nos estudos clínicos, a incidência de reações adversas no trato gastrintestinal superior foi mais alta em pacientes recebendo terapia diária com doses de Alendronato Sódico maiores que 10mg e com produtos que contenham ácido acetilsalicílico. No entanto, isto não foi observado nos estudos com Alendronato Sódico em dose única semanal de 35mg ou 70mg.

Como o uso de anti-inflamatórios não hormonais está associado à irritação gastrintestinal, deve-se ter cuidado durante o uso concomitante com alendronato.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.