Sulfato de Vimblastina

O sulfato de vimblastina é frequentemente associado a outros agentes antineoplásicos no tratamento das seguintes neoplasias: doença de Hodgkin generalizada (estágio III e IV); linfoma linfocítico (nodular e difuso, pouco ou muito diferenciado); linfoma histiocítico; micose fungoide (estágio avançado); carcinoma de testículo avançado; sarcoma de Kaposi; doença de Letter-Siwe (histiocitose X). Também pode ser utilizado no tratamento de coriocarcinoma resistente a outros agentes quimioterápicos e no carcinoma de mama que não responde a outros agentes terapêuticos.

Em casos de hipersensibilidade conhecida ao sulfato de vimblastina ou a qualquer componente de sua formulação. Não deve ser administrada em pacientes com leucopenia ou pacientes com infecção bacteriana.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Sulfato de Vimblastina deve ser administrada exclusivamente por via intravenosa (injeção ou infusão). Sulfato de Vimblastina deve ser administrada uma vez a cada sete dias. Em adultos, a posologia inicial é de uma dose única de 3,7 mg/m² de superfície corporal, seguida da contagem de leucócitos, para avaliação da sensibilidade individual do paciente ao sulfato de vimblastina. A dose nunca deve ser superior àquela que reduz a contagem de leucócitos para valores próximos de 3.000 células/mm³ .

A dose recomendada para intervalos semanais deve seguir a tabela abaixo:

A dose poderá ser aumentada sem exceder os valores de 18,5 mg/m² em adultos e 12,5 mg/m² em crianças. A dose não deve ser aumentada após a contagem de leucócitos atingir valores de aproximadamente 3 x 109 células/L (3.000 células/mm³ ). Para a maioria dos pacientes adultos, a dose semanal máxima está entre 5,5-7,4 mg/m² de superfície corporal. Poderá ocorrer leucopenia com o uso de doses de 3,7 mg/m² de superfície corporal. Alguns pacientes poderão precisar de doses de 11,1 mg/m² de superfície corporal, muito raramente de 18,5 mg/m² , não devendo esta dose ser excedida. Outra dose não deve ser administrada até que a contagem de leucócitos tenha retornado a valores de pelo menos 4.000 células/mm³ , mesmo que já tenham decorrido mais de sete dias após a última administração. Em alguns casos, a resposta terapêutica pode preceder o efeito leucopênico. Quando isto ocorrer, não há necessidade do aumento subsequente da dose.

Terapia de manutenção

A dose na terapia de manutenção deve ser administrada uma vez por semana, e será a dose imediatamente inferior àquela que reduz a contagem de leucócitos para valores próximos de 3.000 células/mm³ . Desta forma, o paciente estará recebendo uma dose máxima que não causa leucopenia. A duração da terapia de manutenção depende da patologia que está sendo tratada e do agente antineoplásico usado em combinação. A terapia de manutenção no tratamento da doença de Hodgkin está sujeita a uma variedade de opções e de duração. O uso prolongado de quimioterápicos na terapia de manutenção envolve vários riscos, entre eles, a ocorrência de doenças infecciosas, esterilidade e a possibilidade de aparecimento de outros tipos de câncer, devido à supressão do sistema imunológico.

Pacientes com comprometimento hepático

Recomenda-se redução de 50% na dose de vimblastina quando a dosagem sérica de bilirrubina direta estiver acima de 3 mg/100 mL.

Cuidados de administração

Sulfato de Vimblastina não deve ser administrada por via intramuscular, subcutânea ou intratecal. A administração intratecal pode ser fatal.

Antes de sua administração, as medicações para uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de partículas em suspensão e quanto à descoloração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Podem ser utilizadas seringas com ajuste “Luer-Lock” e de diâmetro interno largo, para minimizar a pressão e a formação eventual de aerossol. A formação de aerossol pode ser diminuída pela utilização de agulha com respiro durante a preparação.

Sulfato de Vimblastina pode ser administrada por infusão ou injeção intravenosa. É extremamente importante certificar-se de que a agulha ou cateter esteja corretamente colocado na veia, antes que qualquer quantidade de vimblastina seja injetada. A ocorrência de extravasamento nos tecidos adjacentes durante a administração intravenosa poderá causar grande irritação, devendo ser evitada. Em caso de extravasamento, a administração deve ser imediatamente interrompida e a quantidade remanescente introduzida em outra veia. A injeção intravenosa deve durar cerca de um minuto. A administração prolongada (30 a 60 minutos) aumenta a frequência de irritações na veia e o risco de extravasamento. O medicamento não deve ser injetado nas extremidades com circulação comprometida ou potencialmente comprometida por neoplasma, flebites ou varicosite devido à possibilidade de ocorrência de trombose.

Todo o procedimento de manuseio e dispensação devem ser realizados por pessoal altamente treinado.

Qualquer manipulação deve ser realizada em capela de fluxo laminar, mediante material de proteção adequado como luvas, máscaras e vestimenta apropriada.

Evitar contato acidental da preparação citotóxica com os olhos, pele ou mucosa. Em caso de contato com pele e mucosas, deve-se lavar imediatamente a pele com água e sabão ou enxaguar a mucosa com água em abundância.

Qualquer preparação citotóxica não deve ser manipulada por funcionárias que possam estar grávidas.

Todos os dispositivos utilizados na reconstituição (seringas, agulhas, etc.) devem ser descartados de maneira adequada e cuidadosa.

Em caso de derramamento acidental, o acesso ao local deve ser restrito. O líquido derramado deve ser absorvido mediante toalhas absorventes próprias e a área contaminada limpa com uma solução de hipoclorito de sódio 10%. O local deve ser lavado com bastante água. O material utilizado deve ser descartado em contêineres e/ou sacos plásticos duplos, próprios para o descarte. O rótulo deve conter os seguintes dizeres: lixo tóxico para incineração. A incineração deve ser a 1100°C.

Preparação para administração intravenosa

Sulfato de Vimblastina pode ser diluída em solução fisiológica 0,9% ou soro glicosado 5%. Entretanto, não é recomendada a diluição em grandes volumes de diluente (100 a 250 mL) e não deve ser realizada infusão prolongada (mais que 30 a 60 minutos) tendo em vista o risco aumentado de extravasamento.

Recomendações de práticas seguras e adequadas para perfuração do frasco-ampola:

1. Inserir a agulha de injeção de, no máximo, 1,20x40 mm de calibre;
2. Apoiar o frasco-ampola firmemente na posição vertical;
3. Perfurar a tampa de borracha de Sulfato de Vimblastina dentro do círculo central demarcado, inserindo assepticamente a agulha a 45º com bisel voltado para cima e, ao longo da perfuração, posicioná-la a 90º (figura abaixo);
4. Evitar que as novas perfurações sejam no mesmo local;
5. É recomendado não perfurar mais de 3 vezes a área demarcada (círculo central);
6. A cada 3 perfurações com uma mesma agulha, substituí-la por uma nova.

Veja abaixo o procedimento:

O profissional da saúde deverá inspecionar cuidadosamente, antes de sua utilização, se a solução no interior do frascoampola está fluida, livre de fragmentos ou de alguma substância que possa comprometer a eficácia e a segurança do medicamento. Não é recomendado a utilização do produto ao verificar qualquer alteração que possa prejudicar a saúde do paciente.

Sintomas clínicos

Os sintomas de superdose parecem extensões da ação farmacológica da vimblastina. Como a principal via de excreção da vimblastina é através do sistema biliar, a toxicidade do fármaco poderá ser potencializada nos pacientes com insuficiência hepática. Os possíveis sintomas de toxicidade são os listados no item Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Sulfato de Vimblastina?.

Monitoramento

O tratamento sintomático e de suporte deve ser instituído. Deve ser dada atenção especial à prevenção e ao tratamento de possíveis infecções secundárias e à leucopenia persistente.

Recomendações

Prevenção de efeitos adversos da síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético; administração de um anticonvulsivante; prevenção de íleo adinâmico; monitoramento do sistema cardiovascular; avaliação hematológica diária para orientar solicitações de transfusões e avaliação do risco de infecção. O principal efeito de doses excessivas de vimblastina é a mielossupressão. Não há informações sobre a eficácia da diálise ou de colestiramina para o tratamento de superdose. O sulfato de vimblastina no estado seco é absorvido de forma irregular e imprevisível pelo trato gastrintestinal após a administração oral. A absorção da solução oral não foi estudada. Caso a vimblastina tenha sido administrada por via oral por engano, deve ser administrada uma suspensão de carvão ativado com água e posteriormente um laxante. Não há informações sobre o uso de colestiramina nesta situação. Os sintomas de superdose são proporcionais à quantidade de vimblastina. A dose de vimblastina que resulta em trombocitopenia, leucopenia e depressão da medula ou dos precursores da medula deve ser considerada como situação de risco à vida. As infusões consecutivas diárias podem ser mais tóxicas do que a administração da mesma quantidade total por infusão intravenosa rápida, a superdose ocorre durante o uso prolongado. Em camundongos a dose letal média é de 10 mg/kg do peso, em ratos é 2,9 mg/kg. A dose oral letal em ratos é 7 mg/kg. No caso de superdose, deve ser realizado monitoramento rigoroso e a manutenção dos sinais vitais, determinação de gasometria e eletrólitos séricos, entre outros exames. A absorção do fármaco pelo trato gastrintestinal pode ser reduzida com a administração de carvão ativado, mas em alguns casos a indução do vômito ou lavagem gástrica são mais efetivas. Doses seguidas de carvão ativado podem acelerar a eliminação de alguns fármacos. A segurança das vias aéreas do paciente durante o esvaziamento gástrico ou administração do carvão ativado devem ser observadas.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Sulfato de Vimblastina não deve ser combinada com qualquer outra substância química no mesmo recipiente de administração. Pequenos volumes de solução remanescente devem ser descartados imediatamente.

• Fenitoína: A administração oral ou intravenosa simultânea de fenitoína com vimblastina pode reduzir a eficácia terapêutica da fenitoína, sendo recomendada monitoração dos níveis séricos da fenitoína e ajuste de dose, se necessário.
• Fármacos inibidores das isoenzimas hepáticas do citocromo P450 CYP3A (como eritromicina): Essa coadministração pode precipitar o início ou aumento da gravidade das reações adversas. Deve ser evitada essa coadministração, se usada concomitantemente, a dosagem de vimblastina deve ser reduzida e sua toxicidade monitorada. É recomendada cautela na administração concomitante em pacientes com disfunção hepática.
• Imunossupressores como azatioprima, interferona, cloranfenicol, anfotericina B, colchicina, flucitosina e zidovudina: Recomendada cautela no uso concomitante de vimblastina com agentes imunossupressores.
• Vacinas: A administração de vacinas com vírus inativado não é recomendada em pacientes sob tratamento com vimblastina, por causa da inibição da resposta imunológica. A eficácia da vacina pode ser baixa e sua administração pode causar uma infecção generalizada.
• Bleomicina e cisplatina: O tratamento quimioterápico combinado de vimblastina, bleomicina e cisplatina (VBP) pode causar toxicidade cardiovascular severa com risco à vida. Esta combinação é bastante eficaz no tratamento do câncer de testículo, porém apresenta alto risco de toxicidade.
• Mitomicina: Foi relatado aumento da incidência de distúrbios pulmonares (dano pulmonar difuso com infiltrados intersticiais e efusões pleurais) quando dessa coadministração, resultando em dificuldade respiratória e tosse. A combinação de alcaloides da vinca com mitomicina causa reações adversas como dispneia aguda, tosse, dor torácica e broncoespasmo grave, pelo aumento da toxicidade crônica da mitomicina.
• Doxorrubicina e alfainterferona 2A: A combinação de vimblastina, doxorrubicina e alfainterferona 2A causa severa trombocitopenia e leucopenia devido à alta toxicidade. Este tratamento não é recomendado para o tratamento de carcinoma de célula renal.
• Derivados da platina: Maiores cuidados devem ser dispensados quando a vimblastina for administrada com outros antineoplásicos de ototoxicidade conhecida, como os derivados da platina.
• Agentes antifúngicos azólicos (itraconazol, cetoconazol e voriconazol): Pode resultar no aumento da toxicidade da vimblastina (pode aumentar o risco de neurotoxicidade e íleo paralítico). Deve ser evitada essa coadministração, se usada concomitantemente, a dosagem de vimblastina deve ser reduzida e sua toxicidade monitorada.

Resultados de Eficácia

A vimblastina é considerada um agente específico do ciclo celular, principalmente por sua ação na metáfase da mitose celular. Este efeito citotóxico é, provavelmente, facilitado pela sua habilidade em se ligar à tubulina; no entanto, intermediários reativos também podem ser parcialmente responsáveis pela atividade citotóxica (Gilman et al. 1990); (Devita et al. 1989); (Young & Koda-Kimble, et al.1988).

Doença de Hodgkin

O tratamento da doença de Hodgkin está baseado no estadiamento da doença. Pacientes com estadiamento inicial são candidatos à quimioterapia, terapia combinada ou radioterapia isolada. Pacientes com estadiamento II a IV ou na presença de sintomas B requerem tratamento combinado de quimioterapia com ou sem radioterapia adicional. Canellos e colaboradores, 1992 realizaram um estudo randomizado, comparando a efetividade do esquema MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona) que foi o tratamento padrão por mais de 20 anos, com os esquemas ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina) e MOPP alternado com ABVD. Foram avaliados 361 pacientes com estadiamento IIA a IV. Os esquemas que continham ABVD foram superiores ao MOPP isolado em termos de sobrevida livre de recorrência (50% vs 36%, em um acompanhamento médio de 14 anos) e o esquema de ABVD isolado foi menos tóxico do que os outros esquemas. Duggan e colaboradores, 2003 conduziram um estudo comparativo entre os esquemas ABVD e MOPP/ABV em 856 pacientes com doença avançada. A eficácia entre os dois esquemas foi equivalente em termos de sobrevida livre de recorrência e sobrevida global, entretanto, o esquema MOPP/ABV revelou-se mais tóxico. Johnson e colaboradores, 2005 publicaram estudo realizado em 807 pacientes com doença avançada, no qual era comparado o esquema ABVD com outros dois esquemas de quimioterapia que incluíam etoposídeo, clorambucila, vincristina e procarbazina. Com um acompanhamento de 52 meses, a avaliação de sobrevida livre de eventos foi de 75% para o esquema ABVD e também para os outros dois esquemas. A sobrevida global aos três anos foi de 90% para o grupo ABVD e 88% para os outros grupos. Não houve diferença significativa entre os grupos, entretanto, o esquema ABVD revelou-se menos tóxico, permanecendo até hoje como tratamento padrão para doença de Hodgkin.

Linfoma linfocítico

O uso de vimblastina está indicado como tratamento paliativo do linfoma linfocítico, formas nodular e difusa e bem diferenciado ou indiferenciado (Prod Info Velban(R), vinblastine sulfate, et al. 2000). Grigoletto e colaboradores, 1981 realizaram estudo em 14 pacientes com linfomas linfocíticos difusos, indiferenciados, avançados, utilizando a combinação de doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina (ABVD). Respostas completas foram alcançadas em 50% dos casos e respostas objetivas em 80%. A toxicidade foi aceitável e não houve ocorrência de morte relacionada ao fármaco. Concluiu-se que o esquema ABVD não é o ideal para tratamento de primeira linha, mas pode ser avaliado em pacientes em que a primeira linha de tratamento não foi efetiva. Micose fungoide: A micose fungoide é um linfoma de pele e pode ser primário ou uma manifestação secundária de diferentes tipos de linfoma como o histiocítico ou o linfoblástico. O tratamento quimioterápico pode ser feito utilizando alcaloides da vinca, em especial a vimblastina. Entretanto, apesar de regressões muito significativas com o tratamento sistêmico, a quimioterapia não demonstrou o aumento da sobrevida (Braunwald et al. 1990a).

Carcinoma dos testículos

Historicamente a vimblastina foi incluída em vários protocolos de tratamento para câncer testicular (Scheulen et al. (1980); Samson et al. 1980). Regimes terapêuticos sequenciais com vimblastina combinada com outros fármacos como bleomicina, dactinomicina, cisplatina e doxorrubicina promoveram boas taxas de resposta (parcial e completa) atingindo níveis de 78% a 88% (Neidhart et al. 1980; Scheulen et al. 1980). Einhorn e colaboradores, 1980 avaliaram 19 pacientes com diagnóstico de seminoma disseminado com a combinação de cisplatina, vimblastina, bleomicina com ou sem doxorrubicina. Doze pacientes (63%) alcançaram remissão completa com duração mediana de 18 meses. Esses resultados são comparáveis aos alcançados em tumores de testículo não seminomatosos e pode ser utilizada estratégia similar. Protocolos com doses reduzidas de vimblastina (0,2 a 0,4 mg/kg/dose) associada à cisplatina com bleomicina promoveram bons índices de respostas (remissões completas de 71% a 97%) e com baixa toxicidade (Pizzocaro et al. 1986; Stoter et al. 1986). Loehrer e colaboradores, 1998 estudaram a efetividade da combinação de vimblastina, ifosfamida e cisplatina (VeIP) em tratamento de segunda linha de pacientes com tumores de células germinativas. Foram avaliados 135 pacientes com doença progressiva após terapia baseada na combinação cisplatina e etoposídeo. Dos pacientes avaliados 67 (49,6%) apresentaram-se livres da doença após o tratamento. Concluíram que o esquema VeIP é capaz de produzir respostas duráveis nesses pacientes.

Sarcoma de Kaposi

Laubenstein e colaboradores, 1984 estudaram a combinação de doxorrubicina, bleomicina e vimblastina (ABV) em 31 pacientes com sarcoma de Kaposi epidêmico. A maior parte dos pacientes apresentava doença avançada, infecções oportunistas prévias ou falhas aos tratamentos anteriores. Com um acompanhamento de 24 meses, a duração mediana de resposta foi de oito meses. A taxa de resposta global foi de 84%. Volberding e colaboradores, 1985 estudaram 38 pacientes portadores de sarcoma de Kaposi relacionado à síndrome de imunodeficiência. Foram administradas doses semanais intravenosas de vimblastina de 4 a 8 mg; dez pacientes obtiveram resposta objetiva e 19 obtiveram estabilidade da doença durante o tratamento. A toxicidade foi mínima. A terapia alternada de vincristina e vimblastina foi efetiva como paliativa para o sarcoma de Kaposi em pacientes imunossuprimidos. Os pacientes receberam vincristina 2 mg nas semanas ímpares e vimblastina 0,1 mg/kg nas semanas pares. Dos 23 pacientes avaliados, um paciente respondeu completamente e oito parcialmente; sete pacientes mantiveram a doença estável durante o tratamento. O tempo médio de resposta foi de 13 semanas, a duração média da resposta foi atingida em 35 semanas (Kaplan et al. 1986).

Doença de Letter-Siwe

A doença de Letter-Siwe, de ocorrência em crianças, é considerada uma histiocitose disseminada, uma forma não usual de linfoma maligno. A apresentação clínica consiste em hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, anemia e hiperplasia generalizada. Komp e colaboradores, 1977 estudaram 25 crianças com histiocitose X tratadas com ciclofosfamida, vimblastina e prednisona. A resposta completa foi obtida em oito crianças, oito com resposta parcial, duas com doença progressiva e sete não responderam. As respostas nas crianças acima de um ano de idade foram melhores do que as reportadas com agentes únicos. Nas crianças abaixo de um ano de idade a resposta foi muito pobre e a toxicidade muito alta. Vários outros agentes quimioterápicos incluindo vincristina, vimblastina, ciclofosfamida, metotrexato, clorambucila, mercaptopurina e prednisona foram utilizados para tratar a doença disseminada e progressiva. A terapia com agentes isolados foi tão efetiva quanto à combinada, atingindo níveis de resposta ao redor de 50% (Braunwald et al. 1990a; Behrman et al. 1987).

Características Farmacológicas

O sulfato de vimblastina é o sal de um alcaloide extraído da Vinca rosea Linn, uma planta florescente comum, conhecida como pervinca (mais propriamente conhecida como Catharanthus roseus G. Don). O sulfato de vimblastina é um alcaloide dimérico composto dos grupos funcionais indól e di-hidroindól. As evidências físicas e químicas indicam que o sulfato de vimblastina possui um peso molecular de 909,07 e fórmula empírica C₄₆H₅₈O₉N₄.H₂SO₄. É um pó branco a quase branco facilmente solúvel em água, solúvel em metanol, fracamente solúvel em etanol e insolúvel em benzeno e éter.

Farmacodinâmica

A vimblastina é um fármaco citotóxico, cujo mecanismo de ação está relacionado com a inibição da formação de microtúbulos no fuso mitótico, resultando em uma parada da divisão celular na metáfase.

Farmacocinética

Estudos farmacocinéticos em pacientes com câncer demonstraram uma queda trifásica do nível sérico após injeção intravenosa rápida de vimblastina. A meia-vida inicial, média e final é de 3,7 minutos, 1,6 e 24,8 horas, respectivamente. O volume do compartimento central é 70% do peso corporal, provavelmente refletindo uma ligação tecidual muito rápida aos elementos do sangue. Ocorre extensa reversão da ligação tecidual. Baixas concentrações estão presentes no organismo 48 a 72 horas após a injeção. Foi demonstrado que o metabolismo dos alcaloides da vinca é mediado pelas isoenzimas hepáticas do citocromo P450 CYP3A. A maior via de eliminação da vimblastina é pelo sistema biliar e também pela urina. Após injeção de sulfato de vimblastina tritiada em pacientes com câncer, 10% da radioatividade foi encontrada nas fezes e 14% na urina, a atividade restante não foi computada. Estudos similares em cães mostraram que após nove dias, 30% a 36% da radioatividade foram detectadas na bile e 17% na urina. Um estudo similar em ratos demonstrou que as concentrações mais altas de radioatividade foram encontradas no pulmão, fígado, baço e rins, duas horas após a injeção.

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