Perindopril Erbumina

Perindopril Erbumina 4mg é indicado no tratamento da hipertensão arterial, no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, na prevenção da recorrência do acidente vascular cerebral em associação com a indapamida em pacientes com doença cerebrovascular e na redução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes portadores de doença arterial coronariana estável.

O Perindopril Erbumina 4mg não deve ser administrado nos seguintes casos:

• Hipersensibilidade a substância ativa, qualquer componente da fórmula listado no item composição ou a qualquer outro inibidor da ECA;
• História de angioedema associada a terapia prévia com inibidor da ECA;
• Angiodema hereditário ou idiopático;
• Durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez;
• Uso concomitante com alisquireno em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG< 60 mL/min/1.73m²).
• Uso concomitante com sacubitril e valsartana. Perindopril Erbumina 4mg não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartana;
• Tratamentos extracorpóreos que levam ao contato do sangue com superfícies carregadas negativamente;
• Estenose bilateral significativa da artéria renal ou estenose da artéria renal em rim funcional único.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso oral.

Perindopril Erbumina 4mg deve ser administrado sempre em uma dose única diária pela manhã, antes da refeição.

A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do paciente e a resposta da pressão arterial.

Hipertensão Arterial Essencial

Na ausência de depleção pré-existente de água e sódio ou falência renal (isto é, condições abaixo das normais)

A dose efetiva é de 4mg por dia em uma tomada única pela manhã. Dependendo da resposta ao tratamento, a dosagem deve ser gradualmente ajustada em intervalos de 3 a 4 semanas, até uma dose única máxima de 8mg por dia. Se necessário, um diurético não-poupador de potássio pode ser administrado concomitantemente para conseguir uma redução adicional da pressão sanguínea.

Na hipertensão arterial previamente tratada com outros diuréticos

• Se possível, interromper o diurético 3 dias antes da introdução do Perindopril Erbumina e reiniciá-lo em seguida, se necessário;
• Se o diurético não puder ser descontinuado, iniciar com doses de 2 mg (equivalente a metade de um comprimido Perindopril Erbumina 4 mg) e depois ajustar de acordo com a resposta da pressão arterial obtida.

Recomenda-se monitorar a função renal e o potássio sérico antes do tratamento e após 15 dias de tratamento.

Na hipertensão renovascular

Recomenda-se iniciar o tratamento com a dosagem de 2 mg por dia, (equivalente a metade de um comprimido Perindopril Erbumina 4 mg), que em seguida pode ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial do paciente. Os níveis sanguíneos de creatinina e potássio devem ser monitorados para revelar a possibilidade de início de falência renal funcional. 

Idosos

O tratamento deve ser iniciado com a dose de 2 mg ao dia, (equivalente a metade de um comprimido Perindopril Erbumina 4 mg) e se necessário, aumentar progressivamente para 4 mg após 1 mês de tratamento e então para 8 mg se necessário, dependendo da função renal (ver tabela abaixo).

Populações Especiais

Pacientes com insuficiência renal

A dosagem nos pacientes com insuficiência renal deve ser baseada no clearance da creatinina, conforme descrito na tabela abaixo.

Tabela 1: Ajuste de dosagem em pacientes com disfunção renal:

* O clearance da diálise do perindoprilato é 70mL/min. para pacientes em hemodiálise, a dose deve ser administrada após a diálise.

Pacientes com disfunção hepática

Nenhum ajuste de dosagem é necessário em pacientes com insuficiência hepática.

População Pediátrica

A eficácia e segurança do uso em crianças e adolescentes (idade menor que 18 anos) não foi estabelecida. Portanto, o uso em crianças e adolescentes não é recomendado.

Insuficiência Cardíaca Congestiva

A dose inicial deve ser baixa, principalmente em casos de:

• Pressão sanguínea inicial normal ou baixa;
• Insuficiência renal;
• Hiponatremia, fármaco-induzido (diurético) ou não.

Inibidores da ECA podem ser administrados em combinação com um diurético, e se necessário, um glicosídeo digitálico pode ser adicionado.

A dose inicial recomendada é de 2mg ao dia (equivalente à metade de um comprimido Perindopril Erbumina 4 mg), após duas semanas, a dose pode ser aumentada para 4mg uma vez ao dia, que é a dose máxima recomendada para insuficiência cardíaca, sempre em tomada única diária, preferencialmente pela manhã.

Na insuficiência cardíaca grave ou em outros pacientes considerados de alto risco (pacientes com função renal prejudicada ou com tendência à distúrbios eletrolíticos, pacientes recebendo simultaneamente tratamento com diuréticos e/ou agentes vasodilatares), o tratamento deve ser iniciado sob supervisão cautelosa.

Pacientes com alto risco de hipotensão sintomática, ex: pacientes com depleção de sal com ou sem hiponatremia, pacientes com hipovolemia ou pacientes que tem recebido uma terapia diurética vigorosa devem ter essas condições corrigidas, se possível, anteriormente ao início da terapia com Perindopril Erbumina 4mg. Pressão arterial, função renal e potássio sérico devem ser monitorados cuidadosamente, antes e durante o tratamento com Perindopril Erbumina.

Os níveis sanguíneos de creatinina e potássio devem ser monitorados a cada aumento de dosagem e após 3 a 6 meses dependendo do estágio da insuficiência cardíaca, para avaliar a segurança do tratamento.

Prevenção da Recorrência do Acidente Vascular Cerebral

Em pacientes com história de doença cerebrovascular, Perindopril Erbumina 4mg deve ser introduzido em uma dose inicial de 2mg ao dia (equivalente à metade de um comprimido Perindopril Erbumina 4 mg), durante duas semanas. Em seguida, a dose deve ser aumentada para 4mg ao dia, durante outras duas semanas e então associado à indapamida. O tratamento deve ser iniciado a qualquer momento após o evento inicial (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório), de duas semanas até vários anos.

Redução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes portadores de doença arterial coronariana (DAC) estável

Em pacientes com história prévia de DAC, Perindopril Erbumina 4mg deve ser administrado na dose de 8mg, sempre em uma única tomada, preferencialmente pela manhã. O tratamento deve ser iniciado a qualquer momento após o evento coronário inicial, podendo ser mantido até vários anos.

Os dados disponíveis sobre a superdosagem em humanos são limitados. Os sintomas associados a uma superdosagem com inibidores da ECA podem incluir hipotensão, choque circulatório, alterações eletrolíticas, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas, ansiedade e tosse.

O tratamento recomendado para a superdosagem é a administração por infusão intravenosa de uma solução de cloreto de sódio 9mg/ml (0,9%).

Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado em posição de choque. Se disponível, pode também ser considerado o tratamento com infusão de angiotensina II e/ou catecolaminas por via intravenosa. O Perindopril Erbumina pode ser removido da circulação geral por hemodiálise. A terapia com marcapasso é indicada em caso de bradicardia resistente à terapia. Os sinais vitais, concentração dos eletrólitos séricos e da creatinina devem ser monitoradas continuamente.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dados de ensaios clínicos tem demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou alisquireno está associado a uma maior frequência de eventos adversos, como hipotensão, hipercalemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um agente único SRAA.

Medicamentos que aumentam o risco de angioedema

A utilização concomitante de inibidores da ECA com sacubitril/valsartan é contraindicada, pois aumenta o risco de angioedema. Sacubitril/valsartana não deve ser iniciado antes de 36 horas após a administração da última dose da terapia com Perindopril Erbumina. O tratamento com Perindopril Erbumina não deve ser iniciada antes de 36 horas após a administração da última dose de sacubitril/valsartan.

O uso concomitante de inibidores da ECA com racecadotril, inibidores da mTOR (por exemplo: sirolimo, everolimo, tensirolimo) e “gliptinas” (por exemplo: linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pode aumentar o risco de angioedema.

Medicamentos que induzem hipercalemia

Embora o potássio sérico geralmente permaneça dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercalemia em alguns pacientes.

Alguns medicamentos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercalemia:

Alisquireno, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: espironolactona, triantereno ou amilorida), inibidores da ECA, antagonistas receptores de angiotensina II, AINES, heparinas, agentes imunossupressores como ciclosporina ou tacrolimo, trimetoprima e cotrimaxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), pois o fármaco trimetoprima é conhecido por atuar como um diurético poupador de potássio, como a amilorida. A combinação desses medicamentos aumenta o risco de hipercalemia. Portanto, o uso concomitante de Perindopril Erbumina 4mg com os fármacos acima mencionados não é recomendado. Se o uso concomitante for indicado, deve-se administrar com cautela e com frequente monitoramento do potássio sérico.

Associações contraindicadas

Alisquireno

Em diabéticos ou pacientes com disfunção renal, há risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular.

Tratamentos extracorpóreos

Tratamentos extracorpóreos que conduzem ao contato do sangue com superfícies carregadas negativamente, como diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: membranas de poliacrilonitrila) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano devido ao aumento do risco de reações anafilactoides graves (ver item 4). Se tal tratamento for necessário, deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou de uma classe diferente de agente anti-hipertensivo.

Associações não recomendadas

Alisquireno

Em outros pacientes que não os diabéticos ou com disfunção renal, há risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular.

Terapia concomitante com inibidor da ECA e bloqueador do receptor de angiotensina

Foi reportado na literatura que pacientes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca ou com diabetes com lesão de órgão final, a combinação de um inibidor da ECA com bloqueador do receptor de angiotensina está associada com uma maior frequência de hipotensão, síncope, hipercalemia, piora na função renal (incluindo insuficiência renal aguda) quando comparado ao uso de um único agente do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O bloqueio duplo (ex: combinação de um inibidor da ECA com um antagonista receptor da angiotensina II) deve ser limitado a casos identificados individualmente, com um monitoramento rigoroso da função renal, níveis de potássio e pressão arterial.

Estramustina

Risco de aumento de efeitos adversos como edema angioneurótico (angioedema).

Diuréticos poupadores de potássio (por exemplo: triantereno, amilorida) e sais de potássio

Hipercalemia (potencialmente fatal), especialmente em conjunto com disfunção renal (efeitos hipercalcêmicos aditivos). A combinação do Perindopril Erbumina com os medicamentos mencionados acima não é recomendada.

Se o uso concomitante é, no entanto, indicado, eles devem ser usados com precaução e com frequente monitoramento do potássio sérico. Para uso da espironolactona na insuficiência cardíaca, veja abaixo.

Lítio

Aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade foram relatados durante a administração concomitante de lítio com inibidores da ECA. O uso de Perindopril Erbumina com lítio não é recomendado, contudo se esta associação for necessária, um monitoramento cuidadoso dos níveis séricos de lítio deve ser realizado.

Associações que exigem precauções de uso

Agentes antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais)

Estudos epidemiológicos sugerem que a administração concomitante de inibidores da ECA e antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais) pode aumentar o efeito hipoglicemiante com risco de hipoglicemia. A ocorrência deste efeito é mais provável durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em pacientes com disfunção renal.

Baclofeno

Aumento dos efeitos anti-hipertensivos. Monitorar a pressão arterial e adaptar a dosagem do agente anti-hipertensivo se necessário.

Diuréticos não poupadores de potássio

Em pacientes que utilizam diuréticos, e especialmente nos que tem depleção de volume e/ou sal, pode ocorrer uma redução excessiva da pressão arterial após o início da terapia com um inibidor da ECA. A possibilidade de efeitos hipotensores pode ser reduzida pela descontinuação do diurético, pelo o aumento do volume ou ingestão de sal antes do início da terapia que deve ser iniciada com doses baixas e aumento progressivo do Perindopril Erbumina.

Na hipertensão arterial, quando a terapia prévia com diurético possa ter causado depleção de sal/volume, o diurético deve ser interrompido antes de se iniciar com o inibidor de ECA, neste caso, um diurético não poupador de potássio, pode ser posteriormente reintroduzido ou o inibidor de ECA deve ser iniciado com uma dose baixa e aumentado progressivamente.

Na insuficiência cardíaca congestiva tratada com diurético, o inibidor ECA deve ser iniciado com uma dosagem muito baixa, possivelmente após a redução da dosagem do diurético não poupador de potássio associado.

Em todos os casos, a função renal (níveis de creatinina) deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento com inibidor da ECA.

Diuréticos poupadores de potássio: (eplerenona, espironolactona)

Com eplerenona ou espironolactona em doses diárias entre 12,5mg a 50mg e com doses baixas de inibidores da ECA:

No tratamento de insuficiência cardíaca classe II - IV (NYHA) com fração de ejeção menor que 40% e tratamento prévio com uma associação de inibidor da ECA e diurético de alça, risco de hipercalemia, potencialmente fatal, especialmente em caso de não observância das recomendações da prescrição para esta combinação.

Antes de iniciar a combinação, deve-se verificar a ausência de hipercalemia e disfunção renal. Um rigoroso monitoramento da calemia e creatinemia é recomendado no primeiro mês do tratamento uma vez por semana inicialmente e, depois, mensalmente.

Anti-inflamatório não esteroidal (AINEs) incluindo aspirina ≥ 3 g por dia

Quando inibidores da ECA são administrados simultaneamente com os anti-inflamatórios não esteroidais (ex: ácido acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, inibidores da COX-2 e AINES não seletivos) pode ocorrer uma atenuação do efeito anti-hipertensivo. O uso concomitante de AINE e os inibidores da ECA pode levar a um aumento do risco de piora da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, e um aumento nos níveis de potássio sérico, especialmente em pacientes com prejuízo da função renal preexistente. Esta combinação deve ser administrada com cautela, especialmente nos idosos. Os pacientes devem ser hidratados adequadamente e deve-se monitorar a função renal após início da terapia concomitante e, posteriormente, periodicamente.

Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente:

Agentes anti-hipertensivos e vasodilatadores

O uso concomitante destes medicamentos pode aumentar o efeito hipotensor do Perindopril Erbumina. A utilização concomitante de nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores pode reduzir ainda mais a pressão arterial.

Antidepressivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos

O uso concomitante de alguns medicamentos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA pode provocar uma redução adicional da pressão arterial.

Simpaticomiméticos

Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA.

Ouro

Reações nitritoides (sintomas que incluem rubor facial, náuseas, vômitos e hipotensão) foram raramente reportadas em pacientes com terapia concomitante de ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e inibidor da ECA, incluindo Perindopril Erbumina.

Resultados de Eficácia

Hipertensão arterial

O Perindopril Erbumina é ativo em todos os estágios da hipertensão

• Leve, moderada ou grave.

Uma redução nas pressões arteriais sistólica e diastólica é observada tanto no paciente em posição supina quanto ortostática.

O Perindopril Erbumina reduz a resistência vascular periférica, levando a uma redução na pressão arterial. Como consequência, o fluxo sanguíneo periférico aumenta, sem nenhum efeito na frequência cardíaca.

Geralmente ocorre o aumento no fluxo sanguíneo renal, enquanto a Taxa de Filtração Glomerular (TFG) permanece inalterada.

A atividade anti-hipertensiva é máxima entre a 4ª e 6ª hora após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24 horas:

• Os efeitos no vale são aproximadamente 87-100% dos efeitos no pico.

A diminuição da pressão arterial ocorre rapidamente. Em pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da pressão arterial é alcançada dentro de 1 mês de tratamento e é mantida sem ocorrência de taquifilaxia.

A interrupção do tratamento não causa efeito rebote. O Perindopril Erbumina reduz a hipertrofia ventricular esquerda.

Em humanos, o Perindopril Erbumina demonstrou propriedades vasodilatadoras, promovendo aumento da elasticidade das artérias de grande calibre e redução da relação média-luz das artérias de pequeno calibre.

Quando necessário, a combinação com um diurético tiazídico resulta em um efeito sinérgico aditivo. Esta associação de um inibidor da ECA com um tiazídico também pode diminuir o risco de hipocalemia induzida pelo tratamento diurético.

Insuficiência cardíaca

O Perindopril Erbumina reduz o trabalho cardíaco por uma diminuição na pré e pós-carga.

Estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca demonstraram:

• Diminuição das pressões de enchimento ventricular esquerdo e direito;
• Redução da resistência vascular periférica total;
• Aumento do débito cardíaco e melhora do índice cardíaco.

Em estudos comparativos, a primeira administração de 2mg de Perindopril Erbumina em pacientes com insuficiência cardíaca leve a moderada não foi associada a qualquer redução significativa da pressão arterial em comparação com o placebo¹.

Doença cérebro vascular

Um estudo multicêntrico, internacional, duplo cego, randomizado e controlado com placebo (PROGRESS) avaliou o impacto de um esquema terapêutico de 4 anos (Perindopril Erbumina, sozinho ou em combinação com o diurético indapamida) sobre o risco de recorrência do AVC (acidente vascular cerebral) em pacientes com história de doença cerebrovascular.

O desfecho primário foi AVC.

Após um período de “run in” inicial com Perindopril Erbumina 2mg durante duas semanas uma vez ao dia, 4mg foram administrados por mais duas semanas, quando necessário, a dose poderia ser ampliada para até 8mg. Em seguida, 6105 pacientes foram randomizados para placebo (n=3054) ou Perindopril Erbumina sozinho ou associado a indapamida (n=3051). Indapamida foi associada exceto quando o paciente tinha uma indicação formal ou contraindicação para o uso de diurético.

Estes tratamentos eram prescritos em adição às terapias convencionais já em uso para tratamento do AVC e/ou hipertensão ou qualquer outra patologia associada.

Todos os pacientes randomizados tinham uma história pregressa de doença cerebrovascular (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório) nos últimos 5 anos. Não havia critério para inclusão baseado em cifras tensionais: 2916 pacientes eram hipertensos e 3189 eram normotensos.

Após uma média de acompanhamento de 3,9 anos, houve uma redução da pressão arterial (sistólica e diastólica) em média de 9,0/4,0 mmHg e uma redução significativa de 28% (95% CI [17;38], p<0.0001) no risco de recorrência do AVC (tanto isquêmico quanto hemorrágico) foi observada no grupo de pacientes tratados em comparação com o grupo placebo (10,1% vs 13,8%).

Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco de:

• AVC fatal ou incapacitante (4,0% vs 5,9% correspondendo a 33% de redução de risco);
• Eventos cardiovasculares totais, definidos como morte vascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não fatal (15,0% vs 19,8% correspondendo a 26% de redução de risco);
• Demência relacionada ao AVC (1,4% vs 2,1% correspondendo a uma redução de risco de 34%) e declínio cognitivo severo relacionado ao AVC (1,6% vs 2,8% correspondendo a 45% de redução de risco).

Estes benefícios terapêuticos foram observados independente do fato do paciente ser hipertenso ou não, independentemente da idade, sexo, subtipo do AVC ou presença de diabetes.

Os resultados do progress demonstram que esta terapia por cinco anos resultaria em se evitar um AVC para cada 23 pacientes tratados e um evento cardiovascular maior a cada 18 pacientes tratados².

Doença arterial coronariana estável

O estudo EUROPA foi um estudo multicêntrico, internacional, randomizado, duplo cego e controlado por placebo que teve uma duração de 4 anos.

Doze mil duzentos e dezoito (12.218) pacientes com idade superior a 18 anos foram randomizados para Perindopril Erbumina 8mg (n=6110) ou placebo (n=6108).

A população em estudo apresentava evidências de doença arterial coronariana sem evidências de sinais clínicos de insuficiência cardíaca. De um modo geral, 90% dos pacientes tiveram um infarto prévio do miocárdio e/ou uma revascularização coronariana prévia. A maioria dos pacientes recebeu a medicação em estudo além da terapêutica convencional incluindo inibidores plaquetários, agentes hipoglicemiantes e betabloqueadores.

O principal critério de eficácia foi composto por mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e/ou parada cardíaca com reanimação bem-sucedida. O tratamento com Perindopril Erbumina 8mg uma vez por dia resultou em uma significativa redução absoluta no desfecho primário de 1,9% (redução do risco relativo (RRR) de 20%, 95% IC [9,4; 28,6] – p <0,001).

Em pacientes com história de infarto do miocárdio e/ou revascularização, foi observada uma redução absoluta de 2,2% correspondente a uma RRR de 22,4% (95% IC [12,0; 31,6] – p <0,001) no desfecho primário em comparação com o placebo³.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia do Perindopril Erbumina em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Em um estudo clínico aberto, não comparativo em 62 crianças hipertensas com idade de 2 a 15 anos, com uma taxa de filtração glomerular > 30 mL / min / 1,73 m² , os pacientes receberam Perindopril Erbumina com uma dose média de 0,07 mg / kg. A dose foi individualizada de acordo com o perfil do paciente e a resposta da pressão sanguínea até uma dose máxima de 0,135mg/kg/dia.

59 pacientes completaram o período de três meses, e 36 pacientes completaram o período de extensão do estudo, ou seja, foram acompanhandos, pelo menos, 24 meses (duração média estudo: 44 meses). Pressão arterial sistólica e diastólica mantiveram-se estáveis desde a inclusão da última avaliação em paciente previamente tratados com outros tratamentos anti-hipertensivos, e diminuiu em pacientes sem tratamento prévio. Mais de 75% das crianças apresentaram a pressão arterial sistólica e diastólica abaixo do 95% na sua última avaliação. A segurança foi consistente com o perfil de segurança conhecido do Perindopril Erbumina.

Dados de ensaios clínicos do duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Dois grandes estudos randomizados e controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) têm examinado o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador do receptor da angiotensina II.

ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhadas de evidência de lesão de órgãos-alvo. VA NEPHRON-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não demonstraram qualquer efeito benéfico significativo na função renal e/ou resultados cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um aumento do risco de hipercalemia, lesão renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com a monoterapia.

Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.

Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, serem utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) foi um estudo destinado a testar o benefício da adição de alisquireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambas. O estudo foi interrompido precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo de alisquireno do que no grupo do placebo e os eventos adversos e os eventos adversos graves de interesse (hipercalemia, hipotensão e disfunção renal) foram notificadas mais frequentemente no grupo do alisquireno do que no grupo placebo.

Referência Bibliográfica:

¹Lechat P, Garnham SP, Desché P, Bounhoure JP. Efficacy and acceptability of perindopril in mild to moderate chronic congestive heart failure. Am Heart J 1993;126 (3Pt2):798-806;
Study of perindopril in chronic congestive heart rate- a six month multicenter double-blind study of perindopril versus placebo.
²Progress Collaborative Group. Effects of a perindopril-based blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. European Heart Journal 2003; 24: 475- 484.
³Fox KM et al. – Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study); The Lancet 362 (9386): 782-788, 2003.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacêutico: Inibidores da ECA.

Mecanismo de ação

O Perindopril Erbumina é um inibidor da enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II (Enzima Conversora de Angiotensina - ECA). A enzima de conversão, ou quinase, é uma exopeptidase que permite a conversão da angiotensina I no vasoconstritor angiotensina II, assim como causa a degradação do vasodilatador bradicinina em um heptapeptídeo inativo. A inibição da ECA resulta na redução da angiotensina II no plasma, que leva ao aumento da atividade da renina plasmática (pela inibição do feedback negativo de liberação da renina) e à redução da secreção de aldosterona. Uma vez que a ECA inativa a bradicinina, a inibição da ECA também resulta em um aumento da atividade dos sistemas calicreínacinina circulantes e locais (e consequentemente também ativando o sistema prostaglandina). É possível que este mecanismo contribua para ação hipotensora dos inibidores da ECA e seja parcialmente responsável por alguns dos seus efeitos adversos (como por exemplo, a tosse).

O Perindopril Erbumina age por intermédio de seu metabólito ativo, o Perindopril Erbuminaato. Os outros metabólitos não demostraram nenhuma inibição da atividade da ECA in vitro.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, a absorção do Perindopril Erbumina é rápida e o pico de concentração é atingido em 1 hora. A meia-vida plasmática do Perindopril Erbumina é de 1 hora.

Perindopril Erbumina é um pró-fármaco. Vinte e sete por cento (27%) da dose de Perindopril Erbumina administrado, chega a circulação sanguínea como Perindopril Erbuminaato, metabólito ativo. Além do Perindopril Erbuminaato ativo, o Perindopril Erbumina produz cinco metabólitos, todos inativos.

O pico de concentração plasmática do Perindopril Erbuminaato é atingido em 3 a 4 horas.

A ingestão de alimentos reduz a conversão em Perindopril Erbuminaato, consequentemente a sua biodisponibilidade, desse modo, o Perindopril Erbumina deve ser administrado por via oral, em dose única diária pela manhã, antes da refeição. Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de Perindopril Erbumina e a sua exposição plasmática.

Distribuição

O volume de distribuição é aproximadamente de 0,2 l/kg para o Perindopril Erbuminaato livre. A ligação do Perindopril Erbuminaato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima conversora da angiotensina, mas é dependente da concentração.

Eliminação

Perindopril Erbuminaato é eliminado na urina e a meia-vida terminal da fração livre é de aproximadamente 17 horas, resultando em estado de equilíbrio dentro de 4 dias.

População especial

A eliminação do Perindopril Erbuminaato é reduzida em pacientes idosos, e nos pacientes com insuficiência cardíaca ou renal. O ajuste da dosagem na insuficiência renal é desejável dependendo do grau da insuficiência (clearance de creatinina).

O clearance de diálise do Perindopril Erbuminaato é de 70mL/min.

Os parâmetros cinéticos do Perindopril Erbumina são modificados em pacientes com cirrose

O clearance hepático do Perindopril Erbumina é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de Perindopril Erbuminaato formado não é reduzida e, por essa razão, não há necessidade de ajuste na dosagem.

Dados de segurança pré-clínicos

Em estudos de toxicidade crônica oral (ratos e macacos), o órgão alvo foi o rim, com danos reversíveis. Em estudos in vitro e in vivo não foi observada mutagenicidade.

Os estudos toxicológicos sobre a reprodução (camundongos, ratos, coelhos e macacos) não demonstraram sinais de embriotoxicidade ou teratogenicidade.

Contudo, os inibidores da ECA, enquanto classe, tem demonstrado provocar efeitos adversos no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congênitos em roedores e coelhos:

Foram observadas lesões renais e um aumento na mortalidade peri e pós-natal. A fertilidade não foi prejudicada em ratos machos e fêmeas.

Não foi observada carcinogenicidade em estudos em longo prazo em camundongos e ratos.

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