Didrogesterona

Didrogesterona é indicada para o tratamento da:

Deficiência de Progesterona

• Tratamento de deficiências de progesterona, tais como: tratamento da dismenorreia; tratamento da endometriose; tratamento da amenorreia secundária; tratamento de ciclos irregulares; tratamento do sangramento uterino disfuncional, tratamento da síndrome pré-menstrual; tratamento de aborto habitual ou ameaça de aborto; tratamento de infertilidade devido à insuficiência lútea. Suporte ou suplementação da fase lútea durante ciclos de fertilização obtidos por tecnologias de reprodução assistida (FIV – Fertilização In Vitro).

Terapia de Reposição Hormonal

• Para contrabalançar os efeitos do estrogênio isolado sobre o endométrio durante a Terapia de Reposição Hormonal (TRH) em mulheres com distúrbios devido à menopausa natural ou cirurgicamente induzida com útero intacto.

Informações além da bula: Didrogesterona

• Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes;
• Neoplasia suspeita ou diagnosticada dependente de progestagênio (ex: meningioma);
• Sangramento vaginal não diagnosticado;
• O suporte à fase lútea como parte de um tratamento de Tecnologia de Reprodução Assistida (TRA) deve ser descontinuado após o diagnóstico de aborto;
• Nos casos em que é contraindicado o uso de estrogênio mesmo que em combinação com a Didrogesterona.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

As doses, esquema de tratamento e duração do tratamento deve ser adaptada conforme a severidade da disfunção e a resposta clínica.

• Tomar os comprimidos de Didrogesterona com água.
• Didrogesterona pode ser administrado com ou sem alimentos.
• Caso a paciente tenha que tomar mais de 1 comprimido, distribuí-lo uniformemente ao longo do dia. Por exemplo, tomar 1 comprimido de manhã e outro à noite.
• Sugere-se que a paciente tome os comprimidos no mesmo horário todos os dias.
• O sulco do comprimido não deve ser usado para fracionar a dose.

Terapia de Reposição Hormonal - TRH

• Em combinação com terapia estrogênica contínua, um comprimido de 10 mg de Didrogesterona diariamente durante 14 dias consecutivos por ciclo de 28 dias;
• Em combinação com terapia estrogênica cíclica, um comprimido de 10 mg de Didrogesterona diariamente durante os últimos 12 - 14 dias da terapia estrogênica.

Se as biópsias endometriais ou ultrassom revelarem resposta inadequada à progesterona, deverão ser prescritos 20 mg de Didrogesterona.

Dismenorreia

• 10 mg duas vezes ao dia, do 5º ao 25º dia do ciclo.

Endometriose

• 10 mg duas a três vezes ao dia, do 5º ao 25º dia do ciclo ou continuamente.

Amenorreia secundária

• Um estrógeno uma vez ao dia, do 1º ao 25º dia do ciclo, junto com 10 mg de Didrogesterona duas vezes ao dia, do 11º ao 25º dia do ciclo.

Ciclos irregulares

• 10 mg duas vezes ao dia, do 11º ao 25º dia do ciclo.

Sangramento disfuncional (para deter o sangramento)

• 10 mg duas vezes ao dia por 5 a 7 dias.

Sangramento disfuncional (para prevenir o sangramento)

• 10 mg duas vezes ao dia, do 11º ao 25º dia do ciclo.

Síndrome pré-menstrual

• 10 mg duas vezes ao dia, do 11º ao 25º dia do ciclo.

Ameaça de aborto

• 40 mg de uma só vez, e então 10 mg a cada 8 horas até que os sintomas regridam.

Aborto habitual

• 10 mg duas vezes ao dia até a 20ª semana de gravidez.

Infertilidade por deficiência luteínica

• 10 mg ao dia, do 14º ao 25º dia do ciclo. O tratamento deverá ser mantido por pelo menos 6 ciclos consecutivos. É recomendável continuar esse tratamento durante os primeiros meses de qualquer gravidez usando as doses indicadas para o aborto habitual.

Suporte ou suplementação da fase lútea durante ciclos de fertilização obtidos por tecnologias de reprodução assistida (FIV – Fertilização In Vitro)

• 10mg três vezes ao dia, via oral, iniciando-se no dia da aspiração folicular até a 12ª semana de gestação.

Não há evidências relevantes para o uso de Didrogesterona antes do início da menstruação. A segurança e eficácia de Didrogesterona em adolescentes entre12-18 anos de idade não foi estabelecida.

Em caso de esquecimento a paciente deve ser orientada a esperar até o horário de tomada da próxima dose. A paciente deve ser orientada a não tomar mais do que a dose normal prescrita.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Dados limitados com relação à superdosagem em humanos são disponíveis. A Didrogesterona foi bem tolerada após dosagem oral (dose máxima diária tomada até esta data em humanos de 360 mg).

Não existem antídotos específicos e o tratamento deverá ser sintomático. Esta informação também é aplicável para superdose em crianças.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Dados “in vitro” mostram que a maior via metabólica que gera o principal metabólito farmacologicamente ativo 20-αdiidrodidrogesterona (DHD) é catalisada pela aldo-ceto redutase 1 C (AKR 1C) no citosol humano. Próximo ao metabolismo citosólico há transformações metabólicas pelas isoenzimas citocromo P450 (CYPs), quase exclusivamente via CYP3A4, resultando em diversos metabólitos menores. O principal metabólito ativo DHD é substrato da transformação metabólica pelo CYP3A4.

Portanto, o metabolismo da Didrogesterona e DHD podem ser aumentados pelo uso concomitante de substâncias que sabidamente induzem enzimas CYP, tais como anticonvulsivantes (por exemplo: fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e anti-infecciosos (por exemplo: rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) e preparações à base de plantas contendo, por exemplo, Erva-de-São-João (Hipericum perforatum), sálvia ou Ginkgo biloba.

Embora o ritonavir e nelfinavir sejam conhecidos como fortes inibidores da enzima citocromo, por outro lado apresentam propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente com hormônios esteroides.

Clinicamente, o aumento do metabolismo da Didrogesterona pode levar a redução do efeito.

Estudos “in vitro” mostraram que a Didrogesterona e DHD não inibem ou induzem as enzimas CYP em drogas metabolizadas em concentrações clinicamente relevantes.

Resultados de Eficácia

Terapia Hormonal

Os estudos avaliando a eficácia de Didrogesterona para a proteção endometrial na terapia hormonal mostraram eficácia que variou de 90 a 99,7%. (Ref. 1 e 2).

Tratamento da Dismenorreia

Usando-se o esquema posológico recomendado, conseguiu-se de 72 a 92% de eficácia com o uso de Didrogesterona em mulheres com dismenorreia moderada e severa após 3º ciclo de uso. (Ref. 3 e 4).

Tratamento da Endometriose

Mulheres com diagnóstico de endometriose (leve a severa) que usaram Didrogesterona com a posologia recomendada apresentaram melhora dos sintomas e das lesões, em 75% a 90% dos casos. (Ref. 5 e 6).

Tratamento da Amenorreia Secundária

O índice global de sucesso com o uso de Didrogesterona para o tratamento da amenorreia secundária em estudos controlados variou entre 73 e 93%. (Ref. 7, 8 e 9).

Tratamento de Ciclos Irregulares

Cerca de 92% das mulheres que apresentavam ciclos menstruais irregulares e que fizeram uso da didrogesterona com o intuito de regularizar os ciclos, obtiveram sucesso. (Ref. 10).

Tratamento da Síndrome Pré-menstrual

Resultados de estudos controlados por placebo mostraram que 51 a 72% das mulheres que apresentavam sintomas de síndrome pré-menstrual e que usaram Didrogesterona apresentaram melhora importante nos sintomas. (Ref. 11 e 12).

Tratamento do aborto habitual e ameaça de aborto na deficiência de progesterona

O uso de Didrogesterona para os casos de aborto habitual e ameaça de aborto mostra uma redução significativa de 27 e 30%, respectivamente, na taxa de aborto. (Ref. 13).

Tratamento da Infertilidade devido a Insuficiência Luteínica

Mulheres com diagnóstico comprovado de deficiência luteínica que usaram Didrogesterona apresentaram sucesso no tratamento em 68,7% dos casos. As taxas de gravidez em mulheres com este diagnóstico variaram entre 29,6%, 31,0% e 50,0%. (Ref. 14, 15, 16 e 17).

Tratamento do sangramento uterino disfuncional

Uso de Didrogesterona 10mg duas vezes ao dia do 16o ao 25o dia do ciclo reduziu a média de intervalo de 40 para 28 dias e a duração do sangramento menstrual de 6 a 5 dias. (Ref.18).

Suporte ou suplementação da fase lútea durante ciclos de fertilização obtidos por tecnologias de reprodução assistida (FIV – Fertilização In Vitro)

Os estudos clínicos Lotus I e Lotus II confirmaram o seguinte (Ref. 19 e 20)

• Lotus I: Estudo Multicêntrico Duplo-Cego, Duplo-Dummy Randomizado, Dois Braços comparando a eficácia, segurança e tolerabilidade da Didrogesterona oral 30 mg por dia versus Cápsulas Micronizadas intravaginal de Progesterona 600 mg por dia para o suporte à fase Lútea na Fertilização In-Vitro (Lotus I).
• Lotus II: estudo multicêntrico de dois braços, randomizado, aberto, comparando a eficácia, segurança e Tolerabilidade oral de Didrogesterona 30 mg ao dia versus progesterona intravaginal 8% em Gel, 90 mg por dia para o suporte à fase Lútea na Fertilização In Vitro (Lotus II).
• O objetivo primário da não inferioridade da Didrogesterona oral em comparação com a administração intravaginal de progesterona micronizada definido como a presença de batimentos cardíacos fetais às 12 semanas de gestação (10 semanas de gravidez) foi alcançado nos dois estudos.
• Na população de pacientes estudada, as taxas de gravidez em 12 semanas de gestação (semana de gravidez 10) foram 37,6% e 33,1% (Lotus I) e 36,7% e 34,7% (Lotus II). A diferença na taxa de gravidez entre os dois grupos foram de 4,7 (IC 95%, -1,2; 10,6) (Lotus I) e 2,0 (IC 95%, -4,0; 8,0) (Lotus II).
• Dentro da amostra de segurança de 1029 indivíduos (Lotus I) e 1030 indivíduos (Lotus II) com pelo menos uma dose da medicação em estudo administrada, a incidência dos efeitos mais frequentes de eventos adversos por sistema foi semelhante entre os dois grupos de tratamento.
• Devido à natureza da população / indicação estudadas uma taxa de abortamentos é esperada; especialmente até 12 semanas de gestação (semana 10 da gravidez), uma vez que a taxa de gravidez esperada neste momento é cerca de 35%.
• O perfil de segurança observado em ambos os estudos Lotus é o esperado, tendo em conta o perfil de segurança bem estabelecido da Didrogesterona e população estudada / indicação do tratamento. (Ref. 19 e 20).

Referências bibliográficas:

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3. OHLENROTH, G.; HATZMANN, W. Die therapie der juvenilen dysmenorrhö mit 6-dehydro-retro-progesteron (The treatment of juvenile dysmenorrhoea with 6-dehydro-retro-progesterone). Med Welt 33/17, p. 645-646, 1982.
4. HOULNE, P.; PAUCHET, H. Double-bind clinical study relating to the use of dydrogesterone in severe dysmenorrhoea. Gynecologie, v. 31, p. 81-85, 1980.
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11. KERR, G. D.; DAY, J. B.; MUNDAY, M. R.; BRUSH, M. G.; WATSON, M.; TAYLOR, R. W. Dydrogesterone in the treatment of the premenstrual syndrome. The Practitioner, v. 224, p. 852-855, 1980.
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18. TABASTE, JL, SERVAUD M, STEINER E, DABIR P, BENE B, POUZET M. Action de la dydrogestérone dans les troubles des règles post-pubertaires. Rev Fr Gynecol Obstet 1984; 79:19-25.
19. TOURNAYE H, SUKHIKH GT, KAHLER E, GRIESINGER G. A Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod. 2017 May 1;32(5):1019-1027. doi: 10.1093/humrep/dex023.
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Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A Didrogesterona é um progestagênio ativo por via oral que produz um endométrio completamente secretório em um útero sensibilizado por estrogênio, e assim, oferecendo proteção contra o aumento do risco de hiperplasia endometrial e/ou carcinogênese induzido pelo estrogênio.

Didrogesterona é indicado em todos os casos de deficiência de progesterona endógena. A Didrogesterona não tem atividade estrogênica, androgênica, termogênica, anabólica ou corticoide.

Adolescentes

Dados limitados de ensaios clínicos indicam que a Didrogesterona é eficaz no alívio de sintomas de dismenorreia, síndrome pré-menstrual, sangramento uterino disfuncional e ciclos irregulares na população de pacientes com menos de 18 anos de idade de uma maneira semelhante como na população adulta.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, a Didrogesterona nos comprimidos revestidos é rapidamente absorvida. Cerca de 3,2 ng/mL e 57 ng/mL de concentrações plasmáticas máximas são atingidas entre 0,5 e 1,5 horas após a dosagem da droga parental Didrogesterona e seu metabólito ativo 20α-dihidrodidrogesterona (DHD), respectivamente. As exposições totais ao fármaco ao longo do tempo (ASC) são cerca de 9,1 e 220 ng.hr/mL para Didrogesterona e DHD, respectivamente.

Após uma única dose, o alimento retarda o pico da concentração plasmática de Didrogesterona com aproximadamente 1 hora, resultando em um pico de concentrações plasmáticas de Didrogesterona aproximadamente 20% mais baixo, sem afetar a extensão da exposição à Didrogesterona e DHD.

O efeito observado da ingestão concomitante de alimentos na concentração plasmática máxima de Didrogesterona não é considerada clinicamente relevante. Portanto, Didrogesterona pode ser tomado independentemente de alimento.

Distribuição

Após a administração oral de Didrogesterona o volume aparente de distribuição é de aproximadamente 22000L. A Didrogesterona e DHD estão mais que 90% ligados às proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Após a administração oral, a Didrogesterona é rapidamente metabolizada para DHD. Os níveis do principal metabólito ativo 20-α-diidrodidrogesterona (DHD) atingem o pico em momentos semelhantes aos da Didrogesterona . Os níveis plasmáticos de DHD são substancialmente maiores quando comparados com a droga precursora. As razões de ASC (área sob a curva) e C_máx de DHD para Didrogesterona são de aproximadamente 25 e 20, respectivamente. A média das meias-vida de eliminação terminal de ambos (Didrogesterona e DHD) é cerca de 15 horas.

Uma característica comum de todos os metabólitos identificados é a conservação da configuração 4,6 dieno-3-ona da droga percusora e a ausência da 17-α-hidroxilação. Isto explica a ausência de efeitos estrogênicos e androgênicos da Didrogesterona .

Eliminação

Após a administração oral de Didrogesterona , em média 63% da dose é excretada pela urina. A depuração corporal total aparente de Didrogesterona do plasma é alta em aproximadamente 20 L/min, sendo a excreção completada dentro de 72 horas. A DHD está presente na urina principalmente como um ácido glicurônico conjugado.

Dependência de dose e tempo

Doses farmacocinéticas de dose única ou múltipla são lineares para o intervalo de dose oral de 2,5 a 20 mg. A comparação da cinética da dose única e de múltiplas doses mostrou que a farmacocinética da Didrogesterona e da DHD não são alteradas como um resultado de doses repetidas. As condições do estado estacionário são geralmente alcançadas após 3 dias de tratamento.

Dados de Segurança pré-clinicos

Dados não clínicos obtidos a partir de estudos convencionais de toxicidade de dose única e repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico não revelaram riscos especiais para humanos.

Estudos de toxicidade reprodutiva em ratos mostraram um aumento da incidência de mamilos proeminentes (entre os dias 11 e 19 de idade) e de hipospadia na descendência masculina em altas dosagens não comparáveis à exposição humana. O risco real de hipospadia em humanos não pode ser determinada em estudos animais devido a grandes diferenças das espécies no metabolismo entre ratos e humanos.

Dados limitados de segurança animal sugerem que a Didrogesterona tem prolongado efeitos no parto, o que é consistente com sua atividade progestogênica.

• Bula do Profissional do Medicamento Duphaston.