Adcetris 50mg, caixa com 1 frasco-ampola com pó para solução de uso intravenoso

Este medicamento não deve ser usado por pessoas que estão usando atualmente um agente para tratar o câncer denominado bleomicina ou que apresentam hipersensibilidade (alergia) a qualquer um dos componentes do medicamento.

Se você tiver qualquer dúvida sobre o uso deste medicamento, converse com seu médico.

A dose deste medicamento depende do seu peso corporal.

Tratamento de linfoma de Hodgkin (LH) CD30+ estadio IV não tratado previamente em combinação com doxorrubicina, vimblastina e dacarbazina

A dose recomendada em combinação com quimioterapia (doxorrubicina [A], vimblastina [V] e dacarbazina [D] [AVD]) é de 1,2 mg/kg administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos nos dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias por 6 ciclos. É recomendada, para todos os pacientes que começam com a primeira dose, a profilaxia primária com suporte ao fator de crescimento (G-CSF).

Consulte as bulas dos medicamentos quimioterápicos administrados em combinação com Adcetris para tratamento de pacientes adultos com LH CD30+ avançado não tratados previamente para maiores informações destes medicamentos.

Tratamento de LH com risco aumentado de recidiva ou progressão após transplante autólogo de células tronco

Tratamento de LH CD30+ recidivado ou refratário

Tratamento de linfoma anaplásico de grandes células sistêmico (LAGCs) recidivado ou refratário

A dose recomendada de Adcetris é 1,8 mg/kg, administrada uma vez a cada três semanas por no máximo 16 doses, aproximadamente por um ano, por curso de tratamento.

Tratamento de pacientes adultos com linfoma anaplásico de grandes células sistêmico (LAGCs) não tratados previamente, ou outros linfomas de células T periféricas (LCTP) CD30+

A dose recomendada em combinação com quimioterapia (ciclofosfamida [C], doxorrubicina [H] e prednisona [P] [CHP]) é de 1,8 mg/kg administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos a cada 3 semanas por 6 a 8 ciclos. É recomendada, para todos os pacientes que começam com a primeira dose, a profilaxia primária com suporte ao fator de crescimento (G-CSF).

Consulte as bulas dos medicamentos quimioterápicos administrados em combinação com Adcetris para tratamento de pacientes adultos com LCTP CD30+ não tratados previamente para mais informações destes medicamentos..

Tratamento de linfoma anaplásico de grandes células cutâneo primário ou micose fungoide que expressam CD30+

A dose recomendada é 1,8 mg/kg administrada como uma infusão intravenosa durante 30 minutos a cada 3 semanas. Pacientes com linfoma anaplásico de grandes células cutâneo primário ou micose fungoide que expressam CD30+ devem receber até 16 ciclos.

Caso você tenha problemas no rim ou fígado, é possível que seu médico diminua a dose inicial para 1,2 mg/kg. Os pacientes com problemas no rim ou fígado devem ser monitorados de perto quanto à ocorrência de eventos adversos. A utilização de Adcetris em combinação com quimioterapia (AVD) deve ser evitada em pacientes com problema nos rins grave e/ou problema no fígado moderado e grave.

Adcetris é para ser usado apenas em adultos e não deve ser usado em crianças. As recomendações de dosagem para pacientes com 65 anos ou mais são as mesmas que para adultos.

Adcetris é administrado na veia (via intravenosa) na forma de infusão, durante 30 minutos, por um médico ou uma enfermeira, que irá acompanhar você durante e depois da infusão, conforme as orientações a seguir:

Instruções para a Reconstituição

Cada frasco-ampola de uso único deve ser reconstituído com 10,5 mL de água para injetáveis para obter uma concentração final de 5mg/mL. Cada frasco contém um excesso de 10%, dando 55 mg de Adcetris por frasco e um volume total reconstituído de 11 mL.

1. Direcionar o jato para a parede do frasco-ampola e não diretamente sobre a pasta ou pó.
2. Girar suavemente o frasco-ampola para auxiliar a dissolução. Não agitar.
3. A solução reconstituída no frasco-ampola é uma solução incolor, límpida a levemente opalescente, com pH final de 6,6.
4. A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente para material particulado estranho e/ou descoloração. Se houver qualquer alteração, a solução deve ser descartada.

Preparação da Solução para Infusão

A quantidade apropriada de Adcetris reconstituído deve ser retirada dos frascos e adicionada a uma bolsa de infusão contendo solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%), a fim de obter uma concentração final de 0,4-1,8 mg/mL de Adcetris. O volume recomendado de diluente é 150 mL. O Adcetris já reconstituído também pode ser diluído em glicose 5% ou solução de Ringer Lactato.

Gentilmente, inverter a bolsa para misturar a solução contendo Adcetris. Não agitar.

Qualquer porção restante no frasco após a retirada do volume a ser diluído deve ser descartada de acordo com as exigências locais.

Não adicionar outros medicamentos à solução de Adcetris preparada para a infusão ou no mesmo equipo para infusão intravenosa. Após a administração, a linha de infusão deve ser lavada com solução de cloreto de sódio 0,9%, glicose 5% ou Ringer Lactato.

Após a diluição, aplicar a solução de Adcetris por infusão imediatamente, na velocidade de infusão recomendada.

O tempo total de armazenamento da solução, da reconstituição até a infusão, não deve exceder 24 horas.

Descarte

Adcetris é para uso único. Qualquer porção não usada ou sobra de material dever ser descartada de acordo com as recomendações locais.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você não puder comparecer ao hospital no dia programado para receber o tratamento, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Ao receber o primeiro tratamento com este medicamento ou durante o curso do tratamento informe ao médico se você:

• Apresentar confusão, problemas de raciocínio, perda de memória, perda de visão ou visão borrada, força reduzida, diminuição do controle ou da sensação em um braço ou perna, alteração na maneira de andar ou perda do equilíbrio, pois estes podem ser sintomas de uma condição grave e potencialmente fatal do cérebro conhecida como leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP). Se você apresentar estes sintomas antes do tratamento com este medicamento informe seu médico imediatamente sobre quaisquer alterações destes sintomas. Você também deve informar seu companheiro (a) ou cuidador sobre o seu tratamento, pois eles podem notar sintomas de que você não está ciente.
• Apresentar dor severa e persistente no estômago, com ou sem náusea e vômito. Estes sintomas podem ser decorrentes de uma condição séria e potencialmente fatal, conhecida como pancreatite (inflamação do pâncreas).
• Apresentar novos ou piora de sintomas pulmonares, como tosse ou encurtamento da respiração, uma vez que estes podem ser sintomas de uma complicação nos pulmões grave e potencialmente fatal (toxicidade pulmonar).
• Estiver tomando ou tomou anteriormente medicamentos que podem afetar o seu sistema imunológico, tais como quimioterapia ou agentes imunossupressores.
• Tem ou suspeita que tem uma infecção. Algumas infecções podem ser graves e podem ser causadas por vírus, bactérias ou outras causas que podem colocar a vida em risco.
• Sentir um som sibilante durante a respiração (respiração ofegante) ou dificuldade para respirar, ou urticária, coceira ou inchaço (sinais de uma reação à infusão).
• Tiver qualquer problema com alteração na sensibilidade da pele, especialmente nas mãos ou pés, tais como dormência, formigamento, sensação de queimação, dor, desconforto ou fraqueza (neuropatia).
• Tiver dor de cabeça, sentir cansaço, tontura, apresentar palidez (anemia) ou tiver sangramento incomum ou hematomas sob a pele, sangramento de duração maior que o normal depois que o seu sangue é coletado ou sangramento nas gengivas (redução do número de plaquetas).
• Desenvolver calafrios ou tremores ou sentir-se quente. Você deve medir a sua temperatura, pois você pode estar com febre. A ocorrência de febre com contagem baixa de glóbulos brancos do sangue pode ser um sinal de infecção grave.
• Apresentar tontura, diminuição da micção, confusão, vômito, náusea, inchaço, encurtamento da respiração ou alterações do ritmo do coração (esta pode ser uma complicação com potencial risco de vida conhecida como síndrome de lise tumoral).
• Apresentar sintomas semelhantes aos da gripe seguidos por erupção de pele dolorosa, avermelhada ou arroxeada que se espalha, e bolhas incluindo descamamento extensivo da pele que pode causar a morte (esta pode ser uma reação de pele grave conhecida como Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica).
• Apresentar novos ou piora de dor de estômago, náuseas, vômitos, constipação, pois estes podem ser sintomas de uma complicação estômago ou intestino grave e potencialmente fatal (complicações gastrointestinais).
• Apresentar resultados anormais de testes do fígado, pois isto pode estar relacionado a uma lesão do fígado grave e potencialmente fatal (hepatotoxicidade). Doenças do fígado e outras condições médicas que possam ter existido antes de você usar Adcetris e alguns medicamentos que você utiliza atualmente podem aumentar o risco de lesão hepática.
• Sentir-se cansado, urinar com frequência, sentir mais sede, aumento do apetite com perda de peso não intencional ou irritabilidade (hiperglicemia).
• Tiver problemas nos rins ou fígado.

Seu médico irá solicitar exames de sangue regulares para ter certeza que é seguro para você receber este medicamento.

Uso durante a gravidez e a amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico no caso de suspeita de gravidez.

Você e seu companheiro (a) devem usar dois métodos eficazes para evitar a gravidez durante o tratamento com este medicamento. As mulheres devem continuar a usar anticoncepcionais por 6 meses depois da última dose de Adcetris.

Você não deve usar Adcetris se estiver grávida exceto se você e o seu médico decidirem que o benefício para você supera o potencial risco para o seu bebê.

É importante informar ao médico antes e durante o tratamento se você estiver grávida, suspeitar que está grávida ou estiver planejando ficar grávida.

Se você estiver amamentado discuta com seu médico se você deve receber este medicamento.

Os homens em tratamento com Adcetris são aconselhados a congelar e estocar uma amostra do esperma antes de iniciar o tratamento. Aconselha-se também a não ter filhos durante o tratamento com este medicamento e por até 6 meses depois da última dose do medicamento.

Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

O tratamento pode influenciar a sua capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas (e.x.: tontura). Se você não se sentir bem com o tratamento não dirija ou opere máquinas.

Como todos os medicamentos, Adcetris pode causar efeitos adversos, embora isso não ocorra em todas as pessoas.

Reações à infusão

Os medicamentos deste tipo (anticorpos monoclonais) podem causar reações durante a infusão tais como:

• Erupção de pele, encurtamento da respiração, dificuldade para respirar, tosse, aperto no peito, febre, dor nas costas, calafrios, dor de cabeça, vômito, náusea.

As reações durante a infusão deste medicamento afetam mais de 1 em 10 pessoas. Em geral estes tipos de reações ocorrem dentro de minutos a várias horas depois do término da infusão. No entanto, elas podem se desenvolver mais de várias horas após o término da infusão, mas isto não é comum. Estas reações durante a infusão podem ser graves ou mesmo fatais (conhecidas como reação anafilática).

Não é conhecida em que frequência as reações durante a infusão são graves ou fatais. Você pode receber outros medicamentos como anti-histamínicos, corticosteroides ou paracetamol para auxiliar a reduzir estas reações mencionadas acima se você já tiver experimentado reações ao receber este medicamento. Se você suspeitar que já teve uma reação semelhante anteriormente, informe ao seu médico antes de receber este medicamento. Se você desenvolver reações durante a infusão, seu médico pode interromper a administração deste medicamento e iniciar o tratamento de suporte. Se a infusão for reiniciada, seu médico pode aumentar o tempo durante o qual a infusão é administrada de forma a melhorar a sua tolerância ao medicamento.

Informe ao médico imediatamente se você notar algum dos sintomas descritos a seguir, pois alguns deles podem possivelmente ser sinais de uma condição grave ou fatal:

• Sintomas de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) como confusão, problemas de raciocínio, perda de memória, perda de visão ou visão borrada, força reduzida, diminuição do controle ou da sensibilidade em um braço ou perna, alteração na maneira de andar ou perda do equilíbrio.
• Sintomas de inflamação do pâncreas (pancreatite) como dor severa e persistente no estômago, com ou sem náusea e vômito (afeta menos de 1 em 100 pessoas).
• Falta de ar ou tosse (afeta mais de 1 em 10 pessoas).
• Tiver qualquer alteração na sensibilidade, especialmente da pele, dormência, formigamento, sensação de queimação, dor, desconforto, fraqueza ou dor nas mãos ou pés (neuropatia) (afeta mais de 1 em 10 pessoas).
• Sensação de fraqueza (afeta mais de 1 em 10 pessoas).
• Constipação/prisão de ventre (afeta mais de 1 em 10 pessoas).
• Diarreia, vômito (afeta mais de 1 em 10 pessoas).
• Calafrios ou tremores (afeta menos de 1 em 10 pessoas).
• Sentir-se cansado, urinar com frequência, apresentar sede aumentada, apetite aumentado com perda de peso não intencional e irritabilidade (estes podem ser sinais de hiperglicemia (aumento de açúcar no sangue) que afeta menos de 1 em 10 pessoas).
• Sangramento incomum ou hematomas sob a pele, sangramento de duração maior que o normal depois que o seu sangue é coletado, ou sangramento das gengivas (estes podem ser sinais de número reduzido de plaquetas no sangue que afeta menos de 1 em 10 pessoas).
• Dores de cabeça, tontura, palidez (estes podem ser sinais de anemia, que afeta menos de 1 em 10 pessoas).
• Apresentar sintomas semelhantes aos da gripe seguidos por erupção de pele dolorosa, avermelhada ou arroxeada que se espalha, e bolhas incluindo descamamento extensivo da pele (síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) (afeta menos de 1 em 1000 pessoas).
• Erupção cutânea generalizada, temperatura corporal elevada e gânglios linfáticos aumentados (síndrome DRESS ou síndrome de hipersensibilidade a medicamentos) (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Você pode experimentar os seguintes efeitos colaterais:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Monoterapia: infecção, infecção do trato respiratório superior, número diminuído dos glóbulos brancos do sangue, neuropatia sensorial periférica (perda da sensibilidade nos braços e pernas), neuropatia motora periférica (dificuldade para movimentar braços e pernas), tosse e falta de ar, náusea, diarreia, vômito, constipação (prisão de ventre), dor abdominal, erupção cutânea (bolhas que podem ter casca ou crosta), coceira, dor na articulação ou articulações inchadas e doloridas, dor muscular, cansaço, febre, reações relacionadas à infusão, diminuição de peso.
• Terapia combinada com quimioterápicos: infecção, infecção do trato respiratório superior, número diminuído dos glóbulos brancos do sangue (neutropenia e neutropenia febril), anemia, diminuição do apetite, neuropatia sensorial periférica (perda da sensibilidade nos braços e pernas), neuropatia motora periférica (dificuldade para movimentar braços e pernas), tontura, tosse e falta de ar, náusea, constipação (prisão de ventre), vômito, diarreia, estomatite, dor abdominal, ocorrência fora do normal de perda de cabelo ou pelos, erupção cutânea (bolhas que podem ter casca ou crosta), dor óssea, dor na articulação ou articulações inchadas e doloridas, dor muscular, dor nas costas, cansaço, febre, diminuição de peso, insônia.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Monoterapia: herpes zoster; pneumonia, herpes simples, placas dolorosas de aspecto cremoso na boca (sapinho), anemia, redução do número de plaquetas no sangue, aumento do nível de açúcar no sangue, tontura, aumento no nível de enzimas do fígado (alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)), ocorrência fora do normal de perda de cabelo ou pelos, dor nas costas, calafrios.
• Terapia combinada com quimioterápicos: Pneumonia, placas dolorosas de aspecto cremoso na boca (sapinho), infecção no sangue (sepse) e/ou choque séptico (uma forma de sepse que pode levar a morte), herpes zoster, redução do número de plaquetas no sangue, aumento do nível de açúcar no sangue, aumento no nível de enzimas do fígado (alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)), coceira, reações relacionadas à infusão, calafrios.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

• Monoterapia: pneumonia por Pneumocystis jiroveci, bacteremia estafilocócica, infecção ou reativação por citomegalovírus, infecção no sangue (sepse) e/ou choque séptico (uma forma de sepse que pode levar a morte), número diminuído dos glóbulos brancos do sangue (neutropenia febril), reação anafilática (reação alérgica), síndrome de lise tumoral (uma condição com potencial risco de vida na qual você pode experimentar tontura, diminuição da micção, confusão, vômito, náusea, inchaço, encurtamento da respiração ou distúrbios do ritmo do coração); polineuropatia desmielinizante, pancreatite [sintomas de inflamação do pâncreas (pancreatite) como dor severa e persistente no estômago, com ou sem náusea e vômito], síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (um distúrbio grave e raro no qual você pode experimentar sintomas semelhantes aos da gripe seguido por uma erupção de pele dolorosa, avermelhada ou arroxeada que se espalha, e bolhas incluindo descamamento extensivo da pele).
• Terapia combinada com quimioterápicos: herpes simples, pneumonia por Pneumocystis jiroveci, reação transfusional anafilática (reação alérgica), síndrome de lise tumoral (uma condição com potencial risco de vida na qual você pode experimentar tontura, diminuição da micção, confusão, vômito, náusea, inchaço, encurtamento da respiração ou distúrbios do ritmo do coração), pancreatite [sintomas de inflamação do pâncreas (pancreatite) como dor severa e persistente no estômago, com ou sem náusea e vômito], síndrome de Stevens-Johnson.

Frequência desconhecida

• Monoterapia: leucoencefalopatia multifocal progressiva, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e extravasamento no local da infusão (extravasamento pode resultar em vermelhidão da pele, dor, inchaço, formação de bolhas, descamação ou infecção nas camadas mais profundas da pele (celulite) no ou ao redor do local da infusão).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó liofilizado para solução injetável 50 mg/mL

Pó liofilizado para concentrado para solução de infusão em frasco-ampola de uso único contendo 50 mg de brentuximabe vedotina.

Via intravenosa.

Uso adulto. 

Cada frasco contém:

50 mg de brentuximabe vedotina.

Excipientes: trealose di-hidratada, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico monoidratado e polissorbato 80.

No caso de superdose, seu médico deve monitorá-lo para controle do aparecimento de efeitos colaterais particularmente neutropenia, e tratamento de suporte será administrado, conforme a necessidade.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se você estiver usando qualquer outro medicamento, se tomou algum recentemente ou se você começar a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos fitoterápicos e outros medicamentos que podem ser comprados sem receita médica.

Doxorrubicina [A], Vimblastina [V] e Dacarbazina [D]

A co-administração de Adcetris não afetou a exposição plasmática da doxorrubicina, vimblastina ou dacarbazina.

Bleomicina [B]

Não houve estudos formais de interação medicamentosa com brentuximabe vedotina e bleomicina (B). Entretanto em um estudo clínico de fase I foi observada toxicidade pulmonar inaceitável em alguns pacientes tratados com brentuximabe vedotina associada a ABVD. Portanto, a administração concomitante de Adcetris com bleomicina é contraindicada.

Ciclofosfamida [C], Doxorrubicina [H] e Prednisona [P]

As características farmacocinéticas no sangue dos componentes de Adcetris (anticorpo monoclonal e substância citotóxica), após a sua administração em combinação com ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona foram semelhantes às do tratamento somente com Adcetris (monoterapia).

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar sob refrigeração entre 2°C e 8°C. Proteger da luz. Não congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após a reconstituição/diluição o produto deve ser usado imediatamente ou armazenado na geladeira (temperatura entre 2°C e 8°C) e usado dentro de 24 horas.

Características do medicamento

Adcetris é fornecido na forma de pasta ou pó liofilizado, estéril, branco a quase branco, sem conservantes. Após a reconstituição, a solução deve ser límpida a ligeiramente opalescente, incolor e livre de partículas visíveis.

Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.0639.0269

Farm. Resp.:
Alex Bernacchi
CRF-SP 33.461

Importado por:
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Embalado (emb. secundária) por:
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28065 Cerano – Itália
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Linz – Áustria

Vide cartucho.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.